CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA Insegnamento di: Endocrinologia e Malattie del Metabolismo...
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CORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIACORSO DI LAUREA IN MEDICINA E CHIRURGIA
Insegnamento di:Insegnamento di:Endocrinologia e Malattie del MetabolismoEndocrinologia e Malattie del Metabolismo
Prof. Sebastiano SquatritoProf. Sebastiano Squatrito
Insegnamento di:Insegnamento di:Endocrinologia e Malattie del MetabolismoEndocrinologia e Malattie del Metabolismo
Prof. Sebastiano SquatritoProf. Sebastiano Squatrito
Il sistema ipotalamo-ipofisario
GH
Livelli circolanti basaliLivelli circolanti basali:: 1-10 ng/ml1-10 ng/mlCause di variabilitàCause di variabilità: : - - secrezione pulsatilesecrezione pulsatile (picco max durante sonno profondo)(picco max durante sonno profondo)
- - etàetà: : valore max alla nascita, picco puberalevalore max alla nascita, picco puberale - - stressstress: : ipoglicemia, esercizio fisicoipoglicemia, esercizio fisico
- - stato nutrizionalestato nutrizionale
fegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulinafegato, muscoli: captaz. glucosio glicemia insulina
adipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinicaadipociti: lipolisi FFA chetogenesi resist. Insulinica
Effetti biologiciEffetti biologici
MetaboliciMetabolici (diretti):(diretti): antiinsulinici antiinsulinici
anabolizzanti: sintesi proteicaanabolizzanti: sintesi proteica
Accrescimento:Accrescimento: mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti) mediati da IGF1 e 2 sintetizzate in molti tessuti (fegato, rene, cartilagine, fibroblasti)
Controllo della secrezioneControllo della secrezionePrincipale: Principale: - ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore)- ormoni ipotalamici: -- GHRH (stimolatore)
-- Somatostatina (inibitore)-- Somatostatina (inibitore)
Accessorio: Accessorio: esercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelliesercitato da molti fattori che modulano il controllo principale a vari livelli
segnali metabolici: segnali metabolici: GH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemiaGH :nel digiuno, diabete tipo 1 scompensato, dopo arginina, ipoglicemia
GH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassiGH :nell’obesità, iperglicemia, carico di acidi grassi
segnali ormonali: segnali ormonali: GH :da Ghrelina GH :da Ghrelina, steroidi sessuali, ipotiroidismo, steroidi sessuali, ipotiroidismo GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison)GH :nell’ipertiroidismo, glucocorticoidi elevati (Cushing) o bassi (Addison)
segnali neurovegetativi: segnali neurovegetativi: GH :da agonisti GH :da agonisti 22 centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa) centrali (clonidina) e dopaminomimetici (L-Dopa)
Controllo Della Secrezione Del GHControllo Della Secrezione Del GH
glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosioglucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + -+ + + + + -
Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Fattori Che Inibiscono O Stimolano La Secrezione Del GHDel GH
InibisconoInibiscono StimolanoStimolano________________________________________________________________________________________________________
- Introduzione di cibo - Digiuno- Introduzione di cibo - Digiuno- Obesità - Perdita di peso- Obesità - Perdita di peso- Età - Sonno- Età - Sonno- Atropina - Pubertà- Atropina - Pubertà- Antagonisti recettori oppioidi - Esercizio fisico- Antagonisti recettori oppioidi - Esercizio fisico- Glucocorticoidi - Oppioidi- Glucocorticoidi - Oppioidi- Ipotiroidismo- Ipotiroidismo - L-Dopa - L-Dopa
- - AminoacidiAminoacidi - - Alfa-2 agonistiAlfa-2 agonisti - - PropanololoPropanololo - - TestosteroneTestosterone - - EstradioloEstradiolo
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
DefinizioneDefinizione
Akron = EstremitàAkron = Estremità
Megas = IngrossamentoMegas = Ingrossamento
In maniera più estensiva:In maniera più estensiva:
“ “ Condizione clinica caratterizzata da eccessiva Condizione clinica caratterizzata da eccessiva crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed crescita scheletrica e dei tessuti molli, ed alterazioni metaboliche causate da un eccesso di alterazioni metaboliche causate da un eccesso di GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”GH circolante ed elevati livelli plasmatici di IGF-1”
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
EpidemiologiaEpidemiologia
IncidenzaIncidenza 3-4 casi/milione3-4 casi/milione
PrevalenzaPrevalenza 40-50 casi/milione40-50 casi/milione
Età media all’esordioEtà media all’esordio 32 anni32 anni
Età media alla diagnosi Età media alla diagnosi 42 anni42 anni
Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573
Cause di AcromegaliaCause di Acromegalia
Aumentata secrezione di GHAumentata secrezione di GH
Tumori Tumori ipofisari ipofisari (95%)(95%)
• adenomaadenoma• iperplasiaiperplasia• carcinomacarcinoma
Tumori ipofisariTumori ipofisari ectopici ectopici (<1%)(<1%)
• seno sfenoideoseno sfenoideo• seno faringeoseno faringeo
Tumori Tumori extraipofisariextraipofisari (<1%) (<1%)
• pancreaspancreas• polmonepolmone• ovaio, mammellaovaio, mammella
Aumentata secrezione di GH-RHAumentata secrezione di GH-RH
Eutopica (<1%)Eutopica (<1%)•ganglioneuromaganglioneuroma•amartomaamartoma
Ectopica (circa 2%)Ectopica (circa 2%)•carcinoidicarcinoidi•tumore polmonaretumore polmonare•feocromocitomafeocromocitoma
FisiopatologiaFisiopatologia
AdenomaAdenoma
GH GH
IGF1 IGF1
Effetto massaEffetto massaSintomi neurologiciSintomi neurologici
Ipopituitarismo: LH-FSH IpogonadismoIpopituitarismo: LH-FSH Ipogonadismo
Deficit steroidi Deficit steroidi sessualisessuali
Effetti metabolici Effetti metabolici (IGT/Diabete)(IGT/Diabete)
AccrescimentoAccrescimento
Ipertrofia tessuti molli e visceriIpertrofia tessuti molli e visceri
OssoOsso
Deposizione sottoperiostea: allargamentoDeposizione sottoperiostea: allargamento
Proliferazione cartilagini epifisi: Proliferazione cartilagini epifisi: allungamento (solo giovani)allungamento (solo giovani)
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
PatogenesiPatogenesi
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
•Ruolo della disfunzione ipotalamicaRuolo della disfunzione ipotalamica
•Alterazione del ritmo di secrezione del GHAlterazione del ritmo di secrezione del GH
• frfrequenza equenza
• livelli basali di GHlivelli basali di GH
• ampiezza dei picchi ampiezza dei picchi
• secrezionesecrezione tonicatonica anzichè pulsatile anzichè pulsatile
• desensitizzazione delle celluledesensitizzazione delle cellule somatotrope in risposta al GH-RHsomatotrope in risposta al GH-RH
•Aumentata o alterata azione del GH-RHAumentata o alterata azione del GH-RH
•Riduzione della secrezione /azione della somatostatinaRiduzione della secrezione /azione della somatostatina
Manifestazioni ClinicheManifestazioni Cliniche
AcromegaliaAcromegaliaAcromegaliaAcromegalia
ACROMEGALIAACROMEGALIA
Espansione delEspansione del tumoretumore
Aumento del Aumento del GHGH
- Cefalea- Cefalea
- Disturbi visivi- Disturbi visivi
- Modificazioni- Modificazioni morfologichemorfologiche
- Alterazioni- Alterazioni endocrineendocrine
- Alterazioni- Alterazioni metabolichemetaboliche
IpopituitarismoIpopituitarismo
- Letargia- Letargia
- Astenia- Astenia
- Infertilità- Infertilità
- Perdita libidoPerdita libido
Segni Clinici Di AcromegaliaSegni Clinici Di Acromegalia
SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Segni locali del tumoreSegni locali del tumore
•Ingrossamento dell’ipofisi 99Ingrossamento dell’ipofisi 99•Disturbi del campo visivo 20Disturbi del campo visivo 20•Cefalea 70Cefalea 70
Alterazioni somaticheAlterazioni somatiche•Ispessimento acrale 100Ispessimento acrale 100•Ispessimento tessuti molli mani e piedi 100Ispessimento tessuti molli mani e piedi 100•Prognatismo e malocclusione 30Prognatismo e malocclusione 30•Acroparestesie 50Acroparestesie 50•Cifosi 50Cifosi 50•Artropatia 75Artropatia 75•Sindrome del tunnel carpale 30Sindrome del tunnel carpale 30•Aumento di peso 50Aumento di peso 50
Segni Clinici Di AcromegaliaSegni Clinici Di Acromegalia
SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Alterazioni cutaneeAlterazioni cutanee
•Iperidrosi 80Iperidrosi 80•IpertricosiIpertricosi 70 70
VisceromegaliaVisceromegalia•Ingrossamento della linguaIngrossamento della lingua 3030•Ingrossamento della tiroideIngrossamento della tiroide 4040•Ingrossamento del rene Ingrossamento del rene (( filtrazione e riassorbimento)filtrazione e riassorbimento) 3030•Poliposi intestinalePoliposi intestinale (carcinomi del colon)(carcinomi del colon) 2525•Dolicomegacolon Dolicomegacolon (stipsi)(stipsi) 5050
Segni cardiovascolariSegni cardiovascolari•Ipertrofia del ventricolo sinistroIpertrofia del ventricolo sinistro 50 50•IpertensioneIpertensione 25 25•Aritmia graveAritmia grave 10 10•Scompenso congestizioScompenso congestizio 10 10
Disturbi del sonnoDisturbi del sonno•Apnea notturna o ostruzione delleApnea notturna o ostruzione delle vie aeree superiorivie aeree superiori 50 50
Segni Clinici Di AcromegaliaSegni Clinici Di Acromegalia
SintomiSintomi Frequenza (%)Frequenza (%)--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Alterazioni endocrino/metabolicheAlterazioni endocrino/metaboliche•Amenorrea Amenorrea 50 50•Perdita della libido/impotenza 45Perdita della libido/impotenza 45•Galattorrea 40Galattorrea 40•IperprolattinemiaIperprolattinemia 35 35•Alterata tolleranza al glucosioAlterata tolleranza al glucosio 30 30•Diabete mellito 5Diabete mellito 5•Alterata funzione tiroideaAlterata funzione tiroidea 10 10
PsicopatologiaPsicopatologia•LetargiaLetargia 50 50•DepressioneDepressione 30 30•Perdita dell’autostimaPerdita dell’autostima 35 35
Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573
Diagnosi Diagnosi
Asse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-SurreneAsse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene
Sintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTHSintesi dell’ACTH
Funzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHFunzioni dell’ACTHRegola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenaleRegola l’attività ed il trofismo della corteccia surrenale
agisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare delagisce sulle cellule della zona fascicolata e reticolare del corticosurrene con produzione di cortisolo ed androgenicorticosurrene con produzione di cortisolo ed androgeni
presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il presenta una secrezione pulsatile con un ritmo giornaliero che il
picco al mattino prima del risveglio ed un decremento nelpicco al mattino prima del risveglio ed un decremento nel
pomeriggio pomeriggio
Regolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTHRegolazione della Secrezione di ACTH
Il principale regolatore è il CRHIl principale regolatore è il CRH prodotto dai nuclei paraventricolari prodotto dai nuclei paraventricolari
dell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatiledell’ipotalamo. Viene secreto in modo pulsatileAltriAltri fattorifattori che stimolano la secrezione di ACTH: che stimolano la secrezione di ACTH:
traumitraumiesposizione al freddoesposizione al freddointerventi chirurgiciinterventi chirurgiciipossiaipossiaipoglicemia ipoglicemia
Il SurreneIl SurreneIl SurreneIl Surrene
IstologiaIstologia• Le ghiandole surrenali si compongono di uno Le ghiandole surrenali si compongono di uno
strato corticale esterno e di uno midollare strato corticale esterno e di uno midollare interno che rispecchiano diverse origini interno che rispecchiano diverse origini embriologiche.embriologiche.
• Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso Lo strato corticale a sua volta è così suddiviso (dall’esterno verso l’interno):(dall’esterno verso l’interno):
– Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi)Glomerulare (ormoni mineralcorticoidi)
– Fascicolare (ormoni glucocorticoidi)Fascicolare (ormoni glucocorticoidi)
– Reticolare (ormoni androgeni) Reticolare (ormoni androgeni)
– L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, L’ormone adrenocorticotropo (ACTH, corticotropina) provoca ipertrofia delle corticotropina) provoca ipertrofia delle cellule corticalicellule corticali
• La regione midollare, costituita da cellule La regione midollare, costituita da cellule postgangliari, produce le catecolamine postgangliari, produce le catecolamine adrenalina, noradrenalina in risposta allo adrenalina, noradrenalina in risposta allo stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei stimolo proveniente dalle fibre pregangliari dei
nervi splancnici.nervi splancnici.
Glomerulare Fascicolare Reticolare
Fisiologia Fisiologia
.
COLESTEROLO
PREGNENOLONE
PROGESTERONE
OH-PROGESTERONE
DESOSSICORTISOLO
CORTISOLO
DOC
CORTICOSTERONE
OH-CORTICOSTERONE
ALDOSTERONE
OH-PREGNENOLONE
DHEA
ANDROSTERONE
TESTOSTERONE
GLOMERULARE GLOMERULARE FASCICOLARE-RETICOLATAFASCICOLARE-RETICOLATA
Il colesterolo è il precursore Il colesterolo è il precursore comune degli ormoni comune degli ormoni corticosurrenalici. corticosurrenalici.
La liberazione del Cortisolo è La liberazione del Cortisolo è
regolata dal sistema ipotalamo-regolata dal sistema ipotalamo-
ipofisi-surrene con un ipofisi-surrene con un
meccanismo a feedback meccanismo a feedback
negativonegativo
L’Aldosterone è regolato L’Aldosterone è regolato
principalmente dal sistema principalmente dal sistema
renina-angiotensinarenina-angiotensina
Gli Androgeni surrenalici sono Gli Androgeni surrenalici sono
controllati dall’ACTH ipofisariocontrollati dall’ACTH ipofisario
Effetti dei mineralcorticoidi Effetti dei mineralcorticoidi
Gli ormoni mineralcorticoidi regolano la concentrazione di sodio e di potassio nel volume extracellulare
Tale azione viene esplicata a livello renale, attraverso un riassorbimento degli ioni sodio e l’eliminazione degli ioni potassio e degli idrogenioni.
REGOLANO LA CONCENTRAZIONE DI Na e K
CENNI DI FISIOLOGIACENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAE FISIOPATOLOGIA
Effetti del Cortisolo
-favorisce l’accumulo di glicogeno
-insulino-resistenza-insulino-resistenza-diabete mellito-diabete mellito
-ob. viscerale-ob. viscerale-dislipidemia-dislipidemia
-aumenta la liberazione di glucosio
-inibisce l’uptake di glucosio
- -stimola la lipolisi con aumento degli acidi grassi liberi
-stimola la differenziazione degli adipociti e la deposizione viscerale
aumenta la portata cardiaca
ipertensionearteriosaipertrofia cardiaca
CENNI DI FISIOLOGIACENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAE FISIOPATOLOGIA
a livello della muscolatura liscia vasale aumenta la sensibilità agli agenti vasopressori (catecolamine e angiotensina II) diminuisce la dilatazione NO-mediata
aumenta la ritenzione di sodio e la perdita di potassio
Effetti del Cortisolo
stimola l’attività osteoclastica inibisce l’attività osteoblastica
osteoporosiosteoporosi
inibisce l’assorbimento intestinale di calcio
aumenta l’escrezione renale di calcio
ipercalciuriaipercalciuria
CENNI DI FISIOLOGIACENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAE FISIOPATOLOGIA
Effetti del Cortisolo
il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell’ippocampo, del setto e dell’amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell’umore, dell’apprendimento e della memoria
- labilità emotiva- irritabilità- depressione
della concentrazione della memoria insonnia
CENNI DI FISIOLOGIACENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIAE FISIOPATOLOGIA
Effetti del Cortisolo
Effetti degli androgeni surrenaliciEffetti degli androgeni surrenalici Gli androgeni surrenalici (androstenedione, DHEA e DHEA-S) costituiscono dei precursori per la sintesi di testosterone e diidrotestosterone. La loro azione è fisiologicamente
rilevante nelle fasi dello sviluppo
puberale Nell’adulto il loro ruolo è scarso
nell’uomo e di maggior rilievo nella
donna. In caso di iperincrezione la
trasformazione degli androgeni
surrenalici in testosterone e
diidrotestosteone può determinare nella
donna quadri di irsutismo o
virilizzazione
PRECURSORI PER LA SINTESI DI TESTOSTERONE
POSSIBILE EFFETTO DI VIRILIZZAZIONE NELLA DONNA
Effetti delle amine vasoattiveEffetti delle amine vasoattive
Le catecolamine prodotte dalla midollare del surrene sono costituite dall’adrenalina (prevalente) e dalla noradrenalina. Le azioni delle catecolamine
sono molteplici in ragione del
fatto che esse possono legarsi a
diversi tipi di recettori che sono
distribuiti in maniera diversa
nell’organismo (parete dei vasi,
cuore, bronchi) esplicando così
molteplici effetti.
AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL FLUSSO CORONARICO
STIMOLAZOINE DELLA CHETOGENESI E DELLA LIPOLISI
SECREZIONE DI RENINA DA PARTE DEL RENE
BRONCODILATAZIONE
IPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMOIPERCORTISOLISMO
PatologiciPatologici FisiologiciFisiologici
- S.di Cushing- S.di Cushing - Stress cronico - Stress cronico-endogena-endogena - Gravidanza - Gravidanza
-esogena-esogena - Esercizio fisico - Esercizio fisico- Stati psichiatrici- Stati psichiatrici - Malnutrizione - Malnutrizione
-alcolismo cronico-alcolismo cronico -anoressia nervosa-anoressia nervosa- Obesità addominale- Obesità addominale- Resistenza ai glucocorticoidi- Resistenza ai glucocorticoidi
Classificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli IpercortisolismiClassificazione degli Ipercortisolismi
Sindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHINGSindrome Di CUSHING
Condizione caratterizzata da eccesso di Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all’eccessiva glucocorticoidi conseguente all’eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l’eccessiva produzione di ACTH da o per l’eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumoretumore ipofisario od altro tumore
Malattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGMalattia Di CUSHINGCondizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da Condizione dovuta all’ipersecrezione di ACTH da adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH adenoma ipofisario o ipersecrezione di CRH
• Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 Si presenta in ogni età, più spesso tra i 10 e i 50 anni.anni.
• Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6 Predomina nel sesso femminile con rapporto di 1/6
SINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHINGSINDROME DI CUSHING
• Ha una frequenza di 8-10 casi per milioneHa una frequenza di 8-10 casi per milione
Ipercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendenteIpercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendente
XX X
X
ACTH-dipendenteACTH-dipendente
ACTH-indipendenteACTH-indipendente
XXXXX
XXX
X
X X
Patologia ipofisaria secernente ACTH (80% adenoma) associata a associata a
iperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica diffusaiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica micronodulareiperplasia surrenalica macronodulareiperplasia surrenalica macronodulare
Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di CRHProduzione ectopica di CRH
Somministrazione esogena di ACTHSomministrazione esogena di ACTH
Patologia surrenalica(20%):Patologia surrenalica(20%):adenoma singoloadenoma singoloadenomi multipliadenomi multiplicarcinomacarcinoma
Somministrazione esogena di steroidiSomministrazione esogena di steroidi
S. da pseudocushing (depressione, alcolismo)S. da pseudocushing (depressione, alcolismo)
ACTHACTHindipindip
ACTH ACTH dipdip
PatologiaPatologia
Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)Ipercortisolismo (S. di Cushing)
Principali Tumori ProducentiPrincipali Tumori Producenti
ACTH EctopicoACTH Ectopico
Principali Tumori ProducentiPrincipali Tumori Producenti
ACTH EctopicoACTH Ectopico
Carcinoma a piccole cellule del polmoneCarcinoma a piccole cellule del polmone
TimomaTimoma
Tumori pancreaticiTumori pancreatici
CarcinoidiCarcinoidi
Carcinoma midollare della tiroideCarcinoma midollare della tiroide
Feocromocitoma e tumori correlatiFeocromocitoma e tumori correlati
Modalità di Presentazione ClinicaModalità di Presentazione Clinicaacneassottigliamento
dei capelli
facies lunare
aumento dei peli terminali
incremento ponderale
obesità centripetastrie rubre
ipogonadismo
ecchimosi
Lenta guarigione delle ferite
cute sottil
e
ipotrofia muscolare
iperpigmentazione
infarcimento fossesopraclavicolari
gibbo di bufaloguance rosse
ipertensione
Manifestazioni ClinicheManifestazioni ClinicheManifestazioni ClinicheManifestazioni Cliniche
Ipercortisolismo
manifestazioni cliniche
Segni/sintomiSegni/sintomi Incidenza (%) Incidenza (%)
Obesità tronculareObesità troncularePletora facialePletora facialeIntolleranza glucidicaIntolleranza glucidicaAstenia, miopatia Astenia, miopatia pross.pross.IpertensioneIpertensioneAlterazioni psicologicheAlterazioni psicologicheEcchimosi Ecchimosi IrsutismoIrsutismoOligo-amenorreaOligo-amenorreaImpotenzaImpotenzaAcne, seborreaAcne, seborreaStrie addominaliStrie addominaliCrolli vertebraliCrolli vertebraliIperpigmentazioneIperpigmentazioneCefaleaCefaleaEsoftalmoEsoftalmoDolore addominaleDolore addominale
79-9779-97 50-9450-94 39-9039-90 29-9029-90 74-9774-97 31-8631-86 23-8623-86 64-8164-81 55-8055-80 55-8055-80 26-8026-80 51-7151-71 40-5040-50 4-164-16 0-470-47 0-330-33 0-210-21
Diagnosi differenziale delle varie cause di sindrome di
Cushing
DiagnosiDiagnosi
Diagnosi di Sindrome di
Cushing
Diagnosi di Sindrome di Cushing Diagnosi di Sindrome di Cushing
• Cortisolo libero urinario/24 ore Cortisolo libero urinario/24 ore (CLU)(CLU)
• Cortisolo Cortisolo “salivare”“salivare” serale (ore 23) serale (ore 23)
• Test di soppressione con Test di soppressione con desametasone (TSD) a basse dosidesametasone (TSD) a basse dosi
Test di screening di primo Test di screening di primo livello:livello:
Diagnosi di sindrome di Cushing Diagnosi di sindrome di Cushing
Test di primo livello:Test di primo livello: CortisoloCortisolo libero urinario/24 ore (CLU) libero urinario/24 ore (CLU)
Falsi negativiFalsi negativi (normale in soggetti con SC):(normale in soggetti con SC):• Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo Se sospetto clinico, fino a 3 raccolte urinarie (falso negativo
raro)raro)• Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata)Eventuale correzione per creatinina (raccolta inadeguata)• Clearance della creatinina <30 ml/min riduce CLUClearance della creatinina <30 ml/min riduce CLU• Ipercortisolismo lieve (SC preclinica)Ipercortisolismo lieve (SC preclinica)
Falsi positiviFalsi positivi (elevato in soggetti normali):(elevato in soggetti normali):• ObesitàObesità• IpertiroidismoIpertiroidismo• Consumo di liquiriziaConsumo di liquiriziada ricordare:da ricordare:
Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è Un CLU > 4 volte il limite normale superiore è diagnostico di SCdiagnostico di SC
Ipercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendenteIpercortisolismo endogeno ACTH-Ipercortisolismo endogeno ACTH-dipendente ed ACTH-indipendentedipendente ed ACTH-indipendente
XX X
X
ACTH-dipendenteACTH-dipendente
ACTH-indipendenteACTH-indipendente
Diagnosi di sindrome di CushingDiagnosi di sindrome di Cushing Test di primo livelloTest di primo livello:: Test al DesametazoneTest al Desametazone
Esecuzione:Esecuzione:• Rapido:Rapido: 1 mg per os alle 23, 1 mg per os alle 23,
cortisolemia il mattino dopocortisolemia il mattino dopo• 2 giorni:2 giorni: 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni, 0.5 mg x 4 /die per 2 giorni,
cortisolemia il mattino del 3° g. cortisolemia il mattino del 3° g. oppure CLU al 2° giorno di dexa. oppure CLU al 2° giorno di dexa.
Risultati:Risultati:• Normale: cortisolo < 1.8 Normale: cortisolo < 1.8 g/dl g/dl CLU < 10 CLU < 10 g/24 oreg/24 ore
da ricordare:• La concordanza di CLU e TSD a basse La concordanza di CLU e TSD a basse
dosi rappresenta un criterio diagnostico dosi rappresenta un criterio diagnostico fortemente attendibilefortemente attendibile
Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di CushingCushing
Patologia ipofisaria (80% adenoma)
Patologia surrenalica(20%):Patologia surrenalica(20%):
Produzione ectopica di ACTHProduzione ectopica di ACTH
Produzione ectopica di CRHProduzione ectopica di CRH
• Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH• Test al Desametazone ad alte dosiTest al Desametazone ad alte dosi• Test al CRHTest al CRH
• RMN ipofisariaRMN ipofisaria
• TAC/RMN surrenalicaTAC/RMN surrenalica• Scintigrafia surrenalicaScintigrafia surrenalica
• Indagini radiologiche per la Indagini radiologiche per la ricerca di tumori occulti ricerca di tumori occulti secernenti ACTH ectopicosecernenti ACTH ectopico
Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di Diagnosi Differenziale Delle Varie Cause Di CushingCushing
Esami funzionaliEsami funzionali
Esami morfologiciEsami morfologici
Diagnosi Differenziale SC Diagnosi Differenziale SC Dosaggio dell’ACTHDosaggio dell’ACTH
Dosaggio ACTH
ACTH non soppresso (>20
pg/ml)
ACTH soppresso (<10 pg/ml)
SC ACTH-dipendente *
SC ACTH-indipendente
TAC/RMN surreniDa ricordare:Da ricordare:
Se ACTH tra 10 e 20 pg/mlSe ACTH tra 10 e 20 pg/ml Test al CRH
*Nessun test dinamico discrimina con certezza tra morbo di Cushing e SC da ACTH ectopico
Diagnosi Differenziale SCDiagnosi Differenziale SC
TSD ad alte dosiTSD ad alte dosi per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico per distinguere tra Cushing Ipofisario e Surrenalico
Esecuzione:Esecuzione:
•Rapido: 8 mg per os alle 23, cortisolemia il mattino dopo
•2 giorni: 2 mg x 4 /die per 2 gg., cortisolemia il mattino del 3° g.
Risultati:Risultati:
Soppressione >50% Cushing Ipofisario Soppressione >50% Cushing Ipofisario
Soppressione <50% Cushing Surrenalico Soppressione <50% Cushing Surrenalico
da ricordare:da ricordare:
• non discrimina non discrimina con certezzacon certezza tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico tra Cushing Ipofisario e ACTH ectopico
• discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)discrimina bene la SC surrenalica (soppressione <50%)
Diagnosi Differenziale SCDiagnosi Differenziale SC
Test al CRH:Test al CRH: per distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopicoper distinguere tra M. di Cushing e ACTH ectopico
Esecuzione (non standardizzata):Esecuzione (non standardizzata):
• 1 1 g/Kg o 100 g/Kg o 100 g i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH ag i.v. CRH ovino o umano, con dosaggio dell’ACTH a
0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min0-15-30 min o del cortisolo a 0-15-30-45 min
Risultati (non standardizzati):Risultati (non standardizzati):
• Morbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo delMorbo di Cushing: aumento dell’ACTH del 35-50% o del cortisolo del
14-20%14-20%
da ricordare:
• non discrimina non discrimina con certezzacon certezza tra M. di Cushing e ACTH ectopico tra M. di Cushing e ACTH ectopico
• discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)discrimina bene la SC surrenalica (nessuna risposta)
Diagnosi differenziale SC Diagnosi differenziale SC RMN ipofisiRMN ipofisi
Dosaggio Dosaggio ACTHACTH
ACTH non ACTH non soppresso (>20 soppresso (>20
pg/ml)pg/ml)
SC ACTH-SC ACTH-dipendente dipendente
RMN ipofisi
Da ricordare:Da ricordare:
• rivela adenoma ipofisario nel 60% dei pazienti
• incidentaloma ipofisario < 5 mm nel 10% della popolazione generale
RMN ipofisiRMN ipofisi
TAC AddomeTAC Addome
Algoritmo DiagnosticoAlgoritmo Diagnostico
Sospetto clinicoSospetto clinico
Cortisolo Urinario Libero aumentatoCortisolo Urinario Libero aumentatoMancata soppressione al test al Dexa a basse dosiMancata soppressione al test al Dexa a basse dosi
IpercortisolismoIpercortisolismoS. Di CushingS. Di Cushing
SurrenalicoSurrenalico IpofisarioIpofisario EctopicoEctopico
•ACTHACTH bassobasso normale/altonormale/alto molto altomolto alto•Test al CRHTest al CRH non rispondenon risponde risponderisponde non rispondenon risponde•Dexa 8 mgDexa 8 mg non sopprimenon sopprime sopprimesopprime non sopprimenon sopprime•CT/MRI surreneCT/MRI surrene massamassa normale/iperplasianormale/iperplasia normale/iperplasianormale/iperplasia•MRI IpofisiMRI Ipofisi normale normale tumore (60%)tumore (60%) normale normale
glucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosioglucocorticoidi stress esercizio aminoacidi sonno glucosio + + + + + -+ + + + + -
GH-RH - SomatostatinaGH-RH - Somatostatina
GHGH
FegatoFegato Rene Rene Cuore Altri tessuti Cuore Altri tessuti
IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-IGF-1 IGF-1 IGF-1 IGF-11
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IPOTALAMOIPOTALAMO
IPOFISI IPOFISI
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Melmed S. N Engl J Med 2006;355:2558-2573
Controllo della Secrezione del GH