CONVERSIÓN A RAPAMICINA EN CONVERSIÓN A RAPAMICINA EN TRASPLANTES RENALES CON TRASPLANTES RENALES CON TUMORESTUMORES

Sánchez-Fructuoso A, Conesa J, Pérez-Flores I, Sánchez-Fructuoso A, Conesa J, Pérez-Flores I, Ridao N, Marques M, Rodríguez A, Prats D, Ridao N, Marques M, Rodríguez A, Prats D, Barrientos A.Barrientos A.

Hospital Clinico San Carlos. MadridHospital Clinico San Carlos. Madrid

ACTIVIDADES DE RAPA ACTIVIDADES DE RAPA RELACIONADAS CON CANCER Y RELACIONADAS CON CANCER Y TRASPLANTETRASPLANTE

PIK3

Akt

P70 S6KG1S

Prolif. celular

Células endoteliales Linfocitos Células tumorales

Angiogénesis

Rechazo Tx

Crecimiento tumoral

Rapamicina

Membrana celular

IL-2 VEGF

mTORExpresión de inhibidores del ciclo celular (elP27kip1)

FKBP-12

ACTIVIDADES DE RAPA ACTIVIDADES DE RAPA RELACIONADAS CON CANCER Y RELACIONADAS CON CANCER Y TRASPLANTETRASPLANTE

Crecimientolinfoma B asociado a

VEB en ratón

Nepomuceno et al, 2003

Rapamicina

E-cadherina

CelTumoral

CelTumoral

MetastasisE-cadherina

CelTumoral

CelTumoralLuan et al, 2002

Secreción IL-10 Activación constitutivoSTAT1 y STAT3

+

-

Nepomuceno et al, Cancer Research 2003Vaysberg, ATC Boston 2004

Linéas celulares derivadas de pacientes con PTLD

+

Modelo de PTLD en ratón

Volumen tumoral

Control

SRL

Inhibe el crecimiento de linfomas VEB+ en ratones mediante:parada ciclo celular en G1 mediante el aumento de p27Inhibe la proliferación celular disminuyendo el p21 inducción de apoptosis; secreción IL-10

Sirolimus en linfomaSirolimus en linfomaRAPA inhibe significantivamente el crecimiento de células linfomatosas B

Modelo de adenocarcinoma de colon en ratas que reciben t. cardiaco

Salino CsA RAPA (dia 14) RAPA (dia 28)

Mayor crecimientoque control

Similar crecimientorespecto a control

Al ser el crecimientodependiente de la

angiogénesis regresa

MATERIAL Y METODOSMATERIAL Y METODOS

Estudio prospectivo de 29 TR convertidos a Estudio prospectivo de 29 TR convertidos a rapamicina tras detección de un tumor. rapamicina tras detección de un tumor.

25 tumores eran viscerales25 tumores eran viscerales• 6 pulmón 6 pulmón 4 próstata 4 próstata • 2 linfoma 2 linfoma 2 urotelioma 2 urotelioma • 2 colon 2 colon 2 renal 2 renal• 6 otros (lengua, laringe, hepatocarcinoma, angiomixoma 6 otros (lengua, laringe, hepatocarcinoma, angiomixoma

agresivo, cerebral, mama, parótida) agresivo, cerebral, mama, parótida) 4 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoide y 2 Kaposi). 4 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoide y 2 Kaposi). Tiempo mediano de evolución del trasplante 56 meses Tiempo mediano de evolución del trasplante 56 meses

(rango 1-170). (rango 1-170). Todos MMF (suspensión en todos)Todos MMF (suspensión en todos) Prednisona: 19 pacientes (7.46 mg/día)Prednisona: 19 pacientes (7.46 mg/día)

MATERIAL Y METODOSMATERIAL Y METODOS

16 pacientes seguían tratamiento con 16 pacientes seguían tratamiento con ciclosporina y 13 con FK. ciclosporina y 13 con FK.

Pacientes con CsAPacientes con CsA– Suspensión: 12 (75%)Suspensión: 12 (75%)– Tiempo coexistencia CsA+RAPA: media 28 Tiempo coexistencia CsA+RAPA: media 28

dias (mediana 22, rango 0-116)dias (mediana 22, rango 0-116) Pacientes con FKPacientes con FK

– Suspensión: 12 (92.3%)Suspensión: 12 (92.3%)– Tiempo coexistencia FK+RAPA: media 181 Tiempo coexistencia FK+RAPA: media 181

dias (mediana 85, rango 6 dias-2 años)dias (mediana 85, rango 6 dias-2 años)

EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA FUNCION RENALFUNCION RENAL

p=0.056p=0.14

EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION

RENAL.RENAL. TIPO DE INMUNOSUPRESOR TIPO DE INMUNOSUPRESOR PREVIOPREVIO

p=0.13 p=0.59

CsA

FK

p=0.26 p=0.006

EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION

RENAL.RENAL. CsA- TIEMPO DE SUSPENSIONCsA- TIEMPO DE SUSPENSION

<1 mes

1-4 meses

>4 meses o permanencia

EVOLUCION DE LA FUNCION EVOLUCION DE LA FUNCION

RENAL.RENAL. FK- TIEMPO DE SUSPENSIONFK- TIEMPO DE SUSPENSION

<1 mes

1-4 meses

>4 meses o permanencia

EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA

PROTEINURIA.PROTEINURIA. TIPO DE TIPO DE INMUNOSUPRESOR PREVIOINMUNOSUPRESOR PREVIO

CsA

FKp=0.04

p=0.25

p=0.03

EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA PROTEINURIA.PROTEINURIA.CIFRAS BASALESCIFRAS BASALES

>0.5 gr/d

0.3-0.5 gr/d

<0.3 gr/d

p=ns

EVOLUCION DE LA EVOLUCION DE LA PROTEINURIA.PROTEINURIA.CIFRAS BASALESCIFRAS BASALES

CsA FK

>0.5

0.3-0.5

<0.3

>0.5

<0.3 p=0.012 p=0.96

NIVELES DE NIVELES DE SIROLIMUSSIROLIMUS

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 6 12 18

X=8.86 X=9.0

dosis=3.29 mg/d dosis=3.27 mg/d

Sir

olim

us

(ng

/ml)

PERFIL LIPIDICOPERFIL LIPIDICO

p=0.02 p=0.007

p=0.53

p=0.50

p=0.13

OTROSOTROS

Incremento de necesidad de EPO Incremento de necesidad de EPO (7.1% antes de la conversión vs (7.1% antes de la conversión vs 30.8% a los 6 meses).30.8% a los 6 meses).

Incremento de necesidad de Incremento de necesidad de hipolipemiantes (28.6% antes de hipolipemiantes (28.6% antes de la conversión vs 42.3% a los 6 la conversión vs 42.3% a los 6 meses).meses).

EVOLUCIONEVOLUCION

Tiempo medio de seguimiento 21 m (10-36 m)Tiempo medio de seguimiento 21 m (10-36 m) Suspensión: 1 paciente (ICC + edemas)Suspensión: 1 paciente (ICC + edemas) Buena evolución: 18 tumores sólidosBuena evolución: 18 tumores sólidos

• 4 pulmón 4 pulmón 4 próstata 4 próstata • 1 linfoma 1 linfoma 2 urotelioma 2 urotelioma • 1 colon 1 colon 1 renal 1 renal• 5 otros (laringe, hepatoca., angiomixoma agresivo, cerebral, mama) 5 otros (laringe, hepatoca., angiomixoma agresivo, cerebral, mama)

3 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoides y 2 Kaposi).3 cutáneos (1 melanoma, 1 epidermoides y 2 Kaposi). Dos injertos perdidos:Dos injertos perdidos:

– Ca. Epidermoide de piel (CsA mantenida)Ca. Epidermoide de piel (CsA mantenida)– Tumor a nivel injerto. Sepsis post-amputación MID.Tumor a nivel injerto. Sepsis post-amputación MID.

Pacientes fallecidos 5:Pacientes fallecidos 5:– Linfoma Linfoma – – Ca. Parótida Ca. Parótida – – ColonColon– Sépsis: Tumor injerto (post-amputación MID) y Ca. PulmónSépsis: Tumor injerto (post-amputación MID) y Ca. Pulmón

Mala evolución: 2 pulmón (T4N1M0, T2N2M0)Mala evolución: 2 pulmón (T4N1M0, T2N2M0)

CONCLUSIONESCONCLUSIONES

Rapamicina puede ser un tratamiento Rapamicina puede ser un tratamiento eficaz en aquellos trasplantes renales eficaz en aquellos trasplantes renales que desarrollan tumores graves. que desarrollan tumores graves.

Permite suspender ICN y MMF sin riesgo Permite suspender ICN y MMF sin riesgo de rechazode rechazo

El cambio de inmunosupresión debe de El cambio de inmunosupresión debe de realizarse de forma rápida en aquellos realizarse de forma rápida en aquellos que reciben ciclosporina.  que reciben ciclosporina.