Felix HaslerFelix HaslerKlinische ForschungKlinische Forschung

HRCHRC ZürichZürich

The Creation ofThe Creation ofPsychopharmacology Psychopharmacology

David Healy, Harvard University Press, 2002David Healy, Harvard University Press, 2002

Chlorpromazin (Largactil®)Erstes echtes Antipsychotikum (1950)Grundstein der modernen Psychopharmaka-TherapieKlassischer D2-Rez. Antagonist

Henri Laborit Jean Delay Pierre Deniker

Entdeckung der Rezeptoren

Dopamin-Hypothese der Schizophrenie

Arvid Carlsson Paul Greengard

Exkurs: LSD-Publikationen und WertungExkurs: LSD-Publikationen und Wertung

Entdeckung der Rezeptoren

Dopamin-Hypothese der Schizophrenie

Arvid Carlsson Paul Greengard

Folgen der DA-Hypothese der SchizophrenieFolgen der DA-Hypothese der Schizophrenie

† der Transmethylierungs-Hypothese

Pharmaindustrie setzt nun auf Rezeptorbindungsassays,nicht nur TiermodelleSpezifität und Selektivität im Zentrum der Pharmaforschung

Bsp.: Amisulprid(Solian®)

Agid O, Mamo D, Ginovart N, Vitcu I, Wilson AA, Zipursky RB, Kapur S (2007) Agid O, Mamo D, Ginovart N, Vitcu I, Wilson AA, Zipursky RB, Kapur S (2007) Striatal vs extrastriatal dopamine D2 receptors in antipsychotic response - aStriatal vs extrastriatal dopamine D2 receptors in antipsychotic response - adouble-blind PET study in schizophrenia.double-blind PET study in schizophrenia. Neuropsychopharmacology 32: 1209-15Neuropsychopharmacology 32: 1209-15

D2-Besetzung durch Neuroleptika und D2-Besetzung durch Neuroleptika und klinische Wirksamkeit Iklinische Wirksamkeit I

D2-Besetzung durch Neuroleptika und D2-Besetzung durch Neuroleptika und klinische Wirksamkeit IIklinische Wirksamkeit II

Dopamin in der schizophrenen Wahn-Dopamin in der schizophrenen Wahn-bildungbildung

Genetische DispositionGenetische Dispositionund beeinträchtigteund beeinträchtigteHirnentwicklungHirnentwicklung

Dysregulation vonDysregulation vonDA Synthese undDA Synthese undDA ReleaseDA Release

ΔΔ Bedeutungserleben durch Bedeutungserleben durch ΔΔ signal/noise detection signal/noise detection Abnormer „novelty- und salience charakter“Abnormer „novelty- und salience charakter“

Katecholamin-Theorie der DepressionKatecholamin-Theorie der Depression

Verarmung von NA und DA als Ursache vonVerarmung von NA und DA als Ursache von Depressionen Depressionen

Exkurs: KatecholamineDopamin Noradrenalin Adrenalin

„Katechol“ als gemeinsame Struktur

Pharmakologische Überprüfung der Katecholamin-TheoriePharmakologische Überprüfung der Katecholamin-Theorieder Depressionder Depression

DrugDrug Effect on CatecholaminesEffect on Catecholamines Predicted Effect Predicted Effect on Depressionon Depression

ReserpineReserpine depletes CAs depletes CAs produce depressionproduce depression

Tetrabenazine (TBZ) Tetrabenazine (TBZ) depletes CAs for a shorter length of time than reserpine depletes CAs for a shorter length of time than reserpine produce depressionproduce depression

Alpha-methyl-para-Alpha-methyl-para-tyrosine (AMPT) tyrosine (AMPT)

inhibits the enzyme tyrosine hydroxylase - stops CA inhibits the enzyme tyrosine hydroxylase - stops CA synthesissynthesis produce depressionproduce depression

Pargyline Pargyline inhibits the enzyme MAOI inhibits the enzyme MAOI alleviate depressionalleviate depression

IproniazidIproniazid inhibits the enzyme MAOI inhibits the enzyme MAOI alleviate depressionalleviate depression

ImipramineImipramine inhibits CA reuptakeinhibits CA reuptake alleviate depressionalleviate depression

Depot-Neuroleptika

Trifluoperazin (TerfluzineTrifluoperazin (Terfluzine®®) (SK&F)) (SK&F)

Piflutixol, Flupenthixol (FluanxolPiflutixol, Flupenthixol (Fluanxol®®) ) (Lundbeck)(Lundbeck)

Pimozide (OrapPimozide (Orap®®) (Jansen)) (Jansen)

Penfluridol (SemapPenfluridol (Semap®®) (Jansen)) (Jansen)

Zuclopenthixol (ClopixolZuclopenthixol (Clopixol®®) (Lundbeck)) (Lundbeck)

Megadosen-Therapie: „Viel hilft viel“

„Antipsychiatrie“-BewegungUmschwung: Neuroleptika bekommen den Ruf„chemischer Zwangsjacken“, nachdem diese zuvorals Erlösung chronisch Kranker gefeiert wurden

Ronald D. Laing Thomas Szasz David Cooper

Das Rosenhan-Experiment

„On being sane in insaneplaces“ (Science, 1973)

David Rosenhan

„Jenseits des Dopamins“

Solomon Snyder:Diff. 5-HT1A und 5-HT2A Rez.

Sir John Gaddum:5-HT Hypothese der Schizophrenie

Fall und Aufstieg des Clozapins

Nathan Kline Hans Heimann Jules Angst Raymond Battegay

Clozapin: Bindungsprofil

Fluoxetin (Prozac®)Klassischer SSRI(Selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer)

„Symbol of the 90ies“

Gene * Environment Interaction