Cours 6 

La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux.

Items 138, 139, 140, 141

1 Introduction

2 Anomalies morphologiques des cellules cancéreuses

2-1 Anomalies du noyau

2-2 Anomalies du cytoplasme

2-3 Anomalies de la membrane

3- Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

4- Anomalies moléculaires des cellules cancéreuses

4-1 carcinogenèse chimique

4-2 les principaux génes impliqués dans la carcinogenèse

4-2-a Les oncogènes

4-2-b Les anti-oncogènes

4-2-c Les gènes de maintien de l’intégrité

4-3 Mécanismes d’altérations géniques

5- Le stroma tumoral

La cellule cancéreuse et le tissu cancéreux.

•Le cancer est une prolifération cellulaire excessive de cellules devenues peu sensibles ou insensibles aux mécanismes d’homéostasie cellulaire et ayant acquis une capacité de prolifération indéfinie (immortalisation)

•Les cellules tumorales se caractérisent par une accumulation d’altérations génotypiques acquises et ou héréditaires

•Le phénotype tumoral : les caractéristiques morphologiques et fonctionnelles de la cellule tumorale

- identique à celui de la cellule d’origine

- différent de celui de la cellule d’origine par perte ou acquisition de certaines caractéristiques

1- Introduction

2- Anomalies morphologiques des cellules tumorales

- Critère majeur du diagnostic de cancer

- Mais

- Non pathognomoniques du cancer

- Faisceau d’arguments nécessaire au diagnostic de cancer.

2-1 Anomalies du noyau

Anisocaryose

Augmentation du rapport nucléo-cytoplasmique

Hyperchromatisme

par condensation ou augmentation du nbre des chromosomes

Nucléoles volumineux et irréguliers

Irrégularités de forme et de contour

Multinucléation

Augmentation du nombre des mitoses

Mitoses anormales

Mélanome

2-2 Anomalies du cytoplasme

Cytosquelette

Conservation avec anomalies de répartition dans la cellule cancéreuse

Détection des filaments intermédiaire (cytokératine) en IHC précise le tissu d’origine de la tumeurSystème sécrétoire

• Aspect morphologiques

Anisocytose

Vacuole cytoplasmique dans les adénocarcinomes mucosécrétants

Cytoplasme clair (glycogène) dans les AK à cellules claires du rein

•Aspects qualitatifs et quantitatifs

1 Variations quantitatives des sécrétions normales (myélome)

2 Sécrétions de substances anormales

- sécrétion inappropriée d’une hormone (ACTH dans les K à petites cellules du poumon)

- dérépression d’une synthèse de protéines de type fœtal analysable par dosage sérique ou par IHC

Carcinome à cellules claires du rein

Adénocarcinome du côlon

2-3 Anomalies de la membrane

• Aspects morphologiques

Non visibles en MO

• Aspects fonctionnels

- Modifications des enzymes membranairesAugmentation des enzymes protéolytiques

- Modifications des antigènes de membraneAltération des Ag normaux

Apparition de néoantigènes

Ag embryonnaires (ACE, AFP)

Ag de différenciation (CD5 dans le LM du manteau)Ag associés aux virus (LMP de l’Epstein Barr Virus dans la maladie de Hodgkin)

3 Anomalies de la croissance et de la prolifération cellulaire

Prolifération illimitée

maintien des télomères au cours de replications successives par activation des télomérases

Perte de l’inhibition de contact

dans un milieu de culture, les cellules tumorales forment des amas multistratifiés

Diminution de la cohésion des cellules tumorales par anomalie de régulation des molécules

d’adhérence

Transplantabilité

les cellules tumorales explantées poussent en dans des milieux de culture, des souris syngéniques ou des souris nudes

4- Anomalies moléculaires des cellules cancéreuses

Anomalie de la prolifération cellulaire tumorale liée à un déséquilibre permanent entre les signaux intracellulaires

activation des voies stimulatricessuppression des voies inhibitrices

•Processus en multiples étapes•Notion d’initiation et de promotion•L’initiation

–Exposition-dose de l’initiateur–Insuffisante pour donner une tumeur–Mutations de l’ADN (irréversibles)

•La promotion–Le promoteur induit une tumeur à partir de cellules initiées–Modifications cellulaires réversibles

4-1 Carcinogenèse chimique

Initiation

• Agents électrophiles attaquant les cibles riches en électrons (ADN, ARN, protéines)– Mutations d’oncogènes, de gènes suppresseurs de

tumeurs ou de gène régulant l’apoptose

• Initiateur à action directe– Agents alkylants

• Diméthyl sulfate• Anti-cancéreux (cyclophosphamides, chlorambucil…)

– Agents acylants

Initiation

• Agents à action indirecte• Modification in vivo cancérogène final • Activés par des réactions métaboliques (cytochrome p450)• Hydrocarbures aromatiques

– Benzo(a)pyrène (cigarettes) (cancers bronchopulmonaires)– Dérivés de la dégradations de graisses animales

• Amines aromatiques, colorants – Benzidine– 2-Naphtylamine (cancers de la vessie)– Diméthylaminoazobenzène (jaune de beurre)

• Produits naturels et microbiens– Aflatoxine B1 (CHC)– Griséofulfine– Noix de Bétel

• Autres– Nitrosamine et amines (agents conservateurs alimentaires)– Amiante (mésothéliomes)– Chlorure de vinyle– Insecticides, fungicides

Promotion

• Les promoteurs induisent une prolifération de la cellules initiée

• Il existe , expérimentalement, une diminution du délai entre l’initiation et l’apparition de tumeur en présence de promoteur– Esters de phorbol (huile de croton)– Hormones (oestrogènes et cancer du sein)– Schitosomiase et cancer de la vessie

Cancérogène

Activation métabolique

Fixation à l’ADN

Mutation de l’ADN :Cellule initiée

Prolifération cellulaire :Différenciation altérée

Clone prénéoplasique

Tumeur maligne

INIT

IATIO

NPR

OM

OTIO

N

Excrétion

Détoxification

Réparation

Apoptose

4-2

Les principaux gènes impliqués dans la tumorigenèse

Les protooncogènes

K-ras

Les gènes suppresseurs de tumeurs ou anti-oncogènes

p53, APC

Les gènes de maintien de l’intégrité cellulaire

MLH1,MSH2

4-2-a Les oncogènes

• Découverts dans le sarcome de Rous du poulet en 1911

formes altérées des gènes normaux cellulaires capturés par des rétrovirus au cours de leur replication

• Gène normal (protooncogène) qui acquiert des propriétés transformantes après mutation ou surexpression (oncogène)

après transfection de la séquence mutée dans une cellule normale, apparition ou développement d’une tumeur

4-2-b Les anti-oncogènes

• Inhibiteurs de la croissance cellulaire

• Inactivation du produit de ces gènes par perte de fonction biallélique entraine l’absence de signal de non prolifération

Le gène p53le gène le plus fréquemment muté dans les

cancersmutation germinale dans le syndrome de Li-

fraumeni

Rb, APC…

4-2-c Les gènes de maintien de l’intégrité

• Les gènes du maintien de l’intégrité (MLH1, MSH2, MSH6, BRCA1..) codent pour un complexe multifonctionnel capable de surveiller l’intégrité du génome.

• Si anomalie ponctuelle de l’ADN, système de réparation mis en place.

• L’altération de ces gènes (sur le mode récessif) entraine une susceptibilité accrue aux cancers par instabilité génétique

Syndrome HNPCC (human non polyposis colon cancer)

prédisposition au cancer du colon par altération des gènes de réparation des mésappariements de l’ADN (MLH1, MSH2, MSH6).

4-3 Mécanismes d’altérations géniques

Mutations ponctuelles, délétions, insertions

4-3 Mécanismes d’altérations géniques

Réarrangements de chromosome

Leucémie myéloide chronique : tr (9,22) / gène de fusion bcr/c-abl

cible thérapeutique imanitib

4-3 Mécanismes d’altérations géniques

Amplification génique

Phénomène tardif

Multiplication du nombre de copies d’un gène

5- Le stroma tumoral

•Tissu conjonctif néoformé non tumoral fourni par l’hote assurant le soutien et la nutrition des cellules tumorales

•Fait de cellules conjonctives, d’une MEC avec des fibres de collagène et élastiques, de vaisseaux et de nerfs

•Remaniements constants

• Variations quantitatives

- Stroma adaptatif (à la différenciation cellulaire)

dans les tumeurs endocrines, nombreux capillaires sinusoides

- Disproportionné par rapport à la prolifération épithélialepeu abondant dans le cancer « encéphaloide »très abondant avec de nombreux fibro et myofibroblates

Ex Squirrhe mammaire. Linite gastrique.

• Variations qualitatives

Réaction inflammatoireExsudative avec nécrose des cellules tumorales post radiqueTuberculoïdeA corps étranger (lamelles de kératine)Riche en lymphocytes Associé à un meilleur pronostic dans le K du

côlon

MétaplasieElaboration d’os et de cartilagede dépots amyloides (carcinome médullaire de la thyroide)

5- Le stroma tumoral