Cotten MC, Taylor S, Stoll B, Goldberg RN, Hansen NI, Sánchez PJ, Ambalavanan N,

Benjamin DK Jr; NICHD Neonatal Research Network

Pediatrics 2009;123: 58-66 Apresentação: Marinã Ramthum do Amaral R4 UTI

Pediátrica – HRASOrientadora: Drª Joseleide de Castro UTI Neonatal –

HRASwww.paulomargotto.com.br 29/6/2009

Prolonged Duration of Initial Empirical Antibiotic Treatment Is Associated With Increased Rates of Necrotizing Enterocolitis and Death for Extremely Low Birth Weight Infants

Introdução• Antibióticos estão entre as medicações mais

comumente prescritas em unidades de terapia intensiva.

• Praticamente todos os RN com menos de 1000g recebem antibioticoterapia empírica nos primeiros dias de vida, embora as culturas colhidas sejam negativas.

• Incidência de hemocultura positiva é baixa nesta população.

Introdução• Um estudo sugeriu que o uso de cefotaxima ao

invés de gentamicina nos primeiros 3 dias de vida repercutiu em maior mortalidade.

• Além de escolher o melhor esquema antibiótico, os intensivistas neonatais precisam determinar o tempo de duração da antibioticoterapia empírica inicial.

• Há a preocupação de que antibióticos de largo espectro e/ou antibioticoterapia inicial prolongada atrapalhem a colonização do intestino do RN.

Introdução

A hipótese deste estudo é que múltiplos fatores, incluindo idade gestacional, estariam associados a variações na duração da antibioticoterapia inicial oferecida a RN’s MMBP com culturas negativas.

Antibioticoterapia inicial prolongada estaria associada a maior risco de morte e/ou enterocolite necrosante nestes bebês.

MetodologiaEstudo retrospectivoIncluídos os RN MMBP (entre 401-1000g),

nascidos entre 01/09/1998 e 31/12/2001, internados nos centros do Instituto Nacional de Saúde da Criança e de Desenvolvimento Humano Neonatal Eunice Kennedy Shriver.

Utilizada a base de dados desta rede de UTIs neonatais.

MetodologiaColhidos dados maternos sócio-

demográficos, gestacionais e referentes ao parto; dados do RN desde o nascimento até 120 dias de vida, data de alta ou óbito.

Os registros incluíram dados referentes a sepse precoce, sepse tardia e organismo infectante.

MetodologiaTambém foram colhidos dados quanto a uso

materno de antibiótico intra-parto, resultados de culturas de sangue e líquor e todos os esquemas de antibiótico utilizados pelo RN.

O número de culturas colhidas, a forma de coleta e a decisão de colher ou não cultura de líquor eram definidos pelo médico assistente.

MetodologiaNeonatos incluídos:• Peso entre 401 e 1000g• Sobrevida mínima de 5 dias• Nascidos no próprio serviço ou admitidos nas

primeiras 24h de vida• Ausência de mal-formações maiores• Haviam recebido antibióticos nos primeiros 3

dias de vida• Ausência de diagnóstico estabelecido de sepse

precoce.

MetodologiaDefinições utilizadas:• Sepse precoce: infecção confirmada por cultura

nos primeiros 3 dias de vida e com tratamento > ou = 5 dias.

• Sepse Tardia: infecções confirmadas por cultura após os primeiros 3 dias de vida.

• Antibioticoterapia empírica inicial: primeiro esquema antibiótico iniciado nos primeiros 3 dias de vida.

MetodologiaDefinições utilizadas:• Antibioticoterapia empírica inicial prolongada:

duração > ou = 5 dias com culturas negativas.• Para RN com cultura positiva, o tempo de

antibioticoterapia empírica inicial foi considerado até a data do resultado da primeira cultura positiva.

• Enterocolite necrosante foi classificada conforme os critérios de Bell, sendo incluídos os casos com estágio > ou = 2.

MetodologiaAnálise dos dados:Avaliação da mediana do tempo de

antibioticoterapia e a incidência de antibioticoterapia inicial prolongada.

Comparados dados maternos e neonatais referentes aos primeiros 3 dias de vida entre os RN que receberam e os que não receberam antibioticoterapia empírica inicial prolongada.

MetodologiaTeste de χ2 para comparação de variáveis

categóricas.Teste de Wilcoxon e testes não-paramétricos

para comparação de variáveis contínuas.Modelos de regressão logística para avaliar

associação entre uso de antibioticoterapia inicial prolongada e a duração do tratamento com os 3 eventos de interesse: enterocolite necrosante, morte e enterocolite necrosante ou morte conjuntamente.

MetodologiaIncluídos dados sócio-

demográficos, maternos, perinatais e neonatais conhecidamente associados a enterocolite e/ou a morte:• Centro hospitalar• Idade gestacional• Raça• Gênero• RN PIG

• ROPREMA > 24h• Uso de corticóide

neonatal• Uso materno de

antibiótico pré-natal• Hipertensão materna• Hemorragia materna• Gestação múltipla• Apgar 5’ < 5.• Nascido no serviço ou

transferida até 24 hdv

MetodologiaFoi realizada análise de um subgrupo dos RN que

estiveram em ventilação mecânica continuamente do 1º ao 7º dia de vida.Tentativa de abordar os RN mais graves.

Em todas as análises foi calculado o número necessário para dano (NND) e o odds ratio (OR)

Realizada também análise considerando antibioticoterapia prolongada como > ou = 4 dias, > ou = 7 dias e > ou = 10 dias.Avaliar a definição arbitrária proposta inicialmente

como < ou = 5 dias

Metodologia• Realizada uma análise secundária para

avaliar associação entre antibioticoterapia inicial prolongada e incidência de sepse tardia.• Realizada análise de regressão logística

semelhante à inicial.• Uma terceira análise para avaliar associação

entre antibioticoterapia inicial prolongada e sepse tardia, excluindo infecções causadas por S. aureus coagulase negativo.

Metodologia

Realizada ainda análise sobre a influência da alimentação enteral precoce (nos primeiros 4 dias de vida) sobre a associação de antibioticoterapia inicial prolongada e enterocolite necrosante e/ou morte.

ResultadosTotal de 5693 bebês com peso entre 401 e

1000g, nascidos entre 01/09/98 e 31/12/01.19 centros de cuidado neonatal1654 bebês foram excluídos do estudo

1161 morreram com menos de 5 dias de vida174 admitidos com mais de 24h de vida125 apresentavam malformações maiores80 apresentavam sepse precoce documentada114 não receberam antibiótico nos primeiros 3

dias de vida

Resultados4039 bebês incluídos no estudo.

3881 (96%) receberam uma combinação de 2 antibióticos.

83% utilizaram ampicilina + gentamicinaA mediana do tempo de antibioticoterapia foi

de 5 dias.53% dos bebês receberam antibioticoterapia

empírica inicial por tempo > ou igual a 5 dias.

ResultadosFatores associados a antibioticoterapia > ou

= 5 dias na ausência de cultura positiva:Menor idade gestacionalMenor peso de nascimentoRaça negraMenor escore de ApgarROPREMA > 24hMãe que fez uso de antibiótico intra-parto

Resultados440 bebês (11%) apresentaram enterocolite

necrosante 203 (46%) em estágio de Bell 2a, 2b ou 3a.237 (54%) em estágio de Bell 3b

658 bebês (16%) morreram após o 5º dia de vida.

Um total de 919 bebês tiveram enterocolite ou morte.

ResultadosBebês que receberam antibioticoterapia

prolongada tiveram maior incidência de apresentar a combinação enterocolite ou morte (61% x 51% p < 0,001)

Os resultados foram semelhantes ao se considerar isoladamente enterocolite ou morte.

A análise multivariada ajustada com fatores de risco também demonstrou que a esta associação.

Resultados

ResultadosPara cada dia adicional de

antibioticoterapia prolongada observou-se aumento de:4% da chance de apresentar enterocolite ou

morte.7% do risco de apresentar enterocolite.16% do risco de morte.Estes aumentos tendem a diminuir após mais de

22 dias de antibioticoterapia.

ResultadosNúmero necessário para dano:

A cada 22 bebês que recebem antibioticoterapia prolongada, 1 deles apresenta enterocolite ou morte associada aos antibióticos.

Para morte isoladamente, este número é de 21 bebês.

Para enterocolite isoladamente, este número é de 54 bebês.

ResultadosOs resultados foram similares quando se

estabeleceu como limite para antibioticoterapia prolongada tempo > ou = 4 dias.

Os resultados foram similares, porém com associação mais fraca quando se considerou antibioticoterapia prolongada por período > ou = 7 dias e > ou = 10 dias.

ResultadosRealizada análise do subgrupo de

bebês que ficaram intubados nos primeiros 7 dias de vidaAbordar bebês teoricamente mais graves

Também observada associação entre antibioticoterapia prolongada e risco de enterocolite e/ou morte.

Resultados

ResultadosEm análise secundária verificou-se associação

de antibioticoterapia empírica inicial > ou = 4 dias e incidência de sepse tardia ou morte.O mesmo não ocorreu se considerada

antibioticoterapia > ou = 5 dias.

Para sepse tardia causada por microrganismos diferentes de S. aureus coagulase negativo, foi observada associação estatística tanto com antibioticoterapia > ou = 4 dias quanto > ou = 5 dias.

Resultados

A associação entre enterocolite e antibioticoterapia empírica inicial prolongada foi mais forte para bebês que iniciaram dieta enteral apenas a partir do 5º dia de vida.

DiscussãoO uso de antibioticoterapia empírica para

bebês prematuros se baseia em:imaturidade imunológicaalta mortalidade quando adquirem infecção

bacteriana invasiva Alta prevalência de sepse precoce

Este estudo sugere que antibioticoterapia empírica inicial prolongada em bebês prematuros pode estar associada a consequente morte ou enterocolite.

DiscussãoA literatura mostra que mais de 50% dos

RN de MMBP com suspeita de sepse precoce recebem antibióticos por mais que 3 dias após o resultado de hemocultura negativa.

Este estudo mostra que aparentemente não há vantagem em tempos mais longos de antibioticoterapia.

DiscussãoUm estudo prévio mostrou que o escore

CRIB dos RN que receberam < 3 dias de tratamento antibiótico não foi diferente do CRIB dos RN que receberam > 7 dias de tratamento.

A decisão de prolongar o tratamento antibiótico nem sempre é baseada na severidade do quadro clínico.

DiscussãoA escolha do esquema antibiótico

aparentemente afeta a colonização do intestino.

Em modelos animais a colonização intestinal contribui para desenvolvimento fisiológico do intestino, desenvolvimento imunológico e absorção de nutrientes.

Exclusão da flora comensal pode permitir a colonização intestinal por fungos, aumentando risco de candidíase neonatal.

Discussão

Este estudo sugere que antibioticoterapia empírica iniciada nos primeiros 3 dias de vida, que se prolonga por tempo maior ou igual a 5 dias em RN com culturas negativas pode não ser benigna.

DiscussãoNo entanto, os autores advertem que não

podem recomendar que se limite a antibioticoterapia dos RN com culturas negativas a um tempo máximo de 5 dias.

Pouca positividade em hemoculturas colhidas em RN MMBP.Nem sempre se consegue volume de sangue

adequado para amostra.

Discussão

Futuramente, a decisão de tratar ou não RN com hemocultura negativa e sem sinais clínicos de sepse nos primeiros 2-3 dias de vida, pode ser mais esclarecida e embasada com auxílio de novas técnicas diagnósticas.

DiscussãoUm estudo descreve o possível valor diagnóstico de múltiplos testes e combinações:

índices leucocitários,

PCR,procalcitonina,marcadores de

superfície celular CD11b e CD64,

fator estimulador de colônias de granulócitos,

numerosas citocinas (IL 6, IL 8, família IL 1)

fatores de adesão leucocitária.

DiscussãoA sensibilidade, a especificidade, o valor

preditivo positivo e negativo de vários destes exames são promissores

Muitos ainda não estão disponíveis na prática clínica.

Outra possibilidade são exames que busquem detectar marcadores biomoleculares e genéticos dos microrganismos em amostras de sangue ou outros fluídos orgânicos do bebê.

DiscussãoEstes novos recursos diagnósticos poderão

auxiliar o médico a distinguir entre os RN com hemocultura negativa, quais se beneficiariam de antibioticoterapia prolongada.

Ponderar possíveis riscos e benefícios

Mudança significativa no uso de antimicrobianos.

Discussão

Apesar da definição arbitrária do limite de 5 dias para definição de antibioticoterapia empírica como prolongada ou não, análises realizadas utilizando limites de 4, 7 ou 10 dias mostraram resultados similares.

DiscussãoEstudos prévios sugeriram associação

entre uso de cefalosporinas no esquema antibiótico inicial e morte.

Este estudo pretendia avaliar o efeito do uso de cefalosporinas, porém como apenas 3 dos 19 centros utilizavam cefalosporinas no primeiro esquema antibiótico, esta análise não foi possível.

Discussão

Não foram analisados práticas pós-natais que pudessem influenciar no risco de enterocolite necrosante ou morte como: uso de leite humano ou fórmula e quantidade de dieta ofertada.

DiscussãoO risco associado a longos cursos de

antibióticos poderia ser atribuído ao fato de bebês mais graves receberem antibiótico por mais tempo.

Foi utilizada análise multivariada como tentativa de corrigir eventuais variáveis de confundimento, como idade gestacional, porém este tipo de análise nem sempre corrige totalmente toda a diferença entre os grupos.

DiscussãoTentando avaliar apenas um sub-grupo de

pacientes mais graves, foram analisados bebês com necessidade de VM ao longo dos primeiros 7 dias de vida.Resultados semelhantes encontrados.

Ainda pode haver falhas.Nem todos os RN em VM possuem a mesma

gravidade.Retirada precoce do suporte ventilatório pode levar

a eventos hipóxicos menores que predispõem a isquemia intestinal e enterocolite.

ConclusãoO tempo de antibioticoterapia empírica

inicial para RN MMBP nos primeiros dias de vida cujas culturas são negativas varia muito entre diferentes centros estudados.

Os dados destes estudo demonstram aumento do risco de enterocolite e/ou morte associado a antibioticoterapia empírica inicial prolongada na população estudada.

Conclusão

Estudos prospectivos são necessários para determinar a causa desta associação bem como para determinar se limitar a duração do esquema antibiótico empírico inicial para RN com culturas negativas pode de fato reduzir o risco destes bebês apresentarem enterocolite necrosante ou morte.

OBRIGADA!

“Não ter nada para fazer é a felicidade das crianças e a infelicidade dos anciãos.”

Victor Hugo