CONVULSIONES NEONATALES

Iria Vázquez Pigueiras R3

Mª Jesús Ferrández Berenguer Pediatría, HGU Elche

CONVULSIÓN neonatal= PAROXISMO neonatal. •  Alteración paroxística en la función neurológica: conductual, motora

o autonómica. •  Asocie o no signos EEG.

CONVULSIÓN EPILÉPTICA •  Descarga eléctrica de un grupo de neuronas del SNC.

•  Correlación con EEG.

Epidemiología

•  Incidencia muy elevada 1er mes de vida (1ª semana). •  Datos muy variables •  Incidencia 1-3/ 1000 NV

•  En 1500 - 2500 g: 4.4/1000 •  En 1000 – 1500 g: 55-130/1000 •  En <1000 g: 64/1000

Generalidades

•  Asocian aumento de la mortalidad neonatal

•  Aumentan el riesgo de evolución neurológica adversa.

•  Pueden aumentar la vulnerabilidad, incrementar el daño o dañar el cerebro “per se”.

•  Descenso prolongado del umbral para la activación funcional de un área cerebral (kindling)

Mecanismo de daño cerebral

•  Aumento demanda metabólica del SNC. •  Liberación de NT excitatorios a nivel sináptico. •  Fluctuación de la TA y compromiso respiratorio que conduce a hipercapnia e

hipoxia.

•  Alteración flujo sanguíneo cerebral. •  Descenso de glucosa cerebral.

Otros aspectos: •  Mayor densidad de receptores excitatorios (x4): NMDA y AMPA,

especialmente en hipocampo y neocórtex. •  Menor desarrollo de sistemas inhibidores.

•  Acción paradójica del ácido γ- aminobutárico (GABA).

CLÍNICA EEG PECULIARIDADES

SUTILES Oculares Oro-buco-linguales Automatismos motores Autonómicas (apneas sin bradicardia…)

Escaso correlato Las más frecuentes y desapercibidas. Pueden estimularse por tacto y frenarse por restricción.

CLÓNICAS Contracciones rítmicas, persistentes y lentas (1-3/s) •  Focales •  Multifocales

Frecuente correlato No afectación de vigilia. No provocadas por estimulación táctil. No ceden con restricción.

TÓNICAS Contracción mantenida con cambio postural. •  Focal • Generalizada

• F: frecuente correlato. • G: depresión del prosencéfalo. No actividad eléctrica convulsiva.

Generalizadas: por estimulación o espontáneas. Sumación temporal, espacial e irradación.

MIOCLÓNICAS Contracciones bruscas, rápidas, aleatorias y no repetitivas. • Focales • Multifocales • Generalizadas

F y MF: correlato poco frecuente. G: frecuente.

Normalmente flexoras. Las F y MF pueden estimularse por tacto, a veces restricción.

ESPASMOS Contracción muscular muy rápida, se mantiene y posterior relajación. < 2 segs.

Muy alterado, trazado ipsarrítmico modificado.

Muy infrecuentes. Brotes al despertar. No provocación ni supresión. Cambios autonómicos.

ETIOLOGÍA

1.  Encefalopatía hipóxico-isquémica (40-60%) 2.  Hemorragia intracraneal (15%). 3.  Infección SNC (5-10%). 4.  Anomalía cerebral congénita (5-10%). 5.  Trastornos metabólicos/ electrolíticos. 6.  Intoxicación/ deprivación a drogas. 7.  Idiopática. 8.  Síndromes convulsivos neonatales.

1. EHI

•  2.5/1000 RNT •  Daño cerebral causado por bajo flujo cerebral e hipoxia.

•  Convulsionan en primeras 24 h. 60% en primeras 12 h. •  Sutiles, clónicas focales y multifocales. •  30% infarto cerebral.

•  RM en 2-3 d.

2. HEMORRAGIA INTRACRANEAL

•  SUBARACNOIDEA •  Convulsiones infrecuentes. •  2º día. •  Focales?? Periodo intercrítico normal. •  Ceden cuando es reabsorbida.

•  INTRAVENTRICULAR •  RNPT •  Convulsionan cuando se produce dilatación ventricular o afectación del

parénquima adyacente. •  Tónicas generalizadas, sutiles.

•  SUBDURAL •  Traumática. •  50% convulsionan. •  48 h después del traumatismo. •  Focales.

3. INFECCIÓN SNC

•  Considerarla SIEMPRE. •  Meningitis bacterianas: SGB, E. coli.

•  Convulsionan el 50%. •  Sutiles, focales.

•  Sepsis/meningitis nosocomiales. •  Infecciones víricas: Toxoplasma, VHS, rubeola, coxackie B, CMV.

4. MALFORMACIONES SNC

•  Incidencia en descenso. •  Desórdenes de migración neuronal.

•  Lisencefalia, esquizencefalia, paquigiria,… •  Clínica muy precoz tras nacimiento. •  Evolución a epilepsia.

5. TRASTORNOS METABÓLICOS. ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS. •  HIPOGLUCEMIA (prolongada) •  HIPOCALCEMIA (<7 mg/dL) •  HIPOMAGNESEMIA (<1.6 meq/L) •  HIPONATREMIA (<120 meq/L, aguda)

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

- Clínica muy similar. - Sospechar cuando hay hipoglucemia, acidosis o alcalosis metabólicas persistentes, sin historia de asfixia, amonio elevado o anomalías congénitas.

5. TRASTORNOS METABÓLICOS. ALTERACIONES ELECTROLÍTICAS. •  HIPOGLUCEMIA (prolongada) •  HIPOCALCEMIA (<7 mg/dL) •  HIPOMAGNESEMIA (<1.6 meq/L) •  HIPONATREMIA (<120 meq/L, aguda)

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

- Clínica muy similar. - Sospechar cuando hay hipoglucemia, acidosis o alcalosis metabólicas persistentes, sin historia de asfixia, amonio elevado o anomalías congénitas.

ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO QUE CURSAN CON CONVULSIONES

•  Aciduria/acidemia orgánica ( acidemia metilmalónica, ac. Propiónica, ac. Isovalérica) Acidosis severa con hiperamoniemia, olor característico, trombopenia, neutropenia.

•  Desórdenes peroxisomales - Sd. Zellweger: hepatomegalia, quistes hepáticos y renales… - Adrenoleucodistrofia neonatal.

•  Defectos del ciclo de la urea: deficiencia de ornitina transcarbamilasa( RLX): distrés resp., vómitos, hiperamoniemia…

•  Hiperglicinemia no cetósica: encefalopatía severa, hipo. No acidosis ni hipoglucemia ni hiperamoniemia.

•  Deficiencia múltiple de carboxilasa (AR): vómitos hipotonía, rash, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamoniemia moderada.

•  Aciduria glutárica tipo II (AR): hipotonía severa, hepatomegalia, riñones poliquísticos, facies dismórfica, acidosis metabólica no cetósica, hipoglucemia…

•  Deficiencia del cofactor del molibdeno: vómitos, sulfitos en orina, bajos niveles de homocisteína y ácido úrico en plasma.

•  Dependencia a la piridoxina (AR): apnea, letargia. Resolución de convulsiones con VitB6.

•  Convulsiones con respuesta a Ácido Fólico: apnea, letargia. Resolución con Ác Fólico.

6. INTOXICACIÓN/DEPRIVACIÓN DROGAS 7. IDIOPÁTICAS. 8. SÍNDROMES CONVULSIVOS NEONATALES

•  Síndromes no epilépticos •  Mioclonías benignas del neonato

•  Mioclono no epiléptico. •  M. benigna del sueño neonatal *. •  M. benigna de la infancia temprana

•  Hiperekplesia •  Síndromes epilépticos

•  C. neonatales idiopáticas benignas (del 5º día). •  C. neonatales familiares benignas •  Encefalopatía mioclónica temprana •  Encefalopatía epiléptica infantil temprana (Otahara).

* Mioclonías benignas del sueño neonatal

Causa frecuente de mioclonías con EEG normal.

•  Trastorno del sueño tranquilo. Cese al despertar. •  Brotes de 4-5 mioclonías (1/seg) bilaterales, sincrónicas, rítmicas y

repetitivas. Hasta 30 min- 1 h. •  Pueden ser provocados por balanceo del colchón. •  Primeros días de vida, resolución a las pocas semanas.

Excepcionalmente años. Evolución siempre a la normalidad. •  No tratar! Las benzodiazepinas exacerban los episodios!

DIAGNÓSTICO

• ¿Convulsión epiléptica o no epiléptica? • Etiología

Reconocimiento

•  El grado de certeza diagnóstica se relaciona con la experiencia clínica.

•  EEGa continuo. •  Sólo la tercera parte de los paroxismos neonatales tienen correlación. •  La inmadurez cerebral puede hacer que descargas paroxísticas en zonas profundas

no sean transmitidas a la corteza.

•  ESTADO EPILÉPTICO: Persisten o recurren durante los primeros 15 minutos de observación directa o mediante monitorización de EEG. •  Con frecuencia persisten descargas en EEG tras el cese de las convulsiones clínicas

por el tratamiento anticonvulsivante.

•  Convulsiones electroclínicas, electrográficas o clínicas. •  Clasificación de Volpe (sutil, clónica, tónica, mioclónica)

¿Fenómeno paroxístico epiléptico o no epiléptico?

Epiléptico No epiléptico

Fisiopatología Descarga hipersincrónica de grupo neuronal

Falta de inhibición troncoencefálica

Provocado por estímulo externo

Infrecuente. Cuando ocurre es todo o nada.

Sí

Sumación espacial y temporal

No Sí

Irradiación No Sí

Cesa con restricción No Sí

Cambios autonómicos Sí No

EEG Descargas eléctricas Depresión de la actividad eléctrica

Volpe • Clónicas focales y multifocales • Tónicas focales • Mioclónicas generalizadas • Espasmos

• Automatismos motores • Tónicas generalizadas • Algunas mioclónicas

DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO

Pruebas complementarias de primera línea

•  Historia clínica completa y detallada: embarazo, parto (criterios de asfixia), ant. familiares…

•  Exploración física completa.

•  AS: hemograma, bioquímica con iones, gasometría, amonio.

•  Cultivos: sangre, orina y LCR.

•  EEGa - EEG

•  Eco transfontanelar

Pruebas complementarias de segunda línea

•  Video EEG poligráfico. •  Serología TORCH. •  Estudio metabólico básico. •  Examen oftalmológico. •  RM o TAC. •  Considerar piridoxina. •  Potenciales evocados visuales y auditivos.

Cómo pedir estudio metabólico básico

•  ORINA Labstix Aminoácidos Ácidos orgánicos

•  SANGRE Gasometría Piruvato Lactato Amonio Áminoácidos y ácidos orgánicos. Acilcarnitinas en sangre impregnada en papel. Glucemias BQ: transaminasas, iones, urea….

DOCUMENTOS NECESARIOS:

- Consentimiento informado.

- P10 (firmado y sellado).

- Petición Silverlab.

- Petición específica.

HOSPITAL VIRGEN DE LA

ARRIXACA

Cómo pedir estudio metabólico básico

•  ORINA Labstix Aminoácidos Ácidos orgánicos

•  SANGRE Gasometría Piruvato Lactato Amonio Áminoácidos y ácidos orgánicos. Acilcarnitinas en sangre impregnada en papel. Glucemias BQ: transaminasas, iones, urea….

DOCUMENTOS NECESARIOS:

- Consentimiento informado.

- P10 (firmado y sellado).

- Petición Silverlab.

- Petición específica.

HOSPITAL VIRGEN DE LA

ARRIXACA

Pruebas complementarias de tercera línea

•  Considerar biotina, ácido folínico, tiamina.. •  Sulfito oxidasa. •  Hidrolasas ácidas en leucocitos/fibroblastos. •  Disialotransferrina, cobre, céruloplasmina. •  Urato, metabolismo de purinas. •  Ácido siálico. •  Estudio de neurotransmisores. •  Biopsia (muscular, piel…). •  Estudios moleculares.

Estudio hemorragia intracraneal

•  Control TA: estudio si procede. •  Ecocardio •  Eco renal. •  Función renal.

•  Coagulación básica. •  Factores de coagulación. •  Estudio genético para

•  Factor V Leyden (G1691A) •  Gen protrombina (alelo 20210A)

•  RM/ AngioRM. •  El consumo materno de cocaína produce hemorragias intracraneales

neonatales!!

En caso de TROMBOSIS: •  Aumeto Lipoproteína A. •  Hiperhomocisteína y MTHFR C677T. •  Déficit Proteína C •  Anticuerpos anticardiolipina maternos •  Déficit Antitrombina.

Petición Silverlab CI Aprobación de dirección Hablar con hematología

TRATAMIENTO

EHI- HIPOTERMIA

Reevaluar periódicamente en las primeras horas.

Cuidado con sedantes!

CLASIFICACIÓN DE SERNAT

CLASIFICACIÓN DE SERNAT El grado de encefalopatía se define si el número de ítems en un estadío es mayor de 3 (primando el nivel de alerta).

CLASIFICACIÓN DE SERNAT El grado de encefalopatía se define si el número de ítems en un estadío es mayor de 3 (primando el nivel de alerta).

En primeras 6 horas.

Y mientras tanto…..HIPOTERMIA PASIVA!!! (35-36ºC )

EVITAR CALENTAMIENTO

TRATAMIENTO ANTICONVULSIVANTE

•  Tto poco modificado en las últimas décadas. •  Escasa evidencia en comparación de antiepilépticos. •  Interacciones farmacocinéticas. •  Tradicionalmente 1ª línea: Fenobarbital-Fenitoína.

•  Escasa efectividad: sólo remiten 50-60% de convulsiones. •  Efectos negativos sobre el neurodesarrollo. •  Escasa evidencia que apoye el uso de ninguno de ellos. •  Mayor experiencia clínica.

•  Nuevas perspectivas: •  Levetiracetam •  Topiramato

¿ SE DEBEN TRATAR LAS CONVULSIONES ELÉCTRICAS?

•  No hay consenso. •  ¿Riesgo/beneficio? •  En algunas series: 50-60% de los niños de alto riesgo monitorizados,

tenían convulsiones eléctricas.

•  “Se ha reconocido el efecto deletéreo de las crisis recurrentes en los cerebros inmaduros incluso cuando no tienen manifestación clínica”

Ríos Flores (basado en Cha B. y Tekgul H.).

•  “ Existen dudas cuando las crisis son eléctricas (sólo evidentes descargas paroxísticas en el EEG), sin clínica aparente. Creemos que deben tratarse, si bien de una forma menos agresiva, hasta la normalización del EEG/clínica”.

Campistol (protocolo AEPED)

¿ Duración del tratamiento? •  En función de:

•  La etiología y del riesgo de recurrencia. •  Examen neurológico. •  Ecografía TF. •  EEG

•  Retirar tratamiento si: una semana libre de crisis, exploración y EEG normal.

•  Si una semana libre de crisis, exploración anormal, pero pruebas normales: puede intentarse retirada.

•  Resto: mantener Fenobarbital 3-4 meses.

Algoritmos de tratamiento: AEPED

La Fe 1.  Fenobarbital:

•  20 mg/kg en bolo •  Siguientes dosis a 10 mg/kg, máximo 40. •  Mantenimiento 3-5 mg/kg/d cada 12 horas.

* Probar Piridoxina, Biotina, Ác. Folínico. 2. Benzodiacepinas:

•  Midazolam: bolo 0.1-0.2 mg/kg. Perfusión 1-18 mcg/kg(min (aumentos de 0.5-1 cada 2 minutos)

•  Clonazepam: perfusión 0.02 mg/kg/h, máximo 0.8 mg/kg/d. 3.  Lidocaína:

•  2 mg/kg en bolo (10 minutos). •  Mantenimiento: 6 mg/kg/h durante 6 h. Luego 4 mg/kg/h durante 12 h. Luego 2 mg/kg/

h. 4.  Fenitoína:

•  15-20 mg/kg, a velocidad no superior de 1 mg/kg/min. •  Mantenimiento: 5-8 mg/kg/d.

5.  Pentotal: •  1-5 mg/kg/dosis de choque. •  Mantenimiento 1-8 mg/kg/dosis.

OTRAS OPCIONES: Ácido Valproico, Diazepam, Paraldehído.

Tto de convulsiones en hipotermia (HGUA)

Pero en la práctica…

•  Revisión sistemática de todos los artículos publicados hasta Agosto 2011 que cumplieran los criterios de inclusión: •  Focalizados en tratamiento

farmacológico de convulsiones. •  Pacientes <28 días postnatales. •  Inicio y cese de convulsiones

confirmado por EEG/EEGa.

•  Artículos excluídos: •  Cartas al editor, reportes de

casos únicos, datos no originales.

•  Cuyo objetivo no era el cese de la convulsión.

•  No exclusivamente neonatales. •  Dosis y fcos. mal especificados. •  Enfocados a metabolopatías,

trastornos electrolíticos o sd. abstinencia.

•  Enfocados a síndromes epilépticos neonatales benignos.

•  Revisión sistemática de todos los artículos publicados hasta Agosto 2011 que cumplieran los criterios de inclusión: •  Focalizados en tratamiento

farmacológico de convulsiones. •  Pacientes <28 días postnatales. •  Inicio y cese de convulsiones

confirmado por EEG/EEGa.

•  Artículos excluídos: •  Cartas al editor, reportes de

casos únicos, datos no originales.

•  Cuyo objetivo no era el cese de la convulsión.

•  No exclusivamente neonatales. •  Dosis y fcos. mal especificados. •  Enfocados a metabolopatías,

trastornos electrolíticos o sd. abstinencia.

•  Enfocados a síndromes epilépticos neonatales benignos.

16 investigaciones

5 con grupo control

Fenobarbital vs. Fenitoína

Lidocaína vs. Midazolam (o Clonazepam en RNPT)

Midazolam vs. Fenobarbital/Fenitoína

11 sin grupo control

Fenobarbital Fenitoína

Paraldehído Tiopental

Lorazepam Clonazepam

Midazolam Lidocaína

Levetiracetam

•  Fenobarbital •  Recomendado como primera línea de tto. •  Antiepiléptico más estudiado en animales y más usado en

humanos. •  Ningún fármaco ha demostrado ser superior. •  Control 40%. Combinado con Fenitoína 60%. Respuesta

(reducción de convulsiones) 80%. •  Sedante. Interferencia en EEG. Monitorización c/4-5 días. •  Potencialmente neurotóxico, incrementa la apoptosis. Evidencia

muy limitada. •  Se sugiere que aumenta el efecto beneficioso de la hipotermia si

se administra de forma precoz

•  Fenitoína •  En algunos estudios efectividad similar a fenobarbital. Cuando se

combinan, mejora 20% aprox. •  Cardiotóxicidad. Pro-convulsivante a dosis altas. •  Baja biodisponibilidad oral. •  Metabolización muy variable en el neonato. Necesidad de muy

frecuente monitorización.

•  Lidocaína. •  Efectividad 70-92% •  Cardiotoxicidad: 4.7% de arritmias en p. c. NUNCA con Fenitoína. •  Ventana terapeútica muy estrecha. •  Precaución en hipotermia por reducción de su aclaramiento.

•  BZD (midazolam y clonazepam). •  Efectividad informada muy variable (0-100%). •  Sedante, depresión respiratoria. Opción en intubados.

•  Levetiracetam •  En los 2 estudios más amplios, cese del 88- 100%. •  No requiere monitorización de niveles. •  No descritos efectos adversos importantes. Seguridad no probada. •  Único fármaco antiepiléptico aprobado por la “Food and drug

Administration” para niños desde el mes de vida.

•  Insuficientes datos para el resto de FAEs, incluyendo Topiramato.

CRÍTICAS

•  No distingue etiología. •  No distingue edad gestacional. •  No habla de Ácido fólico, biotina. •  No tiene en cuenta tto con hipotermia. •  Limitaciones de cada estudio.

LEVETIRACETAM •  Mecanismo no bien conocido. Presentación v.o. e i.v.

•  No metabolizado por cit P450, pocas interacciones.

•  Absorción 100% vo., no afectada por alimentos.

•  Ventajas farmacocinéticas: pobre unión a proteínas plasmáticas, no metabolitos activos. Eliminación renal casi completa.

•  No requiere monitorización.

•  No efectos sedantes, no afectación EEG.

•  Eficacia y seguridad probada en pacientes pediátricos (no neonatos), bien tolerado.

•  Se postula efecto neuroprotector (demostrado en animales).

•  “No parece alterar el crecimiento y desarrollo de los cerebros inmaduros a dosis convencionales. Los experimentos in vivo e in vitro sugieren que el levetiracetam no altera las características celulares básicas y la neurotransmisión normal. ”

Ríos Flores BA et al. 2010. Rev Mex Neuroci

LEVETIRACETAM

•  Reacciones adversas más frecuentes en población pediátrica: nerviosismo, hostilidad, somnolencia, labilidad emocional, agitación, anorexia, astenia y cefalea.

•  En adultos, en insuficiencia renal grave se debe reducir la dosis al 50%. •  No hay evidencia científica sobre la seguridad en neonatos. •  En los estudios en los cuales los neonatos fueron tratados con

levetiracetam, no refieren efectos adversos.

PROPUESTA DE ALGORITMO 1. Fenobarbital

2. Levetiracetam

* Probar Piridoxina, biotina, ácido folínico …

3. Midazolam. 3. Clonazepam.

4. Lidocaína 4. Fenitoína

Otras opciones: Diazepam, Tiopental…

4. Ácido Valproico

PRPUESTA DE ALGORITMO •  1. Fenobarbital 20 mg/kg en bolo. Si no responde: nuevo bolo de 10 mg/kg

(máximo 40 mg/kg). Mantenimiento a 5 mg/kg/día (en dos dosis) •  2. Levetiracetam 50 mg/kg en bolo. Mantenimiento 40 mg/kg/día (en dos

dosis) * Probar Piridoxina 100 mg en dosis única, Biotina 20 mg im/vo, Ácido Folínico 10

mg/12 h. •  3. Midazolam. Bolo 0.1-0.2 mg/kg. perrfusión 1 mcg/kg/min.

Aumentar 0.5-1 mcg/kg/min cada 2 minutos hasta máximo 18 mcg/kg/min ( 0.1 0.4 mg/kg/K) o Clonazepam. Perfusión 0.02 mg/kg/h. Se puede aumentar hasta 0.8 mg/kg/día

•  4. Lidocaína: bolo en 10 minutos a 2 mg/kg. Luego 6mg/kg durante 6 horas; 4 mg/kg durante 12 horas, resto 2 mg/kg

•  4. Fenitoína 15-20 mg/kg, a velocidad no superior de 1 mg/kg/min. Mantenimiento: 5-8 mg/kg/d

•  4. Ácido Valproico Bolo 15 mg/kg en 5 min. Mantenimiento 1-2 mg(kg(h.

BIBLIOGRAFÍA •  García- Alix A, Quero J. Evaluación neurológica del recién nacido. Cap. Trastornos del movimiento. •  Cloherty J P. Manual de neonatología . Edit. LWW. 2010. •  Slaughter LA, Patel AD, Slaughter JL: Pharmacological teatment of neonatal seizures: a systematic review.

J Child Neurol 2013. •  Spagnoli et al. Italian journal of Pediatrics 2013.39;37. •  Hannah C. Glass, MDCM, Jessica Kan MPH. Neonatal Seizures: treatment practices among term and

preterm. Pediatr Neurol, 2012 February. •  Ramantani G, et al. Levetiracetam: safety and efficace in neonatal seizures. European journal of Pediatric

Neurology, 2010. •  Gilliam-Krakauer et al. Neonatal hypoxia and seizures. Pediatrics in review. 2012. •  Ríos Flores Braulio A. et al. Levetiracetam en crisis convulsivas refractarias de inicio en la etapa neonatal:

Experiencia en el instituto Nacional de Perinatología. Revista Mexicana de Neurociencias. 2010. •  Furwentsches A. et al. Levetiracetam in the treatment of neonatal seizures: a pilot study. European Journal

of Epilepsy. 2010. •  Van Rooig Linda G M. et al. Treatment of neonatal seizures. Seminars in fetal and neonatal medicine.

Elsevier. 2013. •  J. Campistol. Convulsiones neonatales. Asociación española de pediatría. 2008.

Gracias