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COQUELUCHECOQUELUCHE
Bioq. Mariela L. Bayón - JR
Bioq. Karina Simonte - R1
Bioq. María Inés Urteneche - R1
Octubre 2010
COQUELUCHE
• Enfermedad respiratoria aguda altamente contagiosa causada por la bacteria Bordetella pertussis
• Caracterizada por : – ataques de tos– estridor inspiratorio– vómitos post- tusivos– apneas y cianosis
• Afecta principalmente a niños < 1 año
• Constituye una de las 10 principales causas de muerte en niños en el mundo
SÍNDROME COQUELUCHOIDE
Bordetella parapertussis
Bordetella bronchiseptica
Micoplasma pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Chlamydophila pneumoniae
Virus sincicial respiratorio
Adenovirus
Bordetella pertussis
• Coco-bacilo gram negativo, aerobio estricto
• Inmóvil, de crecimiento lento
• Su cultivo exige condiciones especiales
• Patógeno humano obligado
• Sintetiza múltiples toxinas, responsables de los síntomas y signos
de la enfermedad y de la inducción de una respuesta inmune
protectora
ETIOPATOGENIA
1. Fijación de la bacteria al epitelio respiratorio
2. Evasión de los mecanismos de defensa del huésped
3. Daño local
4. Enfermedad sistémica mediada por toxinas
FACTORES DE VIRULENCIA
ADHESIÓN A CELULAS CILIADAS:Hemaglutinina filamentosa (HAF)
Pertactina (PRN)
DIFICULTAN LA ELIMINACIÓN DEL MICROORGANISMO:Toxina pertussis (TP)
Citotoxina traqueal (CTT)Adenilatociclasa (AC)
DAÑO EPITELIAL LOCALFactor dermonecrótico
CTTAC
SÍNTOMAS SISTÉMICOSToxina pertussis
Toxina pertussis o pertusinógeno
• Causa linfocitosis, hipoglucemia, sensibilización a la histamina
• Inhibe funciones de leucocitos• quimiotaxis• fagocitosis • estallido respiratorio
• Oligopéptido: Fracción tóxica A, causa principal de la tos anormal
Fracción atóxica B que contribuye a la fijación de la bacteria
CARACTERISTICAS CLINICAS
• Se transmite de persona a persona a partir de aerosoles o gotas de secreción del individuo infectado
• Período de incubación : entre 6 y 21 días
• La evolución clínica se divide en 3 etapas:
– Fase catarral período de máximo contagio– Fase paroxística– Fase de convalecencia
FASE CATARRAL PAROXÍSTICA DE CONVALECENCIA
Duración 1-2 semanas 3-6 semanas 3-16 semanas
Síntomas RinitisTosEstornudos
ParoxismosEstridor inspiratorioVómitos post-tusivosCianosisApneasMuerte súbitaLeucocitosis a predominio linfocitario
Van decreciendo en severidad
Múltiples factores modifican las manifestaciones clínicas:• Edad del paciente• Estado de vacunación• Antecedentes de infección previa
COMPLICACIONES • Neumonía
• Hipertensión pulmonar (HTP)
• Otitis media
• Atelectasias o rotura alveolar (con enfisema o neumotórax)
• Alteraciones del sueño o la nutrición
• Deshidratación
• Alcalosis metabólica
• Hemorragias (epistaxis, melena, hematoma subdural)
• Convulsiones
• Encefalopatía
• Coma
• Muerte
Determinación de la respuesta inmune específica
Métodos diagnósticos
Directos
Indirectos
Aislamiento de la bacteria
Detección de alguno de sus componentes
CultivoMetodología de referencia
Alta especificidad
Baja sensibilidad
Características de la bacteria
Crecimiento lentoSensible a la inhibición por sustancias presentes en los medios de cultivo
Requerimientos Glutamato y/o prolinaÁcido nicotínico o nicotinamidaGlutation o cisteína
Medio de transporte Regan-Lowe modificadoNunca StuartNunca congelar la muestra
Medios de cultivo de rutina
Agar Bordet-Gengou ó Agar Regan Lowe suplementado con sangre
Tipo de muestra
Aspirado nasofaríngeo Mejor tipo de muestraMayor rendimiento
Hisopado nasofaríngeo Hisopo de dacrón o alginato cálcicoHisopos de Algodón o Rayón inhiben el cultivo
Esputo Aceptable sólo en adultos
Tiempo entre toma de muestra y cultivo
Requiere siembra inmediata
↓ el rendimiento el tratamiento con macrólidos
Tiempo de evolución de la enfermedad
Administración previa de ATB
Final del periodo de incubación y durante la fase catarral
Sensibilidad ↓ si la muestra es tomada después de las 2 semanas de la aparición de tos
Resultado positivo confirma el diagnóstico
Resultado negativo no descarta la infección
PCREspecificidad : 97-98%
Sensibilidad : 97%
↓ Sensibilidad Tiempo de evolución de la enfermedad Vacunación Tiempo de tratamiento ATB Edad del paciente
Aspirado nasofaríngeo
Hisopado con hisopo de dacrón - alginato cálcico inhibe la PCR -
Menos estrictos que el cultivo
No requiere medio de transporte
Muestra refrigerada a 4ºC
Tipo de muestra
Requerimientos de transporte y preservación
Región promotora del gen que codifica a TP
Secuencia repetida de inserción 481 (IS481)
Gen de la adenilato ciclasa, porina y flagelina
Dianas de amplificación
Positivo Negativo
Control de inhibición
Confirmación mediante una segunda PCR
β-actinaβ-globina
PCR
Ventajas Desventajas
Espécimen más fácil de transportar
Los resultados pueden estar rápidamente
Útil en infantes
Falta de estandarización inter-laboratorios
Contaminación de la muestra durante la toma o en el laboratorioPresencia de Bordetella holmesii -
coloniza el tracto superior-
Anticuerpos Características
IgM Baja especificidadNo se recomienda como elemento diagnóstico
IgG Se usa como elemento diagnóstico
IgA Raramente aparece luego de la vacunaciónSe considera marcador de infecciónNo es útil en niños < de 2 años
SerologíaEvidencia indirecta de la infección
Útil en jóvenes y adultos:retraso en la presentación de los síntomas ↓ la sensibilidad de otras metodologías
Ensayos Características Inconvenientes
Seroconversión entre dos muestras pareadas
Requiere una muestra de fase aguda y una en fase de convalecencia
Positiva: Variación de al menos 2 títulos entre ellas
Diagnóstico no es temprano.
↓sensibilidad:
- Obtención de la 2º M luego del tratamiento
- Demora en la obtención de la 1º M
- Vacunación
Anticuerpos IgG anti PT para muestras únicas
Sensibilidad del 76 %
Útil en personas con más de 3 años desde la última vacunación
Punto de corte continua en estudio
No es útil en niños
Sensibilidad de los métodos diagnóstico de Laboratorio según la fase de la enfermedad
Catarral Paroxística Convaleciente
Serología -/+ ++ ++
PCR ++ ++ +/-
Cultivo ++ -/+ -
COQUELUCHE - Algoritmo de diagnóstico por laboratorioy notificación a través del SIVILA
Elaborado en consenso con los Laboratorios Nacionales de Referencia de FCE-UNLP y INEI ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, el Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles y el Área de Vigilancia de la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación
Colocar como resultadode laboratorio No conclusivo
PCR
Resultado Positivo
Resultado Negativo
Clínica incompleta o datos insuficientes, consignar como
resultado de laboratorio Probable COQUELUCHE (Bordetella o B.pertussis o
parapertussis)
+ Clínica compatible, consignar como resultado de laboratorio Confirmado COQUELUCHE
(Bordetella o pertussis o B.parapertussis)
B.holmesii
B.bronchiseptica
COQUELUCHE - Algoritmo de diagnóstico por laboratorioy notificación a través del SIVILA
Elaborado en consenso con los Laboratorios Nacionales de Referencia de FCE-UNLP y INEI ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, el Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles y el Área de Vigilancia de la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación
A los fines de la notificación sedeberá conservar el resultado
de laboratorio obtenido en PCR
Sin aparición de colonias sospechosas antes de los 10 días
Confirmado COQUELUCHE
(Bordetella o B.pertussis o B.parapertussis)
Tipificaciónmediante pruebas
bioquímicas
CULTIVO
ó, B.bronchiseptica,ó, B.holmesii
Aparición de colonias sospechosas antes de 10 días de incubación
PCR POSITIVO
COQUELUCHE - Algoritmo de diagnóstico por laboratorioy notificación a través del SIVILA
Elaborado en consenso con los Laboratorios Nacionales de Referencia de FCE-UNLP y INEI ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”, el Programa Nacional de Control de Enfermedades Inmunoprevenibles y el Área de Vigilancia de la Dirección de Epidemiología del Ministerio de Salud de la Nación
Se procesan las dos muestras de suero al mismo momento
y en forma paralela
+ Clínica incompleta o datos insuficientes consignar como
resultado de laboratorio: Probable COQUELUCHE (Bordetella)
SEROLOGIA
Resultado Positivo
Resultado Negativo
+ Clínica compatible, consignar como resultado de laboratorio: Confirmado
COQUELUCHE (Bordetella)
En caso de que hubiera resultados previos por cultivo o PCR, deberá conservarse el resultado obtenido
por dichas técnicas.
En caso de que No hubiera resultados previos deberá
consignarse como resultado de laboratorio: No conclusivo
Definiciones clínicas de casoNormativa para la Vigilancia a través del Sistema Nacional de Vigilancia Laboratorial
SIVILA. Ministerio de Salud de la Nación. Septiembre 2010
•Mayores de 11 años: Tos persistente de 14 o más días de duración, sin
otra sintomatología acompañante.
En situaciones de brote se ajustará la definición de caso
• Menores de 6 meses: Toda infección respiratoria aguda, con al
menos uno de los siguientes síntomas: apnea, cianosis, estridor
inspiratorio, vómitos después de toser o tos paroxística.
•Mayores de 6 meses hasta 11 años: Tos de 14 o más días de
duración acompañado de uno o más de los siguientes síntomas: tos
paroxística, estridor inspiratorio o vómitos después de la tos, sin otra
causa aparente.
Clasificación de caso
Caso descartado
Clínica incompleta o datos insuficientes, resultados de laboratorio negativo y sin nexo epidemiológico con un caso confirmado.
Caso confirmado
Paciente con infección respiratoria que presenta tos de cualquier duración y con cultivo positivo para el agente causal.
Paciente que cumple la definición clínica de caso y es confirmado en el laboratorio mediante un ensayo de PCR específico.
Paciente que cumple la definición clínica de caso y es confirmado en el laboratorio mediante ensayo serológico específico.
Paciente que cumple la definición clínica de caso y es nexo epidemiológico con caso confirmado por laboratorio.
Caso probable
Paciente con clínica compatible con la definición de caso pero sin confirmación en el laboratorio.
Paciente con clínica incompleta o datos insuficientes y con resultado positivo por PCR o por seroconversión.
Vacunas
VACUNAS CELULARES VACUNAS ACELULARES
Componentes Células enteras de B. pertussis muertas por calor y detoxificadas
Purificados de B. pertussis: TP, PRN, HAF, aglutinógenos de dos tipos de fimbrias.
Presentación Triple bacteriana (difteria, pertussis, tétanos)
Cuádruple bacteriana (DPT mas H. influenzae tipo b)
Pentavalente con Hepatitis B.
Combinada con componentes de tétanos y difteria.
Destinatarios Menores de 7 años Mayores de 7 años
Duración de la protecciòn
4-14 años 5-10 años
Reacciones adversas
Eritema e induración local, dolor, inflamación, fiebre, malestar, escalofríos, irritabilidad, llanto persistente, somnolencia, inapetencia, vómitos.
Dolor, fiebre, eritema, cansancio, cefaleas, nauseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea.
Incidencia de Pertussis cada 100.000 habitantes en Argentina. Período 1997 -2006.
D.Hozbor, F. Mooi, D. Flores, G. Weltman, D. Bottero, S. Fossati, et al.Pertussis epidemiology in Argentina: trends over 2004-2007. Journal of Infection (2009) 59, 225-231
Incidencia de Coqueluche Re-emergencia
0
200
400
600
800
1000
1200
2008 2009 2010
Primer semestre
Nº
de
ca
so
s
Probables
Confirmados
Reporte semestral: Coqueluche 2008-2010
LNR: INEI Anlis Malbrán-IBBM FCE UNLP
Casos confirmados Htal. Elizalde / CABA
93%
4%2%1%
CABA 2010*
< 1 año
1 año
2 a 4 años
35 a 44 años
Año Htal. Elizalde
CABA
2008 48 166
2009 10 42
* Datos hasta 1º de Octubre de 2010
2010* 18 85
Hipótesis de la Re-Emergencia
• Corta duración de la inmunidad post-vacunación
• Baja efectividad de la vacuna (70% con la 3° dosis)
• Cobertura de vacunación sub-óptima
•Circulación de cepas antigénicamente diferentes a las cepas vacunales que harían disminuir la efectividad de la vacuna
• Cambios en la edad de afectación de los casos
• Mejora en el diagnóstico y vigilancia
• Deficiencias en el control de focos y tratamiento de contactos
ESTRATEGIAS PARA LA PREVENCION DE LA TRANSMISIÓN
ESTRATEGIAS PARA LA PREVENCION DE LA TRANSMISIÓN
Vacunación universal de adultos y adolescentes con la triple acelular
Vacunación del equipo de salud
Protección indirecta de niños a través de la vacunación parental cercana al momento del nacimiento o el posparto inmediato
Caso Clínico
Edad al ingreso: 3 meses
Peso: 4,500 kg
Motivo de consulta : catarro de vías aéreas superiores y
dificultad respiratoria de tres semanas de duración con
tratamiento ambulatorio
Antecedentes perinatológicos: RNT, PAEG, embarazo controlado.
Primera internación: a los 25 días de vida por 48 h con
diagnóstico de Bronquiolitis sin requerimientos de oxígeno
Vacunas: 1 dosis pentavalente
Se constata tos quintosa y cianosis
HMG: GB 32600/ mm3, Hb 11.5 g/dl, Hto 37%, %L:48.2,
plaquetas 579000/ mm3
Se interna en UTI y comienza tratamiento con claritromicina.
Estudios de laboratorio microbiológico:Virológico de ANF (IFI para RSV, Influenza A y B, Parainfluenza,
adenovirus): negativoPCR para Bordetella pertussis: positiva
Diagnóstico definitivo: Coqueluche
Diagnóstico: Síndrome Coqueluchoide
Comienza con mayor dificultad respiratoria
Requiere oxígeno y asistencia respiratoria mecánica (ARM)
Se presenta febril de forma persistente
Se asume Neumonía intra-hospitalaria asociada a respirador
Laboratorio Microbiológico
16/07 HMC x 2: negativo ceftriaxona 100 mg/k/día.
19/07 HMC x 1: negativo
20/07 AT: negativo piperacilina-tazobactam y amikacina
23/07 HMC x 2: negativoPunta de catéter: negativo
AT: negativo
Meropenem 60 mg/k/dia y Vancomicina 40 mg/k/dia
29/07 HMC x 2: negativosRetrocultivo: negativo
Minibal: negativo (muestra representativa)Cultivo de lisis centrifugación: negativo
Meropenem 60 mg/k/dia y Vancomicina 40 mg/k/dia
colistín 5 mg/k/dia
6/08 HMC x 2: negativo URC: positivo Candida tropicalis sensible a
fluconazol y anfotericina
ciprofloxacina 20 mg/k/dia
9/08 HMC x 2: negativos 14 días de ciprofloxacina, 7 de vancomicina y 14 de fluconazol 10
mg/k/dia.
INTERCONSULTAS Cardiología
Inmunología
Infectología
HTP leve
Síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) secundario a neumonía asociada a ARM
Se realiza traqueotomía por permanecer por más de 4 semanas en ARM
Luego del último tratamiento antibiótico permanece afebril y se la traslada a Sala.
Diagnóstico Actual
Enfermedad pulmonar crónica post-coqueluche HTP leve
Pendientes:-Test de sudor - Videodeglución -Estimulación temprana- Servicio Social (O2 domiciliario y construcción de vivienda)
CONCLUSIONES
Continúa siendo un problema de Salud Pública porque a pesar de tratarse de una enfermedad inmunoprevenible ha re- emergido.
El aumento de la incidencia y las modificaciones en el perfil epidemiológico llevan a un replanteo de las estrategias y herramientas de prevención.
Los niños menores de 1 año continúan siendo el grupo de riesgo que presenta mayor incidencia y morbi- mortalidad.
Destacamos la importancia de la vigilancia, siendo imprescindible el trabajo interdisciplinario entre epidemiología, clínica y laboratorio.
La PCR es una de las metodologías más utilizadas en la actualidad, debido a su rapidez, especificidad y alta sensibilidad.
El cultivo cobra vital importancia en la vigilancia epidemiológica permitiendo identificar y obtener las cepas circulantes.
COQUELUCHE
Muchas gracias
BIBLIOGRAFÍA
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• Mattoo S, Cherry J. Molecular Pathogenesis, Epidemiology, and Clinical Manifestations of Respiratory Infections Due to Bordetella pertussis and Other Bordetella Subspecies. Clinical Microbiology Reviews. 2005; (18): 326–382
• Actualización De Algoritmos Empleados en el Diagnóstico De Coqueluche. IBBM-FCE-UNLP INEI-ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán”. 2007
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• Donoso A. et al. Coqueluche grave: Puesta al día. www.neumologia-pediatrica.cl
• Immunological Basis for Immunization / Module 4: Pertussis. WHO/EPI/GEN/93.14
• D.Hozbor, F. Mooi, D. Flores, G. Weltman, D. Bottero, S. Fossati, et al.Pertussis epidemiology in Argentina: trends over 2004-2007. Journal of Infection. 2009 (59): 225-231
• Gentile, A. Infección por Bordetella pertussis. Bordetella pertussis infection. Arch Argent Pediatr. 2010;108(1):78-81 / 78