Corso di Statistica elementare Milano/Bologna/Napoli, Settembre-Ottobre 2010

A vs B

Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo

B = trattamento standard

Confronto clinico A vs B:

se A non è significativamente più efficace di B:

se A è significativamente più efficace di B:

CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B

CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)

*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Esercitazione 

  Immaginare realisticamente……..   

Il nome di due farmaci candidati alla stessa

indicazione terapeutica (uno più nuovo e uno più

vecchio)

Un end-point verosimile per

misurare l’esito che sia dicotomico di

natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target)

Percentuale di soggetti che

soddisfano l’end-point (e P del

confronto A vs B)

Calcolare il rischio relativo

Calcolare ARR%oppureRRR%

Primo farmaco A

_____________……………%

Per A vs B Per A vs B ……………%

Secondo farmaco B

_____________……………%P = ………….

Per B vs A Per B vs A……………%

Le fasi della sperimentazione clinica

Maria Pia SormaniSezione di Biostatistica

Dip di Scienze della Salute (DISSAL)Università degli studi di Genova

Il processo di sviluppo di un nuovo farmaco

Le autorità regolatorie

Una parte essenziale del processo di sviluppo di un nuovo farmaco è il rispetto di una serie di regole necessarie all’immissione sul mercato del farmaco in ciascuno stato.

FDA: Food & Drug Administration,USA (1930)

EMEA: European Medicines Agency, Europa (1960)

La ricerca pre-clinica

• Prima di poter sperimentare sugli esseri umani un nuovo farmaco è necessario dimostrare la safety (cioè la non tossicità e la tollerabilità) della molecola

• Questo si ottiene da esperimenti di laboratorio in vitro o su animali

La ricerca pre-clinica

L’FDA richiede come minimo:• Un profilo farmacologico della sostanza• Lo studio della tossicità acuta del

farmaco in almeno due specie animali (un roditore e un non-roditore)

• Lo studio a breve termine (2-3 settimane) della tossicità del farmaco.

La ricerca clinica

La ricerca di nuove molecole promettenti è un processo lungo e costoso

Una volta che una molecola ha dimostrato una sua attività e la safety in laboratorio può passare sull’uomo

La ricerca clinica è suddivisa in 4 fasi

Le fasi della ricerca clinica

• FASE I• FASE II• FASE III CLINICA

• FASE IV

Gli studi di fase I

Il farmaco viene dato per la prima volta agli esseri umani.

• Volontari sani• Pazienti con malattie simili in cui è

più semplice condurre la sperimentazione (es. per la SM, malattie autoimmuni)

• Pazienti della malattia in esame che non hanno altre scelte terapeutiche (es. per la SM, pazienti PP)

Gli studi di fase I

OBIETTIVILo scopo è stabilire:• Il metabolismo e il meccanismo di

azione del nuovo farmaco nell’uomo• La tossicità del farmaco • La dose massima tollerata (MTD)• Non servono a stabilire l’efficacia

Gli studi di fase II

OBIETTIVIStabilire l’attività del farmacoConfrontare le dosiAvere conferme sulla tollerabilità e

sulla tossicità.

Oncologia

Risposta obiettiva

Cardiologia

Ipertensione

HIV

Conte di CD4

SM

Lesioni RNM

ESEMPI DI ENDPOINT DI ATTIVITA’

Gli studi di fase II

DISEGNONota di Andrea Messori:In genere: studio di un unico gruppo.

Molto raramente: Confronto tra due gruppi (randomizzato) Numero di pazienti 20-100

per braccio (SM), Durata limitata (nella SM: 6-9 mesi)

Esempio: studio di fase II

Gli studi di fase III

OBIETTIVIStabilire l’efficacia del farmacoPermettere la registrazione del

farmaco per l’utilizzo in clinicaRaccogliere tutte le informazioni sulla

tossicità e gli effetti indesiderati

Gli studi di fase III

Paragonano un farmaco nuovo con il trattamento standard

Studiano nuovi dosaggi o combinazioni di farmaci standard

Gli studi di fase III

DISEGNOStudi controllati, randomizzati,

multicentriciNumero di pazienti 200-5000Durata di vari anni

Oncologia mortalità ricaduta

QdV

Cardiologia

mortalità

infarto

HIV disease

mortalità

AIDS

SM

ricadute disabilità

ENDPOINTS DI EFFICACIAENDPOINTS DI EFFICACIA

Gli studi di efficacia (sopravvivenza)

richiedono un gran numero di pazienti (centinaia-migliaia)

e lunghi periodi di osservazione

ENDPOINTS DI EFFICACIAENDPOINTS DI EFFICACIA

Esempio

Gli studi di fase IV

Vengono condotti una volta che è stata stabilita l’efficacia del farmaco e questo è stato registrato ed immesso sul mercato

Gli studi di fase IV

OBIETTIVIStudiare più accuratamente il profilo di

tossicità del farmacoValutarne gli effetti a lungo termineVerificare l’efficacia del farmaco nella

pratica clinica su larga scalaStudi di farmaco-economia

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

A vs B

RCT (randomized controlled trial)

ARGOMENTI DA APPROFONDIRE

-RCT (perché R? perché C?)

-studio positivo e studio negativo (o nullo)

-end-point (o indicatore di esito)

-potenza statistica e dimensione minima della casistica di un RCT

-significatività statistica e rilevanza clinica

-perché il RR da solo non spiega a sufficienza il risultato

-metanalisi

-metanalisi della letteratura vs metanalisi dei dati dei singoli pazienti

R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)

Randomizzazione

trattamento

controllo

Arruolamento

100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi)

50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto gravi)

50 pazienti (di cui 45 gravi e 5 molto gravi)

R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)

Randomizzazione

trattamento

controllo

Arruolamento

100 pazienti (di cui 90 gravi e 10 molto gravi)

50 pazienti (di cui 50 gravi e 0 molto gravi)

50 pazienti (di cui 40 gravi e 10 molto gravi)

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Metodi per eseguire la randomizzazione:

-lancio della monetina

-tabelle dei numeri casuali

-buste chiuse pre-riempite

-call center

-sito Internet interattivo

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Metodi per eseguire la randomizzazione:

-tabelle dei numeri casuali

7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 corretto

7 5 2 5 6 5 9 4 8 7 2 2 6 3 9 scorretto

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Metodi per eseguire la randomizzazione:

Metodo delle buste preriempite

R.C.T. (Randomised Controlled Trial)R.C.T. (Randomised Controlled Trial)

Randomizzazione

trattamento

controllo

Arruolamento

RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)

20.3 mesi con BVC vs. 15.6 mesi senza BVC

End point = sopravvivenza mediana (mesi)

N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.

Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.

METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).

RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità

Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab.

Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

DISEGNO E ANALISI DEI DATI NEGLI STUDI CLINICI (solo RCT*): STATISTICA E METANALISI

• 1) La statistica degli RCT (RCT = randomized controlled trial):

confronta l’esito osservato con A verso l’esito osservato con B e valuta se la differenza nell’esito tra A e B è statisticamente significativa (p<0.05) oppure no (p>0.05)

--------------------------------------------------------------- *Non si parla della statistica epidemiologica-

osservazionale perché è difficile e non c’è tempo.

RCT = randomized controlled trial (confronto A vs B)

20.3 vs. 15.6 mesi

N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.

Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.

METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group B, N=1672).

RESULTS: Due end points (a 3 anni) = recidiva e mortalità

1) Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab (P<0.001; SIGNIFICATIVA)

2) Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb (P=0.015; SIGNIFICATIVA) CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

La “ p “ (confronta il risultato con A vs il risultato con B, cioè 2

numeri)

Significatività statistica della differenza tra il risultato con A e il risultato con B: espressa

dalla “p”

Esprime la probabilità che Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per un evento sia avvenuto per caso.caso.

1) Se p>0.05: la differenza si considera “dovuta al caso”

2) Se p<0.05: la differenza si considera “reale”

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

VALUTAZIONE DELLA SIGNIFICATIVITA’ STATISTICA USANDO IL RISCHIO RELATIVO

(anziché la p)

• RR=1.30 (IC95%: da 1.28 a 1.32): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.18 a 1.63): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.11 a 2.12): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 1.01 a 2.42): Signif.• RR=1.30 (IC95%: da 0.94 a 3.34): Non Signif.

• RR= 0.70 (IC95%: da 0.67 a 0.74): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.58 a 0.85): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.52 a 0.92): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.49 a 0.99): Signif.• RR= 0.70 (IC95%: da 0.44 a 1.34): Non Signif.

RISCHIO RELATIVO (RR) E

SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA

AL 95% (IC95%):

============================================================

RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore.

Es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40)

oppure

RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)

RISCHIO RELATIVO (RR) E SUO INTERVALLO DI CONFIDENZA AL 95% (IC95%): RR è un numero “centrale” accompagnato da un estremo inferiore e da un estremo superiore; es. RR di A vs B = 1.30 (IC95%: da 1.10 a 2.40) oppure es. RR di A vs B = 2.0 (IC95%: da 1.80 a 2.30)

Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea

verticale di identità

Significatività statistica dell’IC95%

Il risultato è significativo se il segmento orizzontate dell’IC95% NON attraversa la linea

verticale di identità

Dalla teoria alla pratica

SUGGERIMENTO OPERATIVO:

ricercare nel trial i valori di “RA% con Trattamento A“ e “RA% con Trattamento B“ e poi costruire l’intera analisi a partire da questi soli due numeri

•DUE NUMERIDUE NUMERI: :

1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come 1) RA% con Trattamento A = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento A ricevuto il Trattamento A

2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come 2) RA% con Trattamento B = rischio assoluto espresso come frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha frequenza percentuale dell’evento osservata nel gruppo che ha ricevuto il Trattamento B ricevuto il Trattamento B

-Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi -Risultato dell’analisi: RR di A vs B = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50)dell’evento dando A anziché B (es. la metà cioè 0.50)

OPPURE (è indifferente)OPPURE (è indifferente)

- - Risultato dell’analisi:Risultato dell’analisi: RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi RR di B vs A = rischio relativo del verificarsi dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)dell’evento dando B anziché A (es. il doppio cioè 2)

NOTA BENE:

• Il rischio relativo è numero puro (es. RR è il doppio con A rispetto che con B, quindi è uguale a 2).

• L’aumento del RR (es. ARR = +33%) e la diminuzione del RR (es. RRR = -20%) sono percentuali.

DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”

Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione =

il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A

Fase 1: cercare i due numeri

RA% con A = 4%

RA% con B = 8%

RA% con A = 4%

RA% con B = 8%

Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo

4%

RR di A vs B = ______ = 0.5

8%

8%

RR di B vs A = ______ = 2

4%

Fase 3: calcolare RRR Fase 3: calcolare ARR

Se RR = 0.50, intuitivamente

RRR = -50%

Se RR = 2, intuitivamente

ARR = +100%

DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”

• Analisi 1: Interpretazione =

il rischio è minore con A vs B

Analisi 2: Interpretazione = il Analisi 2: Interpretazione = il rischio è maggiore con B vs rischio è maggiore con B vs A A

Fase 1) Cercare i due numeriFase 1) Cercare i due numeri

RA% con A = 4%RA% con B = 6%

RA% con A = 4% RA% con B = 6%

Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo Fase 2) Costruire il rapporto che esprime il rischio relativo

4% …….= 0,67

6%

6%

……. = 1.50 4%

Fase 3) Calcolare RRRFase 3) Calcolare RRR Fase 3) Calcolare ARR Fase 3) Calcolare ARR

Se RR=0.67, intuitivamente RRR= -33%

Se RR=1.50, intuitivamente ARR= +50%

RR = RR =

DUE ANALISI ENTRAMBE LEGITTIME E CON “PARI DIGNITÀ”

Analisi 1: interpretazione = Analisi 2: interpretazione =

il rischio è minore con A vs B il rischio è maggiore con B vs A

Fase 1: cercare i due numeri

RA% con A = 10%

RA% con B = 12%

RA% con A = 10%

RA% con B = 12%

Fase 2: costruire il rapporto che esprime il rischio relativo

10%

RR di A vs B = ______ = 0.83 12%

12%

RR di B vs A = ______ = 1.2

10%

Fase 3: calcolare RRR Fase 3: calcolare ARR

Se RR = 0.83, intuitivamente

RRR = -17%

Se RR = 1.2, intuitivamente

ARR = +20%

RRR% di A vs BRRR% di A vs B = riduzione del rischio relativo (espressa come %) = riduzione del rischio relativo (espressa come %) dando A anziché B. dando A anziché B. Intuitivamente: Intuitivamente: se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B se RR di A vs B = 0.70 allora RRR% di A vs B è –è – 30%30% se RR di A vs B se RR di A vs B = 0.50 allora RRR% di A vs B= 0.50 allora RRR% di A vs B è –è – 50%50% se RR di A vs B se RR di A vs B = 0.90 allora RRR% di A vs B= 0.90 allora RRR% di A vs B è – 10%, etc.è – 10%, etc.

========================================================================================================

ARR% di B vs AARR% di B vs A = aumento del rischio relativo (espresso come %) = aumento del rischio relativo (espresso come %) dando B anziché A. dando B anziché A. Intuitivamente: Intuitivamente: se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A se RR di B vs A = 1.30 allora ARR% di B vs A è +30%è +30% se RR di B vs A se RR di B vs A = 1.10 allora ARR% di B vs A= 1.10 allora ARR% di B vs A è +10%è +10% se RR di B vs A se RR di B vs A = 2.10 allora ARR% di B vs A= 2.10 allora ARR% di B vs A è +110%, etc.è +110%, etc.

N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.

Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.

METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).

RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = -48 %

Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = -32%

CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84.

Trastuzumab plus adjuvant chemotherapy for operable HER2-positive breast cancer by Romond EH et al.

METHODS: The trial compared doxorubicin+cyclophosphamide+paclitaxel every 3 weeks (group B, N=1679) with the same regimen plus 52 weeks of trastuzumab (group A, N=1672).

RESULTS: Recurrence rate at 3 years (AR) = 12.9% con trastuzumab vs 24.6% senza trastuzumab. Calcolare RR = 0.52 ; RRR = - 48 %

Mortality rate at 3 years (AR) = 5.7% con trastuzumab vs 8.3% senza trastuzuamb Calcolare RR = 0.68 ; RRR = - 32%

CONCLUSIONS: Trastuzumab combined with paclitaxel after doxorubicin and cyclophosphamide improves outcomes among women with surgically removed HER2-positive breast cancer.

Essendo noti RA% di A e RA% di B ed il loro RR,chi calcola l’IC95% (estremo inferiore di RR e estremo superiore di RR)?

Es. RR= 2.1 (IC95%: da 1.6 a 2.9)

Un programma su computer

IC95%

Esprime la probabilità che Esprime la probabilità che un evento sia avvenuto per un evento sia avvenuto per caso.caso.

1) Se l’IC95% attraversa la linea di identità (differenza non significativa): la differenza è dovuta al caso

2) Se l’IC95% non attraversa la linea di identità (differenza significativa): la differenza è “reale”

La “ p “ e/o l’IC95%

Test di significatività statistica

Esprimono la probabilità Esprimono la probabilità che un evento sia avvenuto che un evento sia avvenuto per caso.per caso.

1) Se p>0.05 e/o IC95% attraversa la linea di identità: la differenza si considera “dovuta al caso”

2) Se p<0.05 e/o IC95% non attraversa la linea di identità: la differenza si considera “reale”

Corso di Statistica elementareSettembre-Ottobre 2010

Esercitazione 

  Immaginare realisticamente……..   

Il nome di due farmaci candidati alla stessa

indicazione terapeutica (uno più nuovo e uno più

vecchio)

Un end-point verosimile per

misurare l’esito che sia dicotomico di

natura (oppure reso dicotomico sulla base di un valore limite o target)

Percentuale di soggetti che

soddisfano l’end-point (e P del

confronto A vs B)

Calcolare il rischio relativo

Calcolare ARR%oppureRRR%

Primo farmaco A

_____________……………%

Per A vs B Per A vs B ……………%

Secondo farmaco B

_____________……………%P = ………….

Per B vs A Per B vs A……………%

Corso di Statistica elementare

Esercitazioni su web-scaricare (da www.osservatorioinnovazione.org/programs/ssize.zip e testare SSIZE.EXE

Programma della giornata

8.15-8.45 Ingresso e presentazione del corso

8,45.10.00 Disegno degli studi clinici come elemento che guida la conduzione

delle analisi statistiche Randomizzazione e sue finalità Potenza statistica e dimensione del campione Studi di superiorità vs studi di non-inferiorità

10.00-11.00 End-point continui vs end-point dicotomici La significatività statistica nella ricerca clinica L’intervallo di confidenza al 95% Denominazione dei principali test statistici e loro situazioni tipiche di

utilizzo

11.00-11.15 Coffee Break

11.15-12.45 Odds-ratio e rischio relativo Riduzione del rischio assoluto, riduzione del rischio relativo, aumento

del rischio assoluto, aumento del rischio relativo Number needed to treat  

Programma della giornata

II sessione 3 ore

14.00-17.15 • Analisi intention-to-treat vs analisi by treatment Curve di sopravvivenza e censorizzazione La metanalisi: princìpi elementari

17.00-17.15 Test ECM

Faranno parte integrante del corso esercitazioni individuali e a piccoli gruppi, nei quali saranno analizzate le metodologie statistiche di alcuni studi clinici selezionati su MEDLINE-PubMed (tra i quali lo studio MOSES.

Scegliere tra due spiegazioni..

PRIMA• E’ semplicemente

un caso• Non significa

niente

SECONDA• Non può essere un caso• C’è qualcosa “sotto” che

spiega il risultato• Il dato è “significativo”

Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo

B = trattamento standard

Confronto clinico A vs B:

se A non è significativamente più efficace di B:

se A è significativamente più efficace di B:

CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B

CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)

*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo

B = trattamento standard

Confronto clinico A vs B:

se A non è significativamente più efficace di B:

se A è significativamente più efficace di B:

pareggio

vittoria di A

*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

Corso di Statistica elementareSettembre-Ottobre 2010

A vs B

Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo

B = trattamento standard

Confronto clinico A vs B:

se A non è significativamente più efficace di B:

se A è significativamente più efficace di B:

CMA: Paghiamo A non più di quanto stiamo già pagando B

CEA: Paghiamo A più di B (accettando un incremento di spesa purchè proporzionato all’aumento di beneficio*)

*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

Valutazione economica: un solo principio fondamentaleA = trattamento innovativo

B = trattamento standard

Confronto clinico A vs B:

se A non è significativamente più efficace di B:

se A è significativamente più efficace di B:

pareggio

vittoria di A

*Quindi: il costo per QALY guadagnato per A vs B è stato calcolato ed è accettabile.

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

c.v.d.

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Dimostrare la superiorità:

-se p<0.05 (per la superiorità)-se p<0.05-se p è significativa (per la superiorità)-se p è significativa-se IC95% non comprende l’identità

Dimostrare la non-inferiorità:-se p<0.05 (per la non-inferiorità)-se p è significativa (per la non-inferiorità)

Dimostrare

l’equivalenza

A vs. B

c.v.d.

vittoria e pareggio……..

Distinguere “pareggio” per mancata superiorità vs. “pareggio” per dimostrata non-inferiorità

Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la

superiorità di A vs. B

Mancata superiorità(essendo p>0.05 per la

superiorità)

c.v.d. fallisce!

Disegno dello studio finalizzato a dimostrare la non-inferiorità di A vs. B

Dimostrata non-inferiorità(essendo p<0.05 per la non-

inferiorità )

c.v.d. !!

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Matematica Statistica

Analogie c.v.d.(ad es.: 90%>80%)

c.v.d.(ad es.: superiorità

di 90% vs 80%, p<0.001 )

Differenze 90% è sempre maggiore di 80%

talora: 90% = 80% (cioè: non-superiorità,

non-inferiorità, equivalenza, “pareggio”)

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

superiorità vs

non-inferiorità

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Dimostrare la superiorità:

-se p<0.05 (per la superiorità)-se p<0.05-se p è significativa (per la superiorità)-se p è significativa-se IC95% non comprende l’identità

Dimostrare la non-inferiorità:-se p<0.05 (per la non-inferiorità)-se p è significativa (per la non-inferiorità)

Dimostrare

l’equivalenza

Disegno di non-inferiorità negli studi randomizzati

Dabigatran nella fibrillazione atrialeN Engl J Med. 2009 Aug 30. [Epub ahead of print]

Dabigatran versus Warfarin in Patients with Atrial Fibrillation.

Connolly SJ et al. for the RELY Steering Committee and Investigators.

BACKGROUND: Warfarin reduces the risk of stroke in patients with atrial fibrillation but increases the risk of hemorrhage and is difficult to use. Dabigatran is a new oral direct thrombin inhibitor.

METHODS: In this noninferiority trial, we randomly assigned 18,113 patients who had atrial fibrillation and a risk of stroke to receive, in a blinded fashion, fixed doses of dabigatran - 110 mg or 150 mg twice daily - or, in an unblinded fashion, adjusted-dose warfarin. The primary outcome was stroke or systemic embolism.

RESULTS: Rates of the primary outcome were 1.69% per year in the warfarin group, as compared with 1.53% per year in the group that received 110 mg of dabigatran (relative risk with dabigatran, 0.91; 95% confidence interval [CI], 0.74 to 1.11; P<0.001 for noninferiority) …….and 1.11% per year in the group that received 150 mg of dabigatran (relative risk, 0.66; 95% CI, 0.53 to 0.82; P<0.001 for superiority).

The rate of major bleeding was 3.36% per year in the warfarin group, as compared with 2.71% per year in the group receiving 110 mg of dabigatran (P=0.003) and 3.11% per year in the group receiving 150 mg of dabigatran (P=0.31).

Dabigatran nella fibrillazione atriale

Dabigatran 110 mg

Warfarin Interpretazione del risultato Significatività

Embolismo 1.53% per anno 1.69% per anno “pareggio” (non-inferiorità) P<0.001 for non-inferiority

Sanguinamento 2.71% per anno 3.36% per anno “vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti i sanguinamenti

P=0.003 for superiority

Dabigatran 150 mg

Warfarin Interpretazione del risultato Significatività

Embolismo 1.11% per anno 1.69% per anno “vittoria” (superiorità) di dabigatran essendo meno frequenti gli embolismi

P<0.001 for superiority

Sanguinamento 3.11% per anno 3.36% per anno “pareggio” P=0.31 for superiority

Corso di Statistica elementareMonsummano Terme, 26 Settembre 2009

Esercitazioni su MEDLINE PubMed

-lista degli clinical trials basati sulla non-inferiorità

-esame di alcuni abstract di tali studi

ACCESSO AI DATI DI PRESCRIZIONE

SUL SINGOLO PAZIENTE (tuttora impossibile)

I dati del singolo paziente (quale farmaco? quali dosi? a quali date?) sono gli unici che permetterebbero di ricostruire:

__________________________________________________________________

A) NEL SINGOLO PAZIENTE:

1) la dose “reale” giornaliera (conoscere ciascuna delle dosi pro/die per stimare la dose media pro/die di “quel “paziente nonchè le eventuali oscillazioni in tale paziente tra dose massima giornaliera e dose minima giornaliera)

2) SOPRATTUTTO la durata del trattamento: Intervallo in giorni che intercorre tra inizio trattamento e fine trattamento

__________________________________________________________________

B) NELLA CASISTICA GLOBALE (dopo aver costruito il dato individuale) :

1) Analizzare la distribuzione statistica delle dosi e delle durate

2) Per quanto riguarda le durate: stimare la durata media, il range (max, min), la distribuzione per fasce di durata e soprattutto costruire la curva di Kaplan Meier riferita alle durate di trattamento

CURVA DI KAPLAN-MEIER

Si usa quando:

-una popolazione che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento” risulta esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione.

Es: curva di sopravvivenza: evento = morte

curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol,

curva progression-free: evento = progressione della malattia

curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi

curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia

etc etc

 

Rahimtoola SH. Food for afterthought: reflections from two implantable cardioverter defibrillator trials. Arch Intern Med 2004;164:1835-9

CURVA DI KAPLAN-MEIER

Si usa quando:

-una popolazione (che, a inizio osservazione, è tutta “senza evento”) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione.

Es: curva di sopravvivenza: evento = morte

curva disease-free: evento = ricaduta della malattia oncol,

curva progression-free: evento = progressione della malattia

curva di ristenosi post stent coronarico: evento = ristenosi

curva seizure-free evento = ripresentarsi dell’epilessia

etc etc

CURVA DI KAPLAN-MEIER per analizzare la durata di un trattamento

Si usa quando:

-una popolazione (che, a inizio-osservazione/inizio-terapia, è tutta “senza evento”/senza interruzione di terapia) è esposta, col passare del tempo, al rischio di sviluppare l’evento in questione (interruzione della terapia).

Es: curva K-M di ritenzione: evento = interruzione della terapia

Karsten Krakow, M. Walker, C. Otoul and J.W.A.S. SanderLong-term continuation of levetiracetam in patients with refractory epilepsy. Neurology 2001;56;1772-1774

A prospective analysis of the outcome of levetiracetam in clinical practice

A Nicolson, SA Lewis, DF Smith NEUROLOGY 2004;63:568–570

VALUTAZIONI DI APPROPRIATEZZA:___________________________________

REGOLARITÀ/IRREGOLARITÀ* NELL’ASSUNZIONE DEI

TRATTAMENTI CRONICI

*drop-out analysis, retention analysis, compliance

Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = 41 mesi

Durata mediana di trattamento (da curva di K-M) = circa 5 mesi

Mediana = 13 mesi circa

ALTRI FARMACI ADATTI ALLA ESECUZIONE DELLE ANALISI DI RITENZIONE:

-antiepilettici (es. terapie aggiuntive)

-antipsicotici

-interferoni nella sclerosi multipla

-antidepressivi

-anti-TNF

-anti-Alzheimer

-antiretrovirali

Dati regionali di prescrizione per condurre le analisi di “ritenzione”: informazioni necessarie per

eseguire l’analisi secondo K-M

• Codice identificativo del paziente (es. codice fiscale)

• Codice MINSAN del farmaco• Data della consegna del medicinale• Quantità consegnata (tutte quante estratte da un data-

base pluriennale)

ALTRO MATERIALE e/o STRUMENTI NECESSARI: archivio farmaci CODIFA-MINSAN, database regionale esteso su numerosi anni di prescrizione, un programma di statistica di sopravvivenza (es. Kaplan-Meier sotto SPSS), un “programmino ad hoc” per identificare gli inizi e le conclusioni delle terapie.

DURATA DI UN TRATTAMENTO ANTIBIOTICO: Es., paziente = M.Rossi trattato con ceftriaxone.

0

20

40

60

80

100

0 1 2 3 4 5

days

rete

nti

on

(%

)

4

Un trattamento di 2 gg

Un trattamento di 3 gg

Un trattamento di 4 gg

-Analisi di I° livello: L'elemento-chiave è l’aggregazione dei dati per farmaco (o categoria ATC) e per intervallo di tempo. Esempio: spesa per fluorochinoloni 2006 vs 2005

-Analisi di II° livello (Kaplan-Meier): Si basano sull'accesso ai dati individuali (codice fiscale del paziente, MINSAN del farmaco, data della prescrizione, quantità prescritta). L'elemento-chiave è la durata del trattamento (o compliance o valutazione della irregolarità dell'assunzione dei trattamenti).

-Analisi di III° livello: Sono quelle più "belle e complete". Incrociano i dati di prescrizione con la storia clinica del paziente e consentono valutazioni "globali" di elevata rilevanza clinica. Ancora pochi esempi “svolti”. RISCHIO DI TROVARE TANTI (TROPPI?) “MISSING VALUES”.