ANTIMIKROBA

Obat pembasmi mikroba

Terbatas pada jasad renikTidak termasuk parasit

ANTIBIOTIKZat yang dihasilkan oleh suatu mikroba, terutama fungi dan bakteri

Dapat menghambatDapat membunuh Mikroba jenis lain

Obat antibiotik ideal memperlihatkan toksisitas selektif, artinya :Obat ini merugikan parasit tanpa merugikan inangObat dpt merusak parasit dlm konsentrasi yg dpt ditoleransi oleh inangToksisitas selektif biasanya bergantung pd proses hambatan biokimia yg ada di dlm / esensial utk parasit tapi tidak untuk inang.

*

Bakteriostatik Obat yg sewaktu-waktu menghambat ptumbuhan mikroorganismeKeberhasilannya tergantung pd partisipasi mekanisme pertahanan tubuh inangBila obat dihentikan organisme tumbuh lagi penyakit/infeksi kambuhCth : tetrasiklin, sulfonamid

*

BakterisidalAdalah obat yg menyebabkan kematian mikroorganismeCth : beta-laktam (penisillin, sefalosporin) dan aminoglikosidaPada infeksi yg tidak terkontrol atau tidak dapat dihilangkan oleh mekanisme inang & mencegah timbulnya kekambuhan (mis : endokarditis infektif)*

Istilah bakteriostatik & bakterisidal adalah relatif, bukan absolutKadang-kadang pengobatan jangka panjang :dgn obat bakteriostatik dpt membunuh bakteri ttt (mis: kloramfenikol dan meningokokus), sedangkan dgn bakterisidal gagal membunuh(mis : penisillin G dan enterokokus)*

Bakterisid vs BakteriostatikPyrazinamide OxazolidinonesQuinolones SulfonamidesRifampin TetracyclinesVancomycin TrimethoprimPolymyxins NovobiocinMetronidazole NitrofurantoinIsoniazid MacrolidesBeta-lactam antibiotics EthambutolBacitracin ClindamycinAminoglycosides Chloramphenicol*

Minimum Inhibitory Concentration (MIC)Kadar minimal yang dapat menghambat pertumbuhan suatu mikroorganisme pada medium pertumbuhan.*

Mekanisme kerja obat antimikrobaPenghambatan sintesis dinding selPerubahan permeabilitas membran sel atau transport aktif melalui membran selPenghambatan sintesis protein (penghambatan translasi & transkripsi material genetik)Penghambatan sintesis asam nukleat*

Kerja antimikroba melalui penghambatan sintesis dinding sel(Basitrasin, Sefalosporin, Sikloserin, Penisillin, Vankomisin)Bakteri mempunyai lapisan luar yg kaku, dinding sel, yang secara lengkap mengelilingi sitoplasma membran sel.Bakteri mempertahankan bentuk mikroorganisme & korset sel bakteri yg mempunyai tekanan osmotik internal yang sangat tinggi. *

Penghambatan pada Transpeptidasi (Beta-Laktam)Semua penisillin, sefalosporin (antibiotik beta-laktam) adalah penghambat selektif sintesis ddg sel bakteriKerja obat :Pertama : pengikatan obat thd reseptor sel Protein pengikat penisilin (PBPs) berjlh 3-6 (BM : 40.000-120.000) pd kebanyakan bakteri*

Reseptor yg berbeda afinitas berbedaCth : pelekatan penisillin ke satu PBPs pemanjangan abnormal pd selPelekatan pd sel lain kerusakan ddg sel pd perifer shg terjadi lisis sel

PBPs dipengaruhi oleh kontrol kromosomStlh melekat pd reseptor reaksi transpeptidasi & sintesis peptidoglikan dihambat

*

Kedua : penghilangan atau inaktivasi suatu inhibitor enzim autolitik (hidrolase) dlm ddg selHal ini mengaktifkan enzim litik lisis jika lingkungan isotonikPenghambatan enzim transpeptidasi oleh penisilin & sefalosporin dpt jg akibat struktur obat ttt *

Perbedaan kepekaan jenis bakteri gram (+) & gram (-) thd penisilin & sefalosporin bergantung pd perbedaan struktur dlm ddg sel, yg menentukan penetrasi, pengikatan, aktivitas obat, mis : Jlh peptidoglikan (reseptor, pori-pori, lipid)Sifat ikatan silang Aktivitas enzim autolitik*

Kepekaan bakteri thd antimikroba beta-laktam bergantung pd sifat struktur & fungsional

Utk mencapai reseptor, obat hrs menembus lapisan luar selubung sel

Pd bakteri gram (-), ada membran fosfolipid luar yg dpt menghalangi masuknya obat*

Apabila obat dpt msk melalui porin, maka molekul hidrofilik (mis : ampisilin, amoksisilin) dpt lewat lebih mudah drpd penisilin GPd bakteri gram (+), tdk ada membran fosfolipid luar & tdk fungsi sawarnyaAmdinosilin mrpkn turunan asam amdino-penisilanat, dan lbh aktif pd bakteri gram (-) drpd gram (+)*

Mekanisme resistensi thd obat beta-laktam yg terpenting secara klinik adalah pembentukan beta-laktamase oleh bakteri

Enzim ini memecahkan cincin beta-laktam & meniadakan efek antibakteri obat

Terdapat byk jenis beta-laktamase, kebanyakan dibawah pengendalian plasmid*

Bbrp beta-laktamase dpt diikat kuat oleh senyawa spt asam klavulanat atau sulbaktam

Campuran amoksisilin atau tikarsilin dgn asam klavulanat digunakan utk mengobati infeksi Haemophylus penghasil beta-laktamase*

Penghambatan sintesis prekusor peptidoglikanBbrp obat tmsk basitrasin, vankomisin, dan ristosetin : menghambat tahap awal dlm biosintesis peptidoglikan

Krn stadium awal sintesis tjd di dlm membran sitoplasma, maka obat ini harus dpt menembus membran agar efektif*

Sikloserin (suatu analog D-alanin) mempengaruhi sintesis peptidoglikan Obat ini menghambat kerja alaninrasemase ( enzim dlm pgabungan D-alanin dlm pentapeptida peptidoglikan)Fosfonopeptida juga menghambat enzim yg dibutuhkan utk tahap awal sintesis peptidoglikan*

Jika integritas fungsional membran sitoplasma rusak makromolekul & ion lolos dari sel, sel rusak atau matiMembran sitoplasma bakteri & jamur ttt dpt lbh mdh dirusak oleh agen ttt drpd membran sel binatang Kerja antimikroba melalui penghambatan fungsi membran sel(Amfoterisin B,nistatin, Azoles, Polien, Polimiksin )*

Akibatnya aktivitas kemoterapeutik selektif dpt terjadiCth utk mekanisme ini : kerja polimiksin pada bakteri gram (-) dan antimikroba polien yg bekerja pada jamurAzoles antijamur : mengganggu integritas membran sel jamur dgn menghambat biosintesis lipid membran, terutama ergosterol*

Kerja antimikroba melalui penghambatan sintesis protein(Aminoglikosida, Tetrasiklin, Makrolida (Eritromisin), Kloramfenikol, Linkomisin) Menghambat sintesis protein melalui kerja pada ribosom bakteriBakteri mpy ribosom 70s, sedangkan sel mamalia mempunyai ribosom 80s*

Subunit masing-masing tipe ribosom : komposisi kimiawinya dan spesivisitas fungsionalnya cukup berbeda

Dalam sintesis protein mikroba normal, pesan mRNA secara bersamaan dibaca oleh bbrp ribosom yg memanjang sepanjang pita mRNA

Pita ini dinamakan polisom *

Aminoglikosida ( streptomisin, kanamisin, neomisin, gentamisin, tobramisin, netilmisin, sisomisin, amikasin) Mekanisme kerja Tahap pertama : pelekatan aminoglikosida ke protein reseptor spesifik pd subunit 30S dari ribosom 70STahap kedua : aminoglikosida menghambat aktivitas normal permulaan pembentukan kompleks peptida*

Tahap ketiga : pesan mRNA salah dibaca pd daerah pengenalan ribosom shg asam amino yg salah dimskkan dlm peptida ini menghasilkan protein yg tdk fungsional

Tahap keempat : pelekatan aminoglikosida mengakibatkan pecahnya polisom menjadi monosom yg tdk dpt mensintesis protein*

Resistensi kromosomal mikroba thd aminoglikosida terutama bergantung pd tidak adanya reseptor protein spesifik pd subunit 30S ribosom.Resistensi yg berhubungan dgn plasmid thd aminoglikosida terutama bergantung pada : Produksi enzim adenililaseFosforilasi, atauAsetilase Oleh mikroba yg menghancurkan obat tsb *

Tetrasiklin

Menghambat sintesis protein bakteri pd ribosomnya.Masuknya antimikroba ke mikroba dgn 2 cara yi: difusi pasif melalui kanal hidrofilik dan sisten transpor aktif.Setelah antimikroba masuk berikatan dengan ribosom 30S dan menghalangi masuknya kompleks asam amino-tRNA pada lokasi asam aminoBersifat bakteriostatikReversibel bila obat dihentikan*

Tetrasiklin Hanya mikroba yang cepat membelah yang dipengaruhi obat ini.Resistensi terjadi karena perubahan permeabilitas selubung sel mikroba.Pada sel yang peka, tetrasiklin akan dikonsentrasikan dalam selPada orang yang resisten, tetrasiklin tidak ditransfer aktif ke dalam sel atauSegera meninggalkan sel dengan cepat sehingga konsentrasi penghambatan tidak dapat dipertahankan.*

Kloramfenikol Melekat pada subunit 50S ribosomMenghambat kerja peptidil transferase berperan sbg katalisator untuk membentuk ikatan peptida pada proses sintesis protein mikroba.Bersifat bakteriostatikMikroorganisme akan tumbuh kembali bila obat dihentikan.Mikroorganisme yang resisten akan membentuk enzim kloramfenikol asetiltransferase yang merusak aktifitas obat.*

Eritromisin Terikat pada subunit 50S ribosom Berkompetisi dengan Linkomisin pada tempat pengikatan 23S rRNA Kerja antimikroba melalui pembentukan kompleks pemula untuk sintesis rantai polipeptida atauMengganggu reaksi translokasi asam amino.Bakteri yang resisten akan merusak reseptor eritromisin pada ribosom dgn metilisasi bagian reseptor.*

Linkomisin (klindamisin)Terikat pada subunit 50S ribosom mikrobaAktivitas antimikroba dan cara kerja sama dengan eritromisin.Bakteri yang resisten thd linkomisin karena adanya mutasi yang menyebabkan tidak adanya tempat pengikatan pada subunit 50S*

KERJA ANTIMIKROBA MELALUI PENGHAMBATAN SINTESIS ASAM NUKLEATKUINOLONPIRIMETAMINRIFAMPINSULFONAMIDTRIMETOPRIM*

KUINOLONPenghambat kuat sintesis asam nukleatMenghambat kerja DNA girase (topoisomerase II) yi enzim yang bertanggung jawab pada terbuka dan tertutupnya lilitan DNA.

*

PIRIMETAMINMenghambat protozoal dihidrofolat reduktase, tetapi lebih aktif terhadap enzim sel mamalia lebih toksik daripada trimetropimSulfonamid + pirimetamin pilihan terapi untuk toxoplasmosis dan infeksi protozoa lain. *

RIFAMPINMenghambat pertumbuhan mikroba dengan mengikat kuat RNA polimerase yang tergantung DNA bakteriResistensi terjadi karena mutasi kromosom yang menyebabkan perubahan dalam RNA polimerase *

SULFONAMIDSulfonamid menggantikan PABA pada mikroba yang rentan dan berkompetisi sebagai suatu prekursor dalam sintesis asam folat pada sintesis asam nukleat.

Asam folat tidak terbentuk mencegah pertumbuhan mikroba lebih lanjut Kerja sulfonamid dapat dihambat dengan PABA yang berlebihan pada lingkungan (kompetitif)*

TRIMETOPRIMMenghambat asam dihidrofolat reduktase (yang mereduksi asam dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat) pada mikroba.

Suatu tahapan sintesis purin dan akhirnya DNASulfonamid + trimetropim sinergisme penghambatan sekuensial jalur ini terapi untuk pneumokistic carinii, infeksi sistemik salmonella, shigella enteritis dll.*

Resistensi terhadap suatu antimikrobaMikroorganisme menghasilkan enzim yang merusak aktivitas obat. co: stafilokokus laktamase resisten PNC G bakteri gram negatif kloramfenikol asetiltransferase resisten kloramfenikol*

2. Mikroorganisme mengubah permeabilitasnya terhadap obat. co: tetrasiklin dideposit dalam bakteri yang rentan (sensitif) tetapi tidak pada bakteri yang resisten.*

3. Mikroorganisme mengembangkan suatu perubahan struktur sasaran bagi obat. co: hilangnya (atau perubahan) protein spesifik pada subunit 30S ribosom bakteri resistensi aminoglikosida*

4. Mikroorganisme mengembangkan perubahan jalur metabolik yang langsung dihambat obat. co: mikroba yang resiten terhadap sulfonamid tidak membutuhkan PABA ekstraseluler tetapi seperti sel mamalia dapat menggunakan asam folat yang telah dibentuk sebelumnya.*

5. Mikroorganisme mengembangkan perubahan enzim yang tetap dapat melakukan fungsi metabolismenya tetapi lebih sedikit dipengaruhi oleh obat daripada enzim pada bakteri yang rentan.*

Asal resistensi obatNon genetik biasanya antibiotik bekerja pada saat mikroba sedang membelah aktif. maka mikroba yang sedang tidak aktif (tidak membelah) mungkin resisten terhadap obat-obatan. namun turunannya akan sensitif kembali.

*

Resistensi Genetik Mutasi spontan Dengan mutasi spontan, gen mikroba berubah. Sehingga mikroba yang sensitif thd suatu antibiotik menjadi resisten. Disebut mutasi spontan karena terjadi tanpa pengaruh ada tidaknya antibiotik. Adanya antibiotik menjadi seleksi bagi mikroba, galur yang masih sensitif akhirnya terbasmi, galur yang resisten terus bermultiplikasi.akhirnya terbentuklah populasi yang resisten.*

Resistensi GenetikResistensi dipindahkan mikroba dapat berubah menjadi resisten akibat memperoleh suatu elemen pembawa faktor resisten. resistensi ini mungkin didapat dengan cara: 1. transformasi 2. transduksi 3. konjugasi 4. transposisi*

Transformasi Mikroba menginkorporasi faktor resistensi langsung dari media di sekitarnya.*

Transduksi Faktor resistensi dipindahkan dari suatu mikroba resisten ke mikroba sensitif dengan perantaraan bakteriofag. Yang dipindahkan adalah suatu komponen DNA dari kromosom yang mengandung faktor resistensi tsb.*

Konjugasi Proses konjugasi ini memerlukan faktor seks. Faktor seks ini terdapat dalam sel kuman ttt. Dengan konjugasi terbentuklah hubungan langsung (=saluran) antara isi sel mikroba yang saling berkonjugasi, shg memungkinkan perpindahan berbagai komponen antar kuman.*

Konjugasi Faktor resistensi yang dipindahkan : - plasmid adl elemen genetik DNA non kromosom. Tidak semua plasmid dapat dipindahkan. Yang dapat dipindahkan adl plasmid faktor R (plasmid penular) - episom*

Transposisi Pertukaran rantai DNA pendek (transposon), yang membawa hanya sedikit gen,Terjadi antara satu plasmid dengan plasmid lainnya, atau antara satu plasmid dengan bagian kromosom bakteri di dalam sel bakteri. *

Plasmid penular terdiri atas 2 :Segmen RTF (Resistance Transfer Factor) Segmen ini memungkinkan terjadinya perpindahan faktor R.2. Unit r Masing-masing unit r membawa sifat resistensi thd suatu antibiotik.*

Mekanisme resistensiPerubahan tempat kerja obat pada bakteri/ perubahan struktur reseptor target.Bakteri menurunkan permeabilitasnya sehingga obat sulit masuk ke dalam selInaktivasi obat oleh mikrobaBakteri membentuk jalan pintas untuk menghindari tahap yang dihambat oleh antimikrobaMeningkatkan produksi enzim yang dihambat oleh antimikroba*

Resistensi silangMikroorganisme yang resisten terhadap obat tertentu dapat pula resisten thd obat lain yang mempunyai mekanisme kerja atau titik tangkap yang sama.Pada kelas obat ttt, inti aktif zat kimia sangat mirip/hampir sama di antara byk turunannya, sehingga dapat terjadi resistensi silang yang sempurna.*

Multiple drug resistancePada resistensi silang, sifat resistensi ditentukan oleh satu lokus genetik.Sedang pada MDR sifat resistensi ditentukan oleh lebih dari satu lokus genetik, yang berada dalam elemen ekstra kromosom (plasmid faktor R).*

EFEK SAMPINGReaksi Alergi Ditimbulkan oleh semua antimikroba dgn melibatkan sistem imun tubuh Terjadinya tidak tergantung pada besarnya dosis obat. Gejala bisa bervariasi Prognosis sukar diramalkan.*

Reaksi Idiosinkrasi Adalah reaksi abnormal yang diturunkan secara genetik terhadap pemberian antimikroba tertentu.Co: 10% pria berkulit hitam akan mengalami anemia hemolitik berat bila mendapat primakuin. Hal ini disebabkan karena mereka kekurangan enzim G6PDEFEK SAMPING*

Terima Kasih*

*****************************************************