Craniosynostosis 4

8/21/2019 Craniosynostosis 4

1/15

Abstrak terstruktur

Penulis - Simeon A. Boyadjiev

Craniosynostosis adalah malformasi umum terjadi dalam 3-5 per

1 kelahiran hidup. Palin! serin! "raniosynostosis terjadiseba!ai terisolasi #yaitu non-sindrom$ anomali.

Craniosynostosis non-sindrom #%SC$ adalah klinis dan !enetik

hetero!en &ondisi yan! memiliki karakteristik sifat multifaktorial.

'al ini diyakini bah(a setiap synostosis sutural #misalnya sa!ital)

"oronal$ merupakan penyakit yan! berbeda. Pentin! kemajuan

telah dibuat dalam memahami aspek klinis dan molekuler

mono!enik "raniosynostosis sindromik. %amun) karakterisasi

fenotipik %SC tidak len!kap dan penyebabnya masih belum

diketahui. *lasan ini meran!kum tersedia pen!etahuan tentan!

%SC dan menyajikan pendekatan sistematis yan! ditujukan untuk

identi+kasi faktor !enetik dan non-!enetik berkontribusi terhadap

risiko ini "a"at kraniofasial umum.

&ata kun"i, /0 2S0 "raniosynostosis0 kraniofasial0 "a"at

lahir

Pen!enalan

Craniosynostosis terjadi pada semua kelompok ras dan lebih dari

45 dari semua kasus adalah non-sindrom #1$. Craniosynostosis

non-sindrom #%SC$ diyakini memiliki komponen !enetik yan! kuat

den!an kemun!kinan !en-!en atau !enerasi di interaksi

lin!kun!an yan! masih harus diidenti+kasi #1)6$. &etika dikaitkan

anomali atau delay yan! hadir kemun!kinan mono!enik sebuah

Sindrom harus dipertimban!kan. Studi terbaru menemukan takterdu!a tin!!inya insiden masalah medis antara anak-anak

den!an %SC) seperti penin!katan tekanan intrakranial #CP$ #3-5$)

"a"at dalam belajar "raniosynostosis sa!ital #7) 8$) strabismus

dan amblyopia di koronal "raniosynostosis #4$) dan Chiari

malformasi saya di "raniosynostosis metopi" #9$. %amun) asosiasi


2/15

ini tetap harus dikon+rmasi. &ebenaran kejadian anomali terkait di

%SC tidak diketahui karena kebanyakan dari ini Studi yan!

retrospektif) men!!unakan sampel ke"il) dan didasarkan pada

len!kap evaluasi klinis. :en!an demikian) ada banyak yan! harus

dipelajari tentan! frekuensi dan beratnya keterlibatan sistemor!an yan! berbeda) sejauh dan penyebab variabilitas klinis) dan

perkemban!an alami dari %SC.

&esenjan!an yan! ada dalam pen!etahuan kita dapat dijelaskan

oleh beberapa faktor,

1$ sulit untuk merekrut "ukup populasi "raniosynostosis besar.

;umlah %SC kasus yan! tersedia untuk evaluasi menyeluruh di

salah satu pusat terbatas0

6$ banyak pasien melakukan tidak men!alami evaluasi klinis yan!

sistematis dan tidak terdaftar di diran"an! den!an baik studi

klinis0 dan

3$ ada tumpan! tindih klinis antara %SC dan rin!an atau atipikal

pasien den!an Crou


3/15

#'ttps,>>!"r"-s1.(in.ad.jhu.edu>"ranio>inde?.

"fm$.

ni menyediakan antarmuka yan! ramah pen!!una untuk koleksi

informasi klinis dan epidemiolo!is melalui bentuk studi dankuesioner yan! dapat diselesaikan

oleh personel penelitian atau oleh peserta penelitian. Seba!ai

hasil dari upaya kolaboratif@ 34 keluar!a den!an di Setidaknya

satu individu den!an "raniosynostosis telah sudah direkrut dan

ditandai. &linis yan! ada database dan repositori sampel yan!

di!unakan untuk lebih memahami etiolo!i) pato!enesis) dan

pro!nosis "raniosynostosis.

pidemiolo!i dan klinis karakteristik %SC

Penyebab palin! umum dari asimetri ten!korak yan!

pla!io"ephaly posisional dan "raniosynostosis benar. tu klinis)

morfolo!i) radiolo!is) dan molekul evaluasi anak den!an

ten!korak asimetris harus memun!kinkan diferensiasi antara

kelompok-kelompok ini. Benar "raniosynostosis mun!kinmelibatkan jahitan "alvarial berbeda memproduksi "a"at

ten!korak yan! berbeda #ambar. 1$. Se"ara keseluruhan) sekitar

4 dari kasus %SC adalah familial #multipleks$ #1$.

&asus-kasus familial biasanya konsisten den!an autosomal

transmisi dominan dan menunjukkan intrafamilial si!ni+kan

variabilitas. Perbedaan manifestasi fenotipik) kejadian populasi)

proporsi keluar!a kasus) dan rasio pria-(anita menunjukkan

bah(a setiap jenis synostosis sutural #misalnya sa!ital) "oronal)

dll$ merupakan entitas noseolo!i" terpisah. ni berarti bah(a

berbeda men!atur faktor etiolo!i) !enetik dan lin!kun!an)

menentukan jenis synostosis sutural.


4/15

Ada indikasi bah(a kendala kepala intrauterine menyebabkan

%SC #1) 16) 13$. %amun) kendala tidak selalu men!hasilkan

"raniosynostosis) menunjukkan bah(a tambahan) faktor !enetik

mun!kin ju!a diperlukan. Baru-baru ini melaporkan bah(a a!en

farmasi men"e!ah "raniosynostosis oleh un"ouplin! mutanreseptor /6 dari tar!et hilir /S6 memba(a terapi intervensi

untuk "raniosynostosis mendekati kenyataan #1$.

Craniosynostosis sa!ital

ni adalah jenis yan! palin! umum dari "raniosynostosis dan

menunjukkan prevalensi laki-laki yan! kuat #=, rasio dari 3)5,

1$. Saya a""ount untuk -54 dari semua kasus

"raniosynostosis dan memiliki prevalensi kelahiran diperkirakan

1)9-6)3 per 1 kelahiran hidup #15) 17$. Sekitar 6 dari kasus

synostosis sa!ittal adalah keluar!a #17$. usi dari hasil sutura

sa!italis di doli"ho"ephaly) yan! obyektif didokumentasikan oleh

indeks "ephali" ba(ah 85 #maksimal kepala luasnya 1 >

panjan! kepala maksimal$. (innin!) penin!katan

paritas)merokok ibu) dan kendala kepala intrauterine telah

diusulkan seba!ai faktor risiko #16) 18$. /etrospektif karakterisasi

klinis dari 61 pasien den!an synostosis sa!ital ditemukan

malformasi utama di 66 kasus #15$.

Craniosynostosis koronal

*nilateral #anterior pla!io"ephaly$ atau bilateral #Bra"hy"ephaly$

fusi sutura koronal adalahbentuk palin! umum kedua

"raniosynostosis. Saya menyumban! 6-3 dari semua kasus

%SC dan memiliki perkiraan kejadian )4-1 di 1 kelahiran

hidup den!an 7-85 dari mereka yan! terkena dampak menjadi

perempuan #14) 19$. entan! 4-1 dari pasien synostosis

"oronal memiliki positif sejarah keluar!a. *nilateral

"raniosynostosis koronal harus dibedakan se"ara klinis dari

pla!io"ephaly posisional.


5/15

Pla!io"ephaly frontal pro!resif ju!a dapat hasil dari fusi dari

frontosphenoidal atau fronto atau sasaran

/3 P65/ dan 2S analisis yan! diperlukan untuk

membedakan yan! benar koronal %SC dari rin!an kasus =uenke

dan Saethre-Chot


6/15

bah(a 3:-C pen"itraan dari semua anak den!an metopi"

pun!!un! akan men!uran!i risiko hernia otak belakan!.

Craniosynostosis Dambdoid

ni adalah jenis yan! palin! umum dari "raniosynostosis akuntansi

hanya 3)1 dari semua kasus %SC #65$. :i lambdoid bilateral

synostosis seluruh (ilayah oksipital diratakan dan melebar.

Seba!ian besar kasus lambdoid "raniosynostosis adalah unilateral

dan men!hasilkan asimetris posterior pla!io"ephaly yan! perlu

dibedakan dari pla!io"ephaly posisional. &edua kondisi

menimbulkan dilema dia!nostik yan! si!ni+kan yan!

membutuhkan hati diferensiasi klinis dan radiolo!is dan

pendekatan terapi yan! berbeda. 3:-C terbukti menjadi

modalitas yan! palin! ber!una untuk mendokumentasikan

lambdoid fusion karena jahitan lambdoid tidak mudah

divisualisasikan pada radio!ra+ ten!korak dan studi rutin C

mun!kin tidak mendeteksi fusi sutural parsial #67$. :alam kasus

yan! parah dan pla!io"ephaly pro!resif den!an lambdoid terbuka

jahitan) synostoses (ilayah Asterion #68$ atau jahitan mendosal

#64$ harus dikeluarkan oleh rin"i 3:-C. Asosiasi synostosis

lambdoid den!an kendala intrauterine) tena!a kerja prematur)

dan jenis kelamin laki-laki telah diusulkan #69$.

Beberapa jahitan "raniosynostosis ni menyumban! sekitar 5

dari %SC. 'al ini se"ara klinis dipisahkan menjadi dua kelompok,

Penyakit dua jahitan dan "raniosynostosis kompleks den!an

perpaduan dari lebih dari dua jahitan. idak ada perbedaan

si!ni+kan yan! ditemukan antara pasien den!an jahitan fusitun!!al dan oran!-oran! den!an dua jahitan fusi ke"uali untuk

tin!kat yan! lebih tin!!i dari reoperation$ 65 vs 5. &ompleks

"raniosynostosis serin! menyebabkan penin!katan CP dan

perkemban!an delay dan tin!kat reoperation adalah 38 #6$.

Penin!katan CP hadir dalam dua-perti!a dari pasien den!an


7/15

"oronal dan sa!ital jahitan fusi dan 16 dari 17 pasien memiliki

Chiari Saya anomali pada =/ #3$. funduskopi normal

didokumentasikan dalam 7 dari pasien den!an penin!katan

CP menunjukkan kebutuhan untuk 3:-C.

enetika "raniosynostosis non-sindrom

Craniosynostosis sa!ital

:asar !enetik dari non-sindrom "raniosynostosis sa!ittal masih

belum jelas. idak ada mutasi pada /1-3) atau 2S

ditemukan di@ 1 pasien) menunjukkan bah(a mutasi pada

hotspot dari !en yan! menyebabkan sindrom "raniosynostosistidak menyebabkan sa!ittal %SC #31) 36$. Sebuah /6 mutasi

A315 ditemukan di salah satu dari 69 pasien den!an terisolasi

"raniosynostosis sa!ital#33$.

Craniosynostosis koronal

Sebuah mutasi P65/ di /3 diidenti+kasi di pasien den!an

"oronal mun!kin non-sindrom "raniosynostosis #3$ yan!

kemudian dikate!orikan seba!ai memiliki sindrom =uenke #35$.Analisis 67 pasien den!an "raniosynostosis koronal menemukan

ini mutasi pada 31 kasus #37$. Atas dasar analisis statistik)

peneliti ini menunjukkan bah(a sampai 56 dari semua kasus

den!an synostosis koronal mun!kin memiliki mutasi ini. =un!kin

sulit untuk membedakan pasien den!an sindrom =uenke dari

koronal benar %SC atas dasar evaluasi klinis saja) sehin!!a

ditar!etkan analisis mutasi /3 P65/ dibenarkan pada pasien

den!an "raniosynostosis koronal. Sebuah novel /6 A315Smutasi dilaporkan pada pasien den!an "raniosynostosis

uni"oronal tepat lahir dari kehamilan rumit oleh presentasi

bokon! dan kompresi ten!korak #38$. &edua ibu pasien dan kakek

dilakukan mutasi dan memiliki asimetri (ajah rin!an tapi tidak


8/15

ada "raniosynostosis) menunjukkan bah(a mutasi pre-membuan!

individu untuk synostosis di hadapan kendala intrauterine.

Baru-baru ini) mutasi pada %A dilaporkan pada pasien lan!ka

den!an non-sindrom "raniosynostosis "oronal #34$.Craniosynostosis =etopi"

idak biasa /1 32 mutasi pada seoran! !adis den!an non-

sindrom metopi" fusion yan! memiliki dua (ajah ta! kulit) tetapi

tidak ada anomali lainnya telah dilaporkan #39$. =utasi tidak hadir

di ibu :%A dan 3 kromosom kontrol. sedan!kan khusus mutasi

!en untuk synostosis metopi" belumdiidenti+kasi) sejumlah

kelainan sito!enetika telah dikaitkan den!an sindrom

tri!ono"ephaly. ni termasuk pen!hapusan kromosom 11G6 #$)

trisomi atau pen!hapusan 9 p #1$) pen!hapusan 8p #6$) dan

anomali kuran! umum lainnya. Sejak penyusunan ulan! ini bisa

halus) telomeri" sebuah Skrinin! &A% diindikasikan untuk kasus

yan! kompleks den!an tri!ono"ephaly.

Craniosynostosis Dambdoid

:asar !enetik dari kondisi ini tidak diketahui. 'anya dua kasus

familial telah dijelaskan #3$ dan lan!ka pasien den!an

penyusunan ulan! kromosom telah dilaporkan #) 5$. Beberapa

jahitan "raniosynostosis usion dari beberapa jahitan lebih sulit

untuk menjelaskan oleh kendala rahim dan lebih mun!kin hasil

dari mutasi !enetik. :alam "raniosynostosis kompleks) en!korak

lebih parah terdistorsi. &emun!kinan dari dia!nosis sindrom yan!

lebih tin!!i di antara kelompok ini pasien #1$.

Craniosynostosis sindrom

Analisis yan! tepat dari %SC tidak dapat di"apai tanpa

pertimban!an yan! kuran! umum tetapi banyak baik ditandai

sindrom "raniosynostosis. Sekitar 15 dari semua kasus


9/15

"raniosynostosis hadir den!an anomali terkait melibatkan

terutama (ajah dan an!!ota tubuh dan dian!!ap sindrom

#6$. Debih dari 14 sindrom "raniosynostosis manifest dan

setidaknya seten!ah dari mereka men!ikuti =endel polape(arisan #Dondon :ysmorpholo!y :atabase)

http,>>(((.lmdatabases."om>aboutHlmd.html$.

&emajuan yan! si!ni+kan dalam memahami dasar !eneti"

beberapa sindrom "raniosynostosis telah terjadi selama dekade

terakhir. =utasi di /1) /6) dan /3 ditemukan pada

pasien den!an Crou


10/15

&arakterisasi klinis hati-hati dian!!ap %SC pasien bisa

men!identi+kasi subset pasien den!an anomali terkait dan > atau

keterlambatan perkemban!an yan! tidak "o"ok den!an sindrom

dikenali dan mun!kin merupakan sindrom baru. 'al ini pentin!

untuk menekankan bah(a kasus sindrom rin!an dan > atauatipikal) terutama dari =uenke dan Saethre-Chot


11/15

uni"oronal "raniosynostosis dan otak perubahan tidak

diterjemahkan ke struktur yan! berbatasan lan!sun! den!an

menyatu jahitan diidenti+kasi. =eskipun morfolo!i yan! fenotipe

dari ten!korak "raniosynostosis memiliki ditandai relatif baik)

pen!amatan ini otak halus kelainan menunjukkan bah(a"raniosynostosis tidak hanya penyakit jahitan) tetapi sistem

kompleks dari otak) dura) dan ten!korak #57) 58$. 'ubun!an

antara fenotipe otak ini dan pro+l ko!nitif dan perilaku

"raniosynostosis belum dibentuk. 'al ini san!at kemun!kinan

bah(a pro+l ko!nitif %SC adalah lan!sun! reLeksi dari

penin!katan CP belum diakui dan > atau perubahan di otak.

=eman!) penin!katan CP hadir dalam dua-perti!a dari pasien

den!an koronal dan sa!ital fusi jahitan diikuti oleh /enier et al.#3$. tu prevalensi) alam) dan keparahan komplikasi dan hasil

perkemban!an "raniosynostosis) bahkan dalam kasus

pen!obatan yan! optimal diterima saat ini) tetap tidak jelas.

Banyak laporan yan! ada pada keterampilan ko!nitif anak den!an

"raniosynostosis adalah bertentan!an dan sulit untuk

menafsirkan karena metodolo!is keterbatasan #7$. Calon

memanjan! Studi dari kelompok besar dari %SC akan membantu

untuk men!atasi isu-isu pentin! dan kami telah menetapkaninfrastruktur yan! diperlukan untuk membuat sumber daya

tersebut.

Studi molekuler dari "raniosynostosis non-sindrom

Analisis molekuler dari sampel :%A yan! dikumpulkan %SC oleh

kelompok kami berikut beberapa lan!kah. Pertama) sindrom

kasus "raniosynostosis dike"ualikan oleh hot-spot analisis mutasiuntuk "raniosynostosis sindrom #/1 ekson a) /6 ekson

a dan C) /3 ekson a) dan seluruh "odin! urutan 2S$.

abel 6 meran!kum temuan kami. 'asil penelitian kami

menunjukkan bah(a 1$ ditar!etkan /3 P65/ dan 2S

len!kap analisis sekuensin! diindikasikan untuk semua pasien


12/15

den!an CS koronal0 6$ tidak ada pen!ujian molekuler klinis

diindikasikan untuk pasien den!an terisolasi "raniosynostosis

sa!ital.

&andidat !en analisis sekuensin! lan!sun!

:i tin!kat kedua pasien analisis den!an non-sindrom sa!ital CS

disarin! untuk mutasi di seluruh yan! "odin! daerah dari 11

kandidat !en - /1) /6) /3) 2S1) 2S6) =SJ6)

/D1) SP*) SD*) %DD1) dan /un?6. idak ada non-identik

tun!!al polimor+sme nukleotida #nsS%P$ yan! ditemukan di

/1) /6) /3) 2S) 2S6) dan SD*. Beberapa

nsS%P diidenti+kasi di =SJ6) /D1) dan B&CE) tapi ju!a

hadir dalam kontrol tidak terpen!aruh dan si!ni+kansi mereka

masih belum jelas. Beberapa keluar!a lan!ka nsS%Ps

diidenti+kasi di /un?6 dan %DD1 dan sedan! dievaluasi seba!ai

penyakit pra-membuan! varian. :i Selain itu) 2S 6 dibariskan

dan tidak ada mutasi yan! diidenti+kasi antara pasien den!an

koronal) metopi") dan lambdoid %SC. Penelitian ini merupakan

skala besar pertama *paya seGuen"in! sistematis untuk

men!identi+kasi mutasi antara pasien den!an sa!ital %SC. 'asil

analisis !en kandidat prioritas tin!!i jelas menunjukkan bah(a

strate!i yan! lebih e+sien dan kuran! mahal yan! seGuen"in!

lan!sun! perlu diadopsi untuk identi+kasi !en berkontribusi

terhadap risiko %SC.

Analisis Asosiasi %SC

&etersediaan seluruh urutan !enom manusia disediakan kekayaan

penanda !enetik dan tujuan kami berikutnya adalah untuk

melakukan analisis asosiasi skala besar %SC untuk

men!identi+kasi !en untuk analisis !enetik dan fun!sional rin"i.

&ami telah menyelesaikan !enotipe S%P dan analisis asosiasi dari


13/15

49 trio kasus-oran!tua den!an nonsyndromi" "raniosynostosis

sa!ital. ni diperlukan !enotip dari 34 S%P di atau sekitar 7 !en

yan! dipilih "alon %SC seba!ai primer atas dasar mereka pola

ekspresi) fun!si biolo!is) keterlibatan dalam fenotipe

"raniosynostosis pada manusia dan pada he(an model) atauasosiasi didu!a didirikan pada sebelumnya putaran eksplorasi

dari !enotip. Asosiasi didirikan den!an ADJ #rs1464757) p M

)910 rs14794) p M )91$) %DD1 #rs951199) p M )60

rs85644) p M )4$) dan 6 #rs3135854) p M )14$. &ami

ju!a men!amati asosiasi didu!a den!an 6 #rs346) p

N)$) 4 #rs1413) p N)5$ dan /un?6 #rs63971) p

N)3$. &ami men!uatkan asosiasi ini den!an keluar!a tambahan

dan spidol dan akan melakukan analisis rin"i dari !en yan!menunjukkan asosiasi direproduksi den!an sa!ital %SC.

:ata kami saat ini menunjukkan bah(a penin!katan re!ulasi dari

;alur sinyal intraseluler /-dimediasi kemun!kinan untuk

memainkan peran dalam etiolo!i %SC. Penin!katan re!ulasi ini

kemun!kinan disebabkan oleh varian :%A yan! berbeda

berinteraksi an!!ota / kaskade perkemban!an.

&ebanyakan :%A kemun!kinan varian den!an efek utamapenyebab !en tun!!al #=endel$ "raniosynostosis #35$) sedan!kan

'asil %SC dari efek kombinasi dari beberapa varian den!an efek

individu sederhana dan mun!kin ju!a membutuhkan pen!aruh

lin!kun!an.

:en!an perkemban!an 'ap=ap #54$ proyek dan akumulasi jutaan

penanda informatif) kesempatan untuk asosiasi !enom seluruhpemetaan telah menjadi layak dan kami beren"ana untuk

menyesuaikan kami mempelajari protokol sesuai. &ami menyadari

bah(a lebih menantan! untuk menunjukkan si!ni+kansi

fun!sional dari polimor+sme terkait dibandin!kan untuk

membuktikan nya sosiasi. &ami memiliki ren"ana konseptual yan!


14/15

jelas tentan! ba!aimana mendekati tu!as ini melalui komputasi

dan !enomi" analisis dan tes berbasis sel fun!sional.

/in!kasan

;umlah kasus %SC yan! tersedia untuk komprehensif

evaluasi pada satu pusat terbatas.

Eleh karena itu) kami telah menetapkan upaya kolaboratif

antara lemba!a medis terkemuka untuk mendaftar populasi

penelitian yan! "ukup besar. *ndan!an untuk kolaborasi

sedan! diperpanjan! untuk kedua dokter dan

peneliti den!an minat yan! sama. valuasi yan! sistematis

dari kelompok besar pasien den!an hati-hati dikate!orikan

akan memun!kinkan pemastian berisi dari klinis

dan +tur antropometri synostosis sutural tertentu

dan variabilitas fenotipik mereka. Akumulasi

dari bera!am set data dari baik ditandai)

populasi klinis homo!en) dan spesimen

repositori dari keluar!a %SC akan membuat penelitian

sumber daya yan! dibutuhkan untuk menemukan !en yan!

terkait den!an %SC

oleh !en kandidat atau studi asosiasi seluruh !enom.

denti+kasi !en ini akan menjadi lan!kah pertama menuju

memahami mekanisme biolo!is dini

synostosis sutural dan akan menyarankan tar!et untuk lebih baik


15/15

pen!obatan dan > atau pen"e!ahan "a"at lahir ini.

&aran!an, Pendekatan penelitian dan data yan! disajikan

dalam tinjauan ini adalah hasil dari kolaborasi yan! luas den!an

Berikut peneliti dari "raniosynostosis nternasional

&onsorsium, ;ames Bo!!an) Crai! Pen!irim) ravis ollefson)

ran!er 2on! dan Christopher %auta #*niversity of California)

:avis$0 Alan S"ott) eor!e ;allo) Benjamin Carson) Crai!

Oander &olk) :oris Din) :avis Cutler) thylin 2an! jabs) Sara

De(is) dan erri Beatty #;ohns 'opkins *niversity) Baltimore$0

;ohn =eara) ;ohn =ulliken) dan Caroline /obson #Anak

/umah Sakit) Boston$0 Oir!inia &imonis #*niversity of California)

rvine$0 &ristina Aldrid!e #*niversity of =issouri$0 ;oan

/i"htsmeier #Pennsylvania State *niversity$0 ;eIrey =arsh dan

Ale? &ane #2ashin!ton *niversity di St Douis$0 ;ayesh Pan"hal

#*niversity of Eklahoma$0 =i"hael Cunnin!ham #*niversitas

2ashin!ton) Seattle$0 Andre( 2ilkie #E?ford *niversity) n!!ris$0

ernanda ;ehee dan =aria Passos-Bueno #Sao Paolo

*niversitas) Bra

Craniosynostosis 4

Documents

Transcript of Craniosynostosis 4