Corso di immagini di Patologia del Cavo Orale -...

Fiorella Ilariucci, Ematologia Arcispedale Santa Maria Nuova Reggio Emilia

Corso di immagini di Corso di immagini di Patologia del Cavo OralePatologia del Cavo Orale

Reggio Emilia, 16 marzo 2010Reggio Emilia, 16 marzo 2010


I Linfomi Non Hodgkin e il Cavo OraleI Linfomi Non Hodgkin e il Cavo Orale

• LNH Extranodali sono rarirari (3-4%).

• LNH (aggressivi o a basso grado di malignità) del cavo orale sono rarissimirarissimi.


17/03/2006


12/05/2006


Patologie ematologiche del cavo oralePatologie ematologiche del cavo orale

• MucositeMucosite OraleOrale nei pazienti neutropenici

• Osteonecrosi Mandibolare (ONJ)Osteonecrosi Mandibolare (ONJ) nei pazienti affetti da Mieloma Multiplo in trattamento con Bifosfonati


La Mucosite OraleLa Mucosite Orale


La Mucosite OraleLa Mucosite Orale

Complicanza infiammatoria grave, che affligge i pazienti oncologici sottoposti a chemio e/o radioterapia, a carico della mucosa del cavo oro faringeo.

Di cosa si trattaDi cosa si tratta


Principali alterazioni della mucosa Principali alterazioni della mucosa --11

Imbiancamento: dovuto a iniziale vasocostrizione con occlusione capillare

Eritema: arrossamento della mucosa dovuto ad aumento della permeabilitàvascolare, edema tessutale e attivazione delle citochine

Disepitelizzazione: riduzione drastica o scomparsa dell’epitelio superficiale

Ipertrofia gengivale: edema del tessuto gengivale

Placche: costituite da un essudato fibroso che forma una pseudo-membrana atta a proteggere l’epitelio ulcerato

Ulcere: soluzioni di continuo della mucosa dove facilmente si instauranoinfezioni opportunistiche

Xerostomia: diminuzione della produzione di saliva e della capacitàlubrificante della saliva stessa


Principali alterazioni della mucosa Principali alterazioni della mucosa --22

Gengivite emorragica: sanguinamento delle gengive per piastrinopenia e ipertrofia gengivale

Scialorrea: abnorme produzione si saliva che solitamente non ha alcun potere funzionale; si tratta nei casi più severi di un liquido denso, filamentoso e colloso che il paziente ha difficoltà a sputare e/o ingoiare (TMO)

Lesioni da candida: pseudomembrane o lesioni puntiformi, a chiazze, biancastre sparse sulla mucosa

Lesioni herpetiche: vescicole dolorose specie a carico delle labbra

Lichen: lesione simile al mughetto ma molto più severa, solitamente associata ad ipertrofia mucosa. E’ causato da eventi associati a GVHD

Membrane: formazioni spesse, bianco-giallastre, spesso sanguinanti, dovute alla presenza di cheratina e collagene

Petecchie: piccole soffusioni emorragiche capillari, puntiformi, superficiali


candida Herpes e candida Membrana

Immagini (1)Immagini (1)

Lichen Placca


Immagini (2)Immagini (2)

Ipertrofia gengivale in leucemia mieloide acuta

PetecchieEmatoma linguale


Chi colpisceChi colpisce

• 40% dei pazienti trattati con chemioterapia standard

• 80% dei pazienti sottoposti a TMO

• 100% dei pazienti radiotrattati per neoplasie del collo-capo


FISIOPATOLOGIA DEL DANNO MUCOSALEFISIOPATOLOGIA DEL DANNO MUCOSALE

LA MUCOSA ORALE

Epitelio

Fibroblasti

Macrofagi

Capillari

MEC

MEC = matrice extracellulare Adattato da Sonis ST. Nat Rev. 2004;4:277-284


FISIOPATOLOGIA DEL DANNO MUCOSALEFISIOPATOLOGIA DEL DANNO MUCOSALE

L’alta velocità di turnover cellulare rende la mucosa suscettibile di danno durante la terapia citotossica

La mucosa normale costituisce una efficace barriera protettiva

Alto turnoverepiteliale

Ridotto turnoverIl ridotto turnoverepiteliale compromette l’integrità della mucosa

Danno mucosale

Danno al DNA

Danno non al DNA

Formazione di ROS

La mucosa diventa suscettibile di lesione

Adattato da Sonis ST. Nat Rev. 2004;4:277-284

ROS, reactive oxygen species = specie reattive dell’ossigeno


Fattori correlatial paziente

Fattori correlatial trattamento

Fattori di rischio per la mucositeFattori di rischio per la mucosite

Rischiodi mucosite


Fattori di rischio correlati al trattamentoFattori di rischio correlati al trattamento

1Robien K, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1268-12752Sonis ST, et al. Cancer. 2004;100(suppl 10):1995-2025

3Shea TC, et al. Biol Bone Marrow Transplant. 2003;9:443-452

TBI, total body irradiation = irradiazione corporea totale

Aumentato rischio di mucosite

Condizionamento con chemioterapia ad alte

dosi per HSCT3

Condizionamento con TBI per HSCT

1

Trattamento del cancro della testa e del collo

2

Trattamento del cancro esofageo

2

Trattamento del cancro del tratto GI superiore

2


Fattori di rischio correlati al pazienteFattori di rischio correlati al paziente

1Elting LS, et al. Cancer. 2003;98:1531-15392Sonis ST, et al. Cancer. 2004;100(suppl 10):1995-2025

Aumentato rischio di mucosite

Precedenti condizioni

patologiche orali, mucosite orale o

GI, colite1

Stato nutrizionale

Poor1

Bassa conta dei neutrofili al

basaleo xerostomia

1

Età(giovane o avanzata)

1

Protesi dentali inadatte o malattia

periodontale1

Tipo di neoplasia maligna

2


Cosa può provocareCosa può provocare

• Aumento del rischio infettivo: setticemie, infezioni polmonari, infezioni del tubo gastro-enterico, ecc…

• Aumento del disagio del paziente: depressione, ansia, sconforto, nervosismo, ecc….

• Problemi nutrizionali fino all’anoressia e alla cachessia

• Difficoltà nel rispetto dei tempi di recupero funzionale

• Difficoltà nel rispetto dei tempi standard di cura

• Aumento delle giornate di degenza e dei costi

• Senso di impotenza e stress nel personale curante


Grading: tipi di scaleGrading: tipi di scale

• Numeriche: più semplici e più applicabili, usano 4 o 5 livelli di gravità assegnando un grado (WHO, Spikerveet, NCI, NCI-CTC…)

• Descrittive: più complesse, definiscono meglio il problema, utilizzano più parametri oggettivi e soggettivi (OAG, Tardieu…)

• Miste: poco utilizzate, poco confrontabili, assai interpretabili (scarsa riproducibilità)


W.H.O.W.H.O.

Grado 0: assenza di mucosite


W.H.O.W.H.O.

Grado 1: cambiamenti tessutali localizzati, eritema a chiazze, alimentazione normale


W.H.O.W.H.O.

Grado 2: cambiamenti tessutali localizzati, eritema, assottigliamento della mucosa, piccole ulcere, dolore lieve, alimentazione normale


W.H.O.W.H.O.

Grado 3: moderati cambiamenti tessutali, eritema e ulcere diffuse, sanguinamenti, dolore moderato, alimentazione solida e liquida

difficoltosa


W.H.O.W.H.O.Grado 4: marcati cambiamenti tessutali, eritema e ulcere che

coinvolgono quasi tutta la mucosa, stillicidio, sanguinamento spontaneo, dolore marcato, impossibilità ad alimentarsi


Strategie di prevenzioneStrategie di prevenzionePre - trattamento

• Eliminare fonti di infezione (carie, malattie dentali, apparecchi ortodontici, traumatismi)

• Stabilire un adeguato protocollo di igiene per il paziente

• Educare il paziente ad un’ accurata igiene orale


• Pulire denti e gengive spesso con spazzolino morbido

• Usare spazzolino di spugna sotto le 50000 PLT

• Sciacquare la bocca regolarmente

• Rimuovere e pulire giornalmente la dentiera

• Evitare cibi molto caldi, freddi, piccanti, acidi

• Evitare alcol e fumo

• Controllo quotidiano del cavo orale

• Umidificare e ammorbidire le labbra

• Iniziare tempestivamente i trattamenti contro eventuali infezioni

Strategie di prevenzioneStrategie di prevenzioneDurante il trattamento


TrattamentiTrattamentiConvenzionali

• Sostitutivi della saliva: saliva artificiale, prodotti al limone e glicerina, vit C effervescente, acido malico, pilocarpina…

• Interventi che riducono la tossicità sulle mucose: allopurinolo, vit C

• Colluttori con azioni combinate: benzidamina idrocloridrato

• Agenti immunomodulatori: GCSF, GM-CSF

• Soluzioni antisettiche: clorexidina, acqua ossigenata

• Antibatterici, antifungini, antivirali: nistatina, PTA, amfotericina

• Citoprotettori: vit E, prostaglandine E1 E2, azelastina idrocloridrato

• Protettori della mucosa: sucralfato

• Agenti stimolanti la crescita cellulare: glutamina, soluziona fisiologica

• Alcalinizzanti: bicarbonato di sodio

• Trattamenti fisici: laser a a bassa energia, crioterapia

• Analgesici: lidocaina viscosa, diclonina cloridrato, morfina, alfetanile

• Psicoterapia

• Corticosteroidi


TrattamentiTrattamentiSperimentali

• K.G.F.: fattore di crescita dei cheratinociti (e fibroblasti)

• E.G.F.: fattore di crescita epidermico

• Interleuchina 11: attività sulla crescita delle cellule basali


ConcludendoConcludendo

• Scarsa efficacia dei trattamenti convenzionali

• Speranza nei trattamenti sperimentali

• Fondamentale importanza della prevenzione

• Fondamentale importanza dell’igiene orale

• Fondamentale importanza dell’osservazione


Osteonecrosi mascellare e Osteonecrosi mascellare e mandibolare (ONJ) nei pazienti mandibolare (ONJ) nei pazienti affetti da mieloma trattati con affetti da mieloma trattati con

bifosfonatibifosfonati


Non esiste un nome codificato

• Osteonecrosis of Jaw(s) (ONJ)• Bisphosphonate-Related Osteonecrosis of Jaws (BRONJ)• Chemo-osteonecrosis• Osteo (chemo) necrosis• Avascular necrosis ….• Bis-Phossy-jaw• Jaw avascular bone necrosis

Ecc… ecc..

ONJ – Sinonimi


ONJ - Clinica

- Esposizione ossea

- Alitosi

- Gonfiore

- Dolore

- Febbre

- Fistola


ONJ – Anatomia patologica

• Necrosi avascolare

• Alterazioni del rimodellamento osseo

• Infezioni secondarie (osteomielite)


Dicembre 2002Dicembre 2002 : primo caso di : primo caso di ONJ segnalato alla Novartis ONJ segnalato alla Novartis

Da allora incremento progressivo delle segnalazioni


Osteonecrosi mascellareOsteonecrosi mascellare

Non esistono in letteratura studi controllati,

randomizzati, prospettici che dimostrino una specifica

relazione tra uso dei bifosfonati ed osteonecrosi;

tuttavia pamidronatopamidronato, zolendronatozolendronato e, più raramente,

alendronatoalendronato hanno dimostrato una correlazione diretta

con la comparsa di osteonecrosi che non può essere

ignorata (Marx et al., J Oral Maxillofac Surg 2005).


I BIFOSFONATI NON SONO TUTTI UGUALI I BIFOSFONATI NON SONO TUTTI UGUALI -- 11

1^ generazione (non contenenti atomi di N)

• Etidronato

• Clodronato

• Tiludronato

2^ generazione (contenenti 1 atomo di N)

• Pamidronato

• Alendronato

• Ibadronato

• Risedronato

Imidazol-bifosfonati (2 atomi di N)

• Acido zoledronico


• I difosfonati sono analoghi non metabolizzati di pirofosfato,

capaci di fissarsi all’osso e inibire la funzione osteoclastica (che

risulta attivata in eccesso da citokine prodotte dalla neoplasia)

• Inducono l’interruzione del riassorbimento osseo mediato da

osteoclasti

• Il turnover osseo viene modificato attraverso vari meccanismi :

- Inibizione dello sviluppo di osteoclasti da monociti

- Aumentata apoptosi degli osteoclasti

- Stimolazione di fattori inibitori degli osteoclasti

- Ostacolo allo sviluppo di osteoclasti da precursori midollari

- Riduzione di attività degli osteoclasti

- Downregulation delle metalloproteinasi della matrice

PerchPerchèè ll’’osteonecrosi da difosfonati?(1)osteonecrosi da difosfonati?(1)


• Poichè però gli osteoclasti sono fondamentali nell’omeostasi

dell’osso normale, la loro inibizione può provocare effetti sulla

crescita e sulla capacità di riparazione delle fratture

(conducendo a necrosi dell’osso)

• Inoltre, le proprietà anti angiogenetiche dei difosfonati

potrebbero spiegare gli effetti ischemici sull’osso

PerchPerchèè ll’’osteonecrosi da difosfonati?(2)osteonecrosi da difosfonati?(2)


LL’’acido zoledronico inoltre:acido zoledronico inoltre:

• Promuove dell’apoptosi delle cellule tumorali

• Inibisce del rilascio di fattori di crescita tumorali derivati dalle cellule della matrice ossea

• Altera l’adesione molecolare tra le cellule tumorali e la superficie della matrice ossea che può ridurre l’invasione della matrice extracellulareda parte di cellule tumorali


ONJ - BISFOSFONATI: INDICAZIONI TERAPEUTICHE REGISTRATE (FDA/EMEA)

Nome Generico Nome prodotto Indicazioni approvate

Alendronato Fosamax Osteoporosi postmenopausa

Etidronato (compresse) Didronel M. di Paget; ossificazione eterotrofica seguente una sostituzione totale d’anca o un trauma spinale

Etidronato (fiale) Didronel Ipercalcemia maligna

Pamidronato Aredia Ipercalcemia maligna; ca mammario e MM con lesioni ossee di tipo litico; M. di Paget

Risedronato Actonel Osteoporosi postmenopausa; osteoporosi indotta da glucocorticoidi; M. di Paget

Clodronato Ossiten

Clasteon

Osteolisi tumorale; MM; prevenzione e trattamento osteoporosi postmenopausa

Acido zolendronico Zometa Prevenzione di eventi correlati all’apparato scheletrico in pz affetti da tumori maligni allo stadio avanzato che interessano l’osso; ipercalcemia maligna


LL’’eziologia eziologia èè considerata, al momento,considerata, al momento, multifattorialemultifattoriale

•• Fattori sistemiciFattori sistemici

•• Fattori localiFattori locali

BifosfonatiBifosfonati

OSTEOBIFOSFONECROSIOSTEOBIFOSFONECROSI



�� ChemioterapiaChemioterapia��RadioterapiaRadioterapia�� Terapia con Terapia con corticosteroidicorticosteroidi

��DiabeteDiabete�� ImmunosoppressioneImmunosoppressione

�� Vasculopatie Vasculopatie perifericheperiferiche

�� Sindrome da Sindrome da iperviscositiperviscositàà

�� EtEtàà�� Stato nutrizionaleStato nutrizionale

Fattori sistemiciFattori sistemici



CHEMIOTERAPIACHEMIOTERAPIA

In circa il 40% dei pazienti chemiotrattati si sviluppano In circa il 40% dei pazienti chemiotrattati si sviluppano complicanze orali. La picomplicanze orali. La piùù frequente frequente èè la mucosite, caratterizzata la mucosite, caratterizzata istologicamente da:istologicamente da:

-- atrofiaatrofia-- assottigliamento epitelioassottigliamento epitelio-- degenerazione fibre collagenedegenerazione fibre collagene

SuscettibilitSuscettibilitàà alle infezionialle infezioni



RADIOTERAPIARADIOTERAPIAAlterazione del processo di rimodellamento osseo:Alterazione del processo di rimodellamento osseo:

-- azione diretta su osteoblasti, osteoclasti, osteocitiazione diretta su osteoblasti, osteoclasti, osteociti

-- danno vascolare (iperemia, endoarterite, trombosi) con danno vascolare (iperemia, endoarterite, trombosi) con conseguente ipossia/ischemiaconseguente ipossia/ischemia

Vissink et al, Crit Rev Oral Biol Med, 2003

Riduzione del numero di cellule dellRiduzione del numero di cellule dell’’osso, fibrosi, degenerazione osso, fibrosi, degenerazione grassagrassa

Incidenza osteoradionecrosi: 5Incidenza osteoradionecrosi: 5--15% (neoplasie distretto 15% (neoplasie distretto cervicocervico--facciale)facciale)

Severa compromissione della capacitSevera compromissione della capacitàà di rimpiazzare la perdita di rimpiazzare la perdita di collagene scheletrico e/o la perdita cellulare osseadi collagene scheletrico e/o la perdita cellulare ossea



L’eccesso di glucocorticoidi agisce direttamente sulle cellule ossee

Weinstein et al, Rev Endocr Metab Disord, 2001

Malattia ossea metabolica indotta dai glucocorticoidi: osteoporosi/osteonecrosi

GLUCOCORTICOIDIGLUCOCORTICOIDI



DIABETEDIABETEMicroangiopatia dellMicroangiopatia dell’’osso, ischemiaosso, ischemia

Alterazione dellAlterazione dell’’attivitattivitàà delle cellule endotelialidelle cellule endoteliali

Apoptosi osteoblasti ed osteocitiApoptosi osteoblasti ed osteociti

Riduzione dei livelli cellulari di GSH, durante stress ossidatiRiduzione dei livelli cellulari di GSH, durante stress ossidativovo

Significativa compromissione del processo di neoformazione Significativa compromissione del processo di neoformazione ossea e della microarchitettura del tessuto scheletrico, che ossea e della microarchitettura del tessuto scheletrico, che comporta un aumentato rischio di fratture ed una riparazione comporta un aumentato rischio di fratture ed una riparazione ossea inadeguata dopo traumaossea inadeguata dopo trauma

Generalizzata ridotta capacitGeneralizzata ridotta capacitàà di guarigionedi guarigione

Khamaisi et al, J Clin Endocrin Metab, 2006


�� Lesioni dentali Lesioni dentali parodontaliparodontali

�� Lesioni dentali Lesioni dentali apicaliapicali

��Oral complianceOral compliance

�� Avulsione dentaria Avulsione dentaria �� Traumatismo Traumatismo protesicoprotesico

�� Traumatismo Traumatismo masticatorio masticatorio

�� IposcialiaIposcialia


Fattori localiFattori locali


GravitGravitàà delldell’’ONJ e Lesion Size StagingONJ e Lesion Size Staging

Grado Gravità dei sintomi

1 Asintomatico

2 Lieve

3 Moderato

4 Grave

Grado Dimensione, diametro*

1A1B

Singola lesione < 0.5 cmLesioni multiple, la maggiore < 0.5 cm

2A2B

Singola lesione 0.5 - 0.99 cmLesioni multiple, la maggiore 0.5-0.99 cm

3A3B

Singola lesione 1-2 cmLesioni multiple, la maggiore 1-2 cm

4A4B

Singola lesione > 2 cmLesioni multiple, la maggiore > 2 cm

* Diametro maggiore


ONJ ONJ -- IPOTESI PATOGENETICHE(1)IPOTESI PATOGENETICHE(1)

� La mandibola è un osso soggetto a continue sollecitazioni ed è frequentemente sede di trauma (es: procedure/estrazioni dentarie)

� La mucosa del cavo orale è sottile con conseguente facilità all’esposizione ossea e alle infezioni

Bilezikian, N Engl J Med, 2006



� Gli amino-bisfosfonati, essendo potenti inibitori del riassorbimento osseo, possono ritardare e/o ostacolare i processi di riparazione scheletrica

� La mandibola essendo un osso costantemente in uso ècaratterizzato da un continuo rimodellamento che favorisce l’accumulo dei bisfosfonati




� Gli amino-bisfosfonati hanno dimostrato in vitro e in vivo effetti antiangiogenetici

� Gli amino-bisfosfonati hanno dimostrato di interferire con la funzione delle T-cells



ONJ – Diagnosi strumentaleOrtopantomografia


ONJ – Diagnosi strumentaleTAC


ONJ Diagnosi

strumentale

RMN


Significativa perdita di tessuto cutaneo con protrusione dell’osso e della placca in titanio con infezione secondaria derivanti dal tentativo di resezione chirurgica dei danni da osteonecrosi della mandibola da bifosfonati.

Marx et al. J Oral Maxillofac Surg 2005

Mandibola con osteonecrosiMandibola con osteonecrosi


Angina di LudwigAngina di Ludwig


•• F, aa 66, mieloma multiploF, aa 66, mieloma multiplo

•• Terapia con pamidronato dal Terapia con pamidronato dal giugnogiugno‘‘99 all99 all’’agosto agosto ‘‘0505

•• Evento scatenante: implantologiaEvento scatenante: implantologia

Maggio Maggio ‘‘0606Gennaio Gennaio ‘‘0606

Caso 1Caso 1


•• F, aa 78, mieloma multiploF, aa 78, mieloma multiplo

•• Terapia con ac zoledronico dal maggio Terapia con ac zoledronico dal maggio ‘‘0505

•• Evento scatenante: decubito protesicoEvento scatenante: decubito protesico

Quadro OPTQuadro OPT Quadro TACQuadro TAC

Caso 2Caso 2


Mandibola con osteonecrosiMandibola con osteonecrosi


Mascella con osteonecrosiMascella con osteonecrosi

Ruggiero et al (Long Island), 2004


Mascella con osteonecrosiMascella con osteonecrosi


ONJ- Screening e prevenzione

• Visita odontoiatrica + Rx Ortopantomografia basale

• Bonifica dentaria e attesa della guarigione

• Verifica delle protesi

• Educazione: all’igiene orale, alla sorveglianza cavo

orale, alla segnalazione precoce delle lesioni e

sintomi, evitare procedure odontoiatriche non

conservative

• No terapia antibiotica profilattica per terapia

conservativa; sì per terapia interventistica

• Controlli specialistici periodici


• Eccellente igiene orale con attenzione ai tessuti

molli, onde evitare traumi ed infezioni

• Verifica delle protesi rimovibili

• Evitare estrazioni, impianti e chirurgia elettiva sulla

mandibola

• Preferire terapia odontoiatrica conservativa, terapia

canalare con o senza amputazione della corona

• Controlli clinici periodici



• Non più valide le raccomandazioni ASCO 2002

sulla durata del trattamento

• Sospensione del Difosfonato da 1 a 3 mesi prima di

una procedura invasiva e ripresa dopo la

guarigione

• Prediligere il Pamidronato

• Modificare la schedula in relazione alla patologia e

alla situazione clinica


Lacy Mayo Clin Proc 2006;Ruggiero ASH 2006


ONJ - Visita e colloquio con il paziente

• Utilità dei Bisfosfonati nella patologia oncoematologica

del paziente

• ONJ come effetto collaterale da sorvegliare

• Consegna lettera per il curante e il dentista

• Spiegazione del percorso clinico

• Compilazione della cartella

• Firma del consenso


TERAPIA TERAPIA CONSERVATIVACONSERVATIVA


ONJ - TERAPIA TOPICA

Lavaggi della lesione con soluzione ATB hanno dimostrato sempre unrallentamento della invasività della necrosi e un miglioramento dei sintomi, seppur lento.

METRONIDAZOLO 5%

Lavaggi in profondità nella lesione con aghi morbidi

- 1 volta ogni 7-15 gg in ambulatorio

- automedicazione 2 volte al giorno


ONJ - TERAPIA MEDICA

Amoxicillina + Ac. Clavulanico (cpr 1 x 3/die x 6 gg)

Eritromicina 600 mg (cpr 1 x 3/die x 6 gg)

solo nel caso di infezione acuta poco severa

effetti molto limitati nel tempo

- La scarsa vascolarizzazione non permette agli ATB x os di avere una buona efficacia

- Nelle infezioni importanti: ATB i.m.

Clindamicina 600 mg (fiale i.m. 1 x 2/die x 5 gg)


ONJ - TERAPIA CHIRURGICA CONSERVATIVA

‘DEBRIDEMENT’

- Indicazioni: esposizioni ossee e comparsa sintomatologia importante, lesioni non estese ai tessuti profondi (seno mascellare, cavità nasali)

- Risolve temporaneamente i SINTOMI (consenso informato)

- Attenzione alle lesioni secondarie (ISTOLOGICO!)

- Recidiva clinica a distanza di 12 mesi: 50%

- Consigliato l’utilizzo di ‘piezosurgery’ al posto delle frese tradizionali


ONJ – Terapie sperimentali

• Ozonoterapia

• Camera iperbarica

• Roentgenterapia

• PRP (innesti…)

• …


ONJ – FUTURO

Ottimizzazione del trattamento con bisfosfonati:

Intervallo di somministrazione

Durata del trattamento

Terapia di supporto

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