CONTROL DE PROCESO EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS
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U N I V E R S I D A D N A C I O N A L D E
T R U J I L L O
F A C U L T A D D E F A R M A C I A Y B I O Q U Í M I C A
E S C U E L A A C A D É M I C O P R O F E S I O N A L D E F A R M A C I A
Y B I O Q U Í M I C A
“CONTROL DE PROCESO EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS
RECUBIERTOS DE DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/
500 mg”
INFORME DE PRÁCTICAS PRE-PROFESIONALES
PARA OPTAR EL TÍTULO PROFESIONAL DE
QUÍMICO FARMACÉUTICO
AUTORA: Br. MIRANDA HUERTAS, Lourdes Lizet
ASESORA: Dra. Nelly Jave Morales
TRUJILLO – PERÚ
2011
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“A veces sentimos que lo que hacemos es tan solo una gota en el
mar, pero el mar sería menos si le faltara una gota”.
Madre Teresa de Calcuta.
DEDICATORIA
A Dios: Por ser mi fuerza, mi amor y mi todo,
Gracias. Por permitir que tu satisfacción, sea mi satisfacción
Por todas tus bondades y momentos díficiles, Gracias.
Sin tu presencia y sin tu mirada, No habría podido entenderlo.
Te amo.
. A mis Padres: Nery y Victor Por entregarme su amor incondicional día a día, Ruego a Dios los llene de salud y bendiciones y me permita retribuírles todo su apoyo y confianza.
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Gracias. Los amo.
A mi hermano: Victor
Por ser mi ejemplo de fortaleza y valentía.
Dios, llénalo de felicidad y no permitas que le hagan daño. Te amo.
A mi familia: Por ser mi motivo de lucha, y enseñarme a amar y compartir. Gracias por los valores inculcados.
A mis amigos Por permitirme conocer su amor y
compañerismo en cada momento, con su amistad, cada recuerdo está grabado en mi alma
y sé que a pesar de los diferentes caminos su sonrisa alegrará mi corazón.
A mi fuente de amor:
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Los animales
Porque lo dan todo, sin pedir nada, porque ante el poder del hombre
que cuenta con armas...son indefensos, porque son eternos niños,
porque no saben de odios...ni guerras, porque no conocen el dinero y se conforman solo con un techo donde guarecerse del frio,
porque se dan a entender sin palabras, porque su mirada es pura como su alma, porque no saben de envidia ni rencores, porque el perdón es algo natural en ellos,
porque saben amar con lealtad y fidelidad, porque dan la vida sin tener que ir a una lujosa clínica,
porque no compran amor, simplemente lo esperan y porque son nuestros compañeros,
eternos amigos que nunca traicionan, y porque están vivos.
Por eso y mil cosas mas...merecen nuestro amor! Si aprendemos a amarlos como lo merecen....
Estaremos mas cerca de Dios.
Gracias: Toño, Tita, Gastón, Negro, Kriss, Nieves, Gastona, Pancha, Blanca, Canela, Pinina yPocha,
Por cambiar mi vida.
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AGRADECIMIENTO
Un agradecimiento especial a la Doctora Nelly Jave Morales por su desinteresada orientación, acertado asesoramiento y constante apoyo para el desarrollo y
culminación del presente informe.
Muchas gracias.
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JURADO DICTAMINADOR
Dra. Nelly Jave Morales………………………....... (Presidente)
Dr. Pedro Alva Plasencia………………………….. (Miembro)
Ms. Yuri Freddy Curo Vallejos……………………. (Miembro)
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PRESENTACIÓN
Dando cumplimiento a las disposiciones establecidas en el reglamento para obtener
el TÍTULO de Químico Farmacéutico de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de
la Universidad Nacional de Trujillo-La Libertad, presento a vuestra consideración y
elevado nivel de criterio profesional, el presente trabajo intitulado:
“CONTROL DE PROCESO EN LA FABRICACIÓN DE COMPRIMIDOS
RECUBIERTOS DE DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/
500 mg” con el que pretendo obtener el TÍTULO de Químico Farmacéutico.
Es propicia esta oportunidad para hacer extensivo mi mas profundo sentimiento de
agradecimiento a nuestra Alma Mater y toda la plana docente que la conforma, por
su meritoria labor de educadores y por la formación profesional que nos han
brindado a través de sus enseñanzas y experiencias. De manera muy especial
agradezco la valiosa colaboración de los señores Miembros del Jurado.
Trujillo, Octubre del 2011
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ÍNDICE
PÁGINAS PRELIMINARES
Pág.
Resumen ............................................................................................................................. i
Abstract ............................................................................................................................. ii
I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................ 1
II. MATERIAL Y MÉTODO .................................................................................... 8
III. RESULTADOS ................................................................................................... 21
IV. DISCUSIÓN ....................................................................................................... 27
V. CONCLUSIONES .............................................................................................. 33
VI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................................ 34
ANEXOS
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RESUMEN
En el presente trabajo se desarrolló el control de proceso de la fabricación de
comprimidos recubiertos de Diclofenaco sódico/ Paracetamol 50 mg/ 500mg del
Laboratorio Farmacéutico Markos S.A.La finalidad de este estudio fue garantizar que
los resultados del producto se encontraran dentro de especificaciones establecidas.
El proceso fue analizado desde el pesaje de materias primas, fabricación (bulk,
tableteado, recubrimiento, blisteado), producto terminado, acondicionado y
liberación del producto. Se realizaron ensayos físicoquímicos como humedad del
granulado, dimensiones, peso, dureza, friabilidad, desintegración y hermeticidad.
Además se evaluaron aspecto y dimensiones de los blisters, llenado correcto del
blíster, impresión de datos, contenido completo e impresión de los datos.
Los datos obtenidos del proceso de fabricación de este producto fueron expresados
en medidas de tendencia central además de realizar el índice de capacidad de
proceso (Cp) y el índice Cpk. Se concluye que el proceso cumplió con las
especificaciones establecidas y asegura que el proceso está estadísticamente bajo
control.
Palabras claves: Control de Proceso, fabricación, Diclofenaco sódico,
Paracetamol
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ABSTRACT
In this work was developed the process control of manufacturing tablets of
diclofenac sodium / Paracetamol 50 mg / 500mg of Pharmaceutical Laboratory
Markos S.A.The purpose of this study was to guarantee that the results of the product
were within established specifications.
The process was analyzed from the weighing of raw materials, manufacturing (bulk,
tableting, coating, blister), finished product, conditioning and release of product.
Physicochemical tests were performed as grain moisture, dimensions, weight,
hardness, friability, disintegration and seal. It also assessed the appearance and
dimensions of blisters, blister correct filling, printing data and printing the entire
contents of the data.
The obtained data from the manufacturing process of this product were expressed in
measures of central tendency in addition to the process capability index (Cp) and the
index Cpk. Therefore, this survey concludes that the process complied with the
established specifications and assures that the process is statistically under control.
Key words: Process Control, Manufacturing, Diclofenac Sodium, Paracetamol
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I.INTRODUCCIÓN
La industria farmacéutica, al igual que otras industrias, está sometida a las reglas del
mercado, que imponen unas exigencias de calidad sin las cuales un determinado
producto no sería utilizado por los consumidores1.
Hoy en día, todos los profesionales de la industria farmacéutica, incluídos los de
distribución, marketing, producción y registros, están de acuerdo con el axioma de
que “la calidad no se controla en un producto, la calidad se construye durante su
fabricación”2.
De acuerdo con el diccionario de la Real Academia de la Lengua española, la calidad
se puede definir como “el conjunto de atributos o cualidades que constituyen la
manera de ser de una cosa”, lo cual quiere decir que la calidad está determinada por
la características de un producto con el objetivo de satisfacer una necesidad o un
deseo del consumidor1.
La calidad del medicamento se consigue en todos y cada uno de los pasos de su
proceso de producción, desde su investigación hasta el último análisis sobre su
producto3.
Un sistema de control del proceso puede definirse como un sistema de
realimentación de la información en el que hay 4 elementos fundamentales:
El proceso, por proceso entendemos la combinación global de personas, equipo,
materiales utilizados, métodos y medio ambiente, que colaboran en la producción. El
comportamiento real del proceso -la calidad de la producción y su eficacia
productiva- dependen de la forma en que se diseñó y construyó, y de la forma en que
es administrado. El sistema de control del proceso sólo es útil si contribuye a mejorar
dicho comportamiento4.
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La Información Sobre el Comportamiento del proceso de producción incluye no solo
los productos terminados, sino también los “estados” intermedios que definen el
estado operativo del proceso tales como temperaturas, duración de los ciclos, etc. Si
esta información se recopila e interpreta correctamente, podrá indicar si son
necesarias medidas para corregir el proceso o la producción que se acaba de obtener.
No obstante, si no se toman las medidas adecuadas y oportunas, todo el trabajo de
recogida de información será un trabajo perdido4.
Las actuaciones sobre el proceso están orientadas al futuro, ya que se toman en caso
necesario para impedir que éste se deteriore. Estas medidas pueden consistir en la
modificación de las operaciones (por ejemplo, instrucciones de operarios, cambios en
los materiales de entrada, etc) o en los elementos básicos del proceso mismo (por
ejemplo, el equipo -que puede necesitar mantenimiento, o el diseño del proceso en su
conjunto- que puede ser sensible a los cambios de temperatura o de humedad del
taller). Debe llevarse un control sobre el efecto de estas medidas, realizándose
ulteriores análisis y tomando las medidas que se estimen necesarias4.
Las actuaciones sobre la producción están orientadas al pasado, porque la misma
implica la detección de productos ya producidos que no se ajustan a las
especificaciones.
Si los productos fabricados no satisfacen las especificaciones, será necesario
clasificarlos y retirar o reprocesar aquellos no conformes con las especificaciones.
Este procedimiento deberá continuar hasta haberse tomado las medidas correctoras
necesarias sobre el proceso y haberse verificado las mismas, o hasta que se
modifiquen las especificaciones del producto4.
Es obvio que la inspección seguida por la actuación únicamente sobre la producción
es un pobre sustituto de un rendimiento eficaz del proceso desde el comienzo. El
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Control del Proceso centra la atención en la recogida y análisis de información sobre
el proceso, a fin de que puedan tomarse medidas para perfeccionar el mismo. Hay
dos formas diferentes de diseño y análisis de sistemas de control que utilizan
herramientas estadísticas: Control Estadístico de Proceso (CEP) y el Control
Adaptativo, que utiliza lazos de retroalimentación para predecir futuros valores de las
variables de proceso. Este control dice cuando hay que corregir para mantener a las
variables con oscilaciones mínimas alrededor de los valores objetivos y está basado
en el Análisis de series Temporales (Box-Jenkins)4.
Este tipo de control puede implementarse mediante sistemas de control automático
digital (caso más habitual) o mediante gráficos de control.
El control de calidad en el proceso implica el seguimiento de los parámetros
fisicoquímicos y microbiológicos durante el proceso de producción, lo cual se inicia
con una orden de producción, continúa durante los procesos de producción y termina
con la liberación del producto5.
A partir de la orden de producción, se señala el lote, las materias primas y el material
de envase y empaque que será utilizado.
Las materias primas señaladas en el vale de consumo son pesadas por personal
calificado y luego verificadas por el personal de control de calidad. Se procede luego
a la fabricación donde el análisis del producto en proceso se lleva a cabo mediante la
metodología analítica del producto; para el caso de LIQUIDOS, se realiza el
muestreo del Bulk, determinándose pH, peso especìfico, color, olor, sabor; durante el
envasado: control de volumen y hermeticidad; para el caso de productos
farmacéuticos SÒLIDOS se realiza el muestreo de Bulk: GRANULADO (pérdida
por secado) Y CAPSULAS, TABLETAS O COMPRIMIDOS RECUBIERTOS
(peso, dureza, friabilidad y desintegración).En la etapa de blisteado se toman
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muestras al inicio, medio y final del proceso, para ser sometidas a pruebas de
hermeticidad; en la etapa de estuchado, un operador inspecciona el proceso para
verificar que la cantidad del producto, el prospecto, la serie de producción y la fecha
de expiración correspondan a lo que se está acondicionando5.
En el área de acondicionamiento se verifica: aspecto de los envases, si los envases
están completos, sin los materiales de acondicionamiento son correctos, si son
correctas las sobreimpresiones y el buen funcionamiento de los controles en línea.
Los productos terminados deben permanecer en cuarentena hasta su aprobación final.
Si con arreglo a los procedimientos de control de calidad, el producto resulta
aprobado, se almacenará en las condiciones establecidas por el fabricante y se
dispondrá del producto terminado para su venta5.
Actualmente, el control en proceso se considera como una rama tecnológica
especializada en ciertos métodos de trabajo que han sido aplicados con éxito a las
mas diversas actividades industriales. La calidad de los medicamentos se basa
fundamentalmente en dos factores: fabricación de acuerdo a las normas
recomendadas y controles realizados inicialmente sobre materiales, durante el
proceso de fabricación y en el producto terminado1.
El hecho de contar con los procesos controlados no sólo significa para una industria
farmacéutica tener productos de calidad que le permitan garantizar su efectividad
para entrar y mantenerse en el exigente mercado farmacéutico, sino también significa
un valioso ahorro en tiempo y dinero, ya que se minimizan los riesgos de perder lotes
de producción por errores generados durante el transcurso de la fabricación6.
Por naturaleza sabemos que un proceso en que interviene directa o indirectamente la
mano del hombre siempre tiene variabilidades que son imposibles de eliminar, sin
embargo, sí es posible controlarlas. La Estadística es una herramienta indispensable
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para el control de estas variables, ya que mediante el Control Estadístico de Procesos
no sólo es posible una inspección de rutina, sino que además, ayuda a identificar
errores y a tomar decisiones que permiten minimizarlos; en otras palabras, posee las
herramientas que le dan la solidez científica a los procesos7.
En las distintas áreas de un laboratorio, tales como fabricación, acondicionamiento y
control de calidad entre otras, es fundamental la dirección por parte de un Químico
Farmacéutico. Además, la colaboración y capacitación del personal encargado de la
fabricación de los medicamentos también es de suma importancia, ya que incide en
forma directa en el procedimiento realizado. Por esta razón, el personal debe estar
debidamente entrenado y consciente que tras su trabajo se esgrime una gran
responsabilidad5.
Actualmente más de la mitad de los medicamentos se administran en la forma
farmacéutica sólida: comprimidos. La justificación de ello radica en las numerosas
ventajas que presenta frente a otras formas farmacéuticas, ya que desde un punto de
vista industrial es la forma farmacéutica con una fabricación industrial más fácil a
gran escala gracias al desarrollo de su mecanización. El principio de la fabricación de
los comprimidos es muy sencillo, pero por contra su realización suele ser bastante
compleja: no es suficiente con situar una dosis de polvo en una matriz de una
máquina de comprimir y comprimirla con los punzones. Para obtener un comprimido
es necesario que el polvo tenga unas propiedades físicas y mecánicas muy
específicas8.
El punto de partida consiste en desarrollar unos comprimidos reproducibles desde el
punto de vista galénico, es decir que ante cualquier eventualidad de fabricación o
control se realicen los ajustes necesarios para el obtener los comprimidos dentro de
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especificaciones8. Entre las diferentes posibilidades de productos farmacéuticos en el
laboratorio, se escogió el DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/
500 mg comprimidos recubiertos, por tratarse de una producto relativamente
asequible, accesible y de mayor producción dentro de la planta farmacéutica
nacional.
Es un producto que permite controlar la mayoría de cuadros de dolor e inflamación
de diversa etiología. El diclofenaco que contiene posee una potente acción
antiinflamatoria y analgésica que controla rápidamente los dolores y procesos
inflamatorios de diversa etiología tanto en afecciones reumáticas como en dolor no
reumático. Su acción se debe a un bloqueo de la enzima ciclooxigenasa, inhibiendo
de esta manera la síntesis de prostaglandinas. El paracetamol es un antipirético
analgésico que actúa contra la fiebre y el dolor, así como el malestar general. Su
acción antipirética y analgésica se produce a nivel del Sistema Nervioso Central
normalizando al centro termorregulador hipotalámico y bloqueando las vías de dolor
a nivel del tálamo óptico, sin afectar en lo mínimo las funciones del Sistema
Nervioso Central9.
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PROBLEMA:
¿Qué controles de proceso se llevan a cabo durante la fabricación de comprimidos
recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg?
OBJETIVOS:
1. Describir los controles de proceso durante la fabricación de comprimidos
recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
2. Reconocer la importancia de los controles en proceso como herramienta de
mejoramiento continuo de la calidad del producto.
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II. MATERIAL Y MÉTODO
3.1 MATERIAL:
Datos obtenidos del proceso de fabricación de Comprimidos recubiertos
de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
3.1.1 MATERIAL DE VIDRIO:
De uso común en el laboratorio.
3.1.2 EQUIPOS:
Balanza “Berkel”
Balanza analítica “Ohaus”
Balanza de Humedad “Sartorius”
Durómetro “Stockes”
Vernier
Cámara de vacío
Desintegrador “Hanson Research”
Friabilizador “Vankel”
Blistera “Wolkong”
3.2 MÉTODO9:
A) Ensayos:
1º ETAPA: Control de pesaje en las materias primas
2º ETAPA: Fabricación
A) Obtención del Bulk:
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i) Granulado:
Determinación de humedad del granel:
a) Objetivo: Comprobar que la humedad del
granulado, corresponde a las
especificaciones establecidas
b) Criterio de aceptación: El resultado debe
ser no mayor de 5 %.
c) Procedimiento: Se realiza mediante la
cuantificación de la pérdida por humedad
de una muestra representativa, luego de
ser sometida a secado por un tiempo
determinado. Se verifica que la balanza de
humedad se encuentre calibrada, luego se
coloca en un plato de aluminio tarado, dos
gramos de la muestra y se procede a leer
los resultados.
ii) Núcleo:
Aspecto :
a) Objetivo: Comprobar que el aspecto de los
comprimidos, corresponde a las
especificaciones establecidas
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b) Criterio de aceptación: Comprimidos
redondos, biconvexos de color blanco a
blanco cremoso.
c) Procedimiento: Se toman 10 muestras de
10 comprimidos cada una, donde se
observarán visualmente, anotándose los
defectos encontrados.
Dimensiones: Ancho y largo:
a) Objetivo: Comprobar que el ancho y largo
de los comprimidos, corresponde a las
especificaciones establecidas
b) Criterio de aceptación: Los valores deberán
estar dentro de los límites establecidos:
Ancho: 7.55 ±0.05mm. Largo: 19.35 ±0.005
mm.
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y con ayuda del Vernier, se
mide el ancho y largo de los comprimidos.
Peso:
a) Objetivo: Comprobar que el peso de los
comprimidos, corresponde a las
especificaciones establecidas
b) Criterio de aceptación: Los valores
deberán estar dentro de los límites
establecidos: 844.00 mg- 896.00 mg
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c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y se pesan individualmente
en Balanza Analítica.
Dureza:
a) Objetivo: Comprobar que la dureza de
los comprimidos, corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y con la ayuda de una pinza
metálica se coloca el comprimido en el
durómetro y se mide la fuerza requerida
para romper la tableta.
Friabilidad:
a) Objetivo: Comprobar que la friabilidad de
los comprimidos, corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptación: No mayor de
0.05%
c) Procedimiento: Tomar 10 comprimidos y
retirarles el polvo que pudieran tener en
la superficie. Determinar la friabilidad a 25
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rpm durante 4 minutos en friabilizador,
luego retirar cualquier comprimido roto y
determinar el peso. Calcular la friabilidad y
expresar como el porcentaje de peso
perdido.
Desintegración:
a) Objetivo: Comprobar que la
desintegración de los comprimidos,
corresponde a las especificaciones
establecidas.
b) Criterio de aceptación: No mayor de 25
minutos
c) Procedimiento: Colocar una tableta en
cada uno de los 6 tubos de la canasta y
mantener en agua a 37° ± 2°C. Operar el
equipo por el tiempo especificado.
Remover lo formado del líquido. Las
tabletas pasan la prueba si todas se
desintegran en el tiempo especificado.
B) Tableteado: Todos los controles se realizan con un intervalo de
1 hora.
Peso:
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a) Objetivo: Comprobar que el peso de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas
b) Criterio de aceptación: Los valores deberán estar
dentro de los límites establecidos: 844.00 mg- 896.00
mg
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y se pesan individualmente en Balanza
Analítica.
Dureza:
a) Objetivo: Comprobar que la dureza de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas.
b) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y con la ayuda de una pinza metálica
y se coloca el comprimido en el durómetro, y se
mide la fuerza requerida para romper la tableta.
Friabilidad:
a) Objetivo: Comprobar que la friabilidad de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas.
b) Criterio de aceptación: No mayor de 0.05%
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c) Procedimiento: Tomar 10 comprimidos y
retirarles el polvo que pudieran tener en la
superficie. Determinar la friabilidad a 25 rpm
durante 4 minutos en friabilizador, luego retirar
cualquier comprimido roto y determinar el peso.
Calcular la friabilidad y expresar como el
porcentaje de peso perdido.
Desintegración:
a) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas.
b) Criterio de aceptación: No mayor de 25 minutos
c) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno
de los 6 tubos de la canasta y mantener en agua a
37° ± 2°C. Operar el equipo por el tiempo
especificado. Remover lo formado del líquido. Las
tabletas pasan la prueba si todas se desintegran.
C) Recubrimiento: Se realizan los controles en las 3 fracciones en
las que se divide el lote.
Peso:
a) Objetivo: Comprobar que el peso de los
comprimidos recubiertos, corresponde a las
especificaciones establecidas
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b) Criterio de aceptación: Los valores deberán estar
dentro de los límites establecidos: 850.00 mg-
950.00 mg
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y se pesan individualmente en
Balanza Analítica.
Dureza:
a) Objetivo: Comprobar que la dureza de los
comprimidos recubiertos, corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos recubiertos y con la ayuda de una
pinza metálica colocar el comprimido en el
durómetro, medir la fuerza requerida para romper
la tableta.
Desintegración:
a) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los
comprimidos recubiertos, corresponde a las
especificaciones establecidas.
b) Criterio de aceptación: No mayor de 30 minutos
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c) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno
de los 6 tubos de la canasta y mantener en agua a
37° ± 2°C. Operar el equipo por el tiempo
especificado. Remover lo formado del líquido. Las
tabletas pasan la prueba si todas se desintegran.
D) Blisteado:
Objetivo: Obtener comprimidos recubiertos en
empaque primario con características estéticas y
físicas según las especificaciones establecidas.
Criterio de aceptación: Aspecto y dimensiones de
los blisters obtenidos: correcta formación de
alveólos. Blisters llenos completamente, número de
lote y fecha de vencimiento impresos
correctamente, se realiza de forma visual.
Hermeticidad: la solución coloreada no debe
ingresar a ningún blíster.
Procedimiento: Se toman 10 blisters cada 30
minutos desde el inicio hasta el final del proceso y
se revisan visualmente.
La prueba de hermeticidad se realiza sumergiendo los
blisters en un recipiente que contiene solución coloreada y
se colocan en la campana de vacío, se cierra
herméticamente la campana y se regula a 15 pulg/Hg por
dos minutos.
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3º ETAPA: Acondicionado
a) Objetivo: Verificar que las cajas contengan el número de blisters que
corresponde y el prospecto respectivo.
b) Criterio de aceptación: Se aceptan las cajas que no estén chancadas y que
contengan el número de blisters y prospecto respectivo
c) Procedimiento: Durante el acondicionado verificar el contenido de 10 cajas
cada hora.
4º ETAPA: Producto terminado
Peso:
a) Objetivo: Comprobar que el peso de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas
b) Criterio de aceptación: Los valores deberán estar
dentro de los límites establecidos: 850.00 mg-
950.00 mg
c) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y se pesan individualmente en
Balanza Ohaus.
Dureza:
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d) Objetivo: Comprobar que la dureza de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas.
e) Criterio de aceptación: No menor de 5 kg.
f) Procedimiento: Se toman muestras de 10
comprimidos y con la ayuda de una pinza metálica
colocar el comprimido en el durómetro, medir la
fuerza requerida para romper la tableta.
Desintegración:
d) Objetivo: Comprobar que la desintegración de los
comprimidos, corresponde a las especificaciones
establecidas.
e) Criterio de aceptación: No mayor de 30 minutos
f) Procedimiento: Colocar una tableta en cada uno
de los 6 tubos de la canasta y mantener en agua a
37° ± 2°C. Operar el equipo por el tiempo
especificado. Remover lo formado del líquido. Las
tabletas pasan la prueba si todas se desintegran.
5º ETAPA: Liberación del producto
Con la aprobación del Departamento de Control de calidad se deberá colocar la
etiqueta VERDE, de aprobado; donde se indica el nombre del producto, lote,
vencimiento, orden de manufactura, cantidad, fecha y firma del Químico
farmacéutico encargado del área.
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B) ANÁLISIS DE DATOS:
1) Recolección de Datos:
Fuentes de información:
La información necesaria para el estudio fue proporcionada por los respectivos
análisis físico-químicos de las muestras tomadas del lote comercial de Diclofenaco
Sódico/ Paracetamol 50 mg/500 mg.
Técnica de Recolección:
Para la recolección de los datos se usaron diferentes técnicas analíticas físicas y
físico-químicas.
2) Análisis de datos:
Los datos obtenidos se expresan en medidas de tendencia central, en su análisis,
interpretación y presentación. Se procedió también a realizar el índice de capacidad
de proceso (Cp) y el índice Cpk.
III.RESULTADOS:
Cuadro Nº1: Verificación de peso de las materias primas
MATERIA PRIMA RESULTADO
Diclofenaco Sódico CONFORME
Paracetamol CONFORME
Celulosa microcristalina CONFORME
Polivinilpirrolidona K-30 CONFORME
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Almidón pregelatinizado CONFORME
Lactosa Monohidratada CONFORME
Hidroxipropilmetilcelulosa CONFORME
Crospovidona CONFORME
Anhidrido silícico CONFORME
Lauril Sulfato de Sodio CONFORME
Estearato de Magnesio CONFORME
Glicolato Sódio de Almidón CONFORME
Talco CONFORME
Colorante laca rojo Nº 40 CONFORME
Dióxido de titanio CONFORME
Polietilenglicol 6000 CONFORME
Alcohol etílico CONFORME
Opadry Orange YS-1-13263 CONFORME
Agua Purificada CONFORME
Cuadro Nº 2: Resultados de la etapa de Bulk de Comprimidos recubiertos de
DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
ENSAYO RESULTADO ESPECIFICACIÓN
HUMEDAD DEL
GRANULADO
2.56% No mayor de 5 %
ASPECTO CONFORME Comprimidos
redondos, biconvexos
de color blanco a
blanco cremoso.
DIMENSIONES ANCHO: 7.58
mm
LARGO:19.32mm
Ancho: 7.55 ±0.05
mm. Largo: 19.35 ±
0.05mm
PESO 870.78 mg 844.00 mg-896.00 mg
DUREZA 14.77 kg No menor de 5 Kg
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FRIABILIDAD 0.05% No mayor de 0.05 %
DESINTEGRACIÓN 21min 56 seg No mayor de 25
minutos
Cuadro Nº 3: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y Cpk
HUMEDAD DESINTEGRACIÓN
(seg)
PESO(mg) DUREZA(kg)
µ 2.56 1316 870.78 14.77
σ 0.17 26 5.32 0.09
Cp 4.88* 2.34* 1.63 34.33**
Cpk No aplicable # No aplicable # 1.63 No aplicable #
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
#No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
Cuadro Nº 4: Resultados de la etapa de Tableteado de Comprimidos recubiertos de
DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
ENSAYO RESULTADOS ESPECIFICACIONES
1ºHORA 2ºHORA 3ºHORA 4ºHORA
PESO(mg) 879.97 873.47 862.04 871.16 844.00 mg-896.00 mg
DUREZA(kg) 19.21 16.77 16.19 18.91 No menor de 5 Kg
FRIABILIDAD (%) 0.04 0.04 0.04 0.04 No mayor de 0.05 %
DESINTEGRACIÓN(min) 21min
52seg
19min
19seg
19min
49seg
20min
36seg
No mayor de 25
minutos
Cuadro Nº 5: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y
Cpk
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PESO(mg) DUREZA(kg) FRIABILIDAD DESINTEGRACIÓN(seg)
µ 873.31 17.77 0.04 1224
σ 4.86 1.51 0.002 67
Cp 1.78 2.81** 1.33* 1.38*
CpK 1.78 No aplicable# No aplicable# No aplicable#
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
#No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
Cuadro Nº 6: Resultados de la etapa de Recubrimiento de Comprimidos recubiertos
de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
ENSAYO RESULTADOS ESPECIFICACIONES
1ºFRACCIÓN 2ºFRACCIÓN 3ºFRACCIÓN
PESO( mg) 894.98 889.44 887.6 850.00 mg- 950.00 mg
DUREZA(kg) 14.76 14.81 14.75 No menor de 5 Kg
DESINTEGRACIÓN(min) 24min 54seg 23min 41seg 23min 36seg No mayor de 30 minutos
Cuadro Nº 7: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y Cpk
PESO(mg) DUREZA(kg) DESINTEGRACIÓN
(seg)
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µ 890.67 14.77 1443
σ 3.84 0.03 44
Cp 4.34 101.34** 2.73*
CpK 4.34 No aplicable# No aplicable#
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
#No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
Cuadro Nº 8: Resultados de la etapa de Blisteado de Comprimidos recubiertos de
DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Aspecto y dimensiones de los
blisters
correcta formación de
alvéolos
CONFORME
Llenado correcto del blister Ningún alvéolo vacío CONFORME
Impresión de datos Clara y legible CONFORME
Hermeticidad 100 % hermético CONFORME
Cuadro Nº 9: Resultados de la etapa de Producto terminado de Comprimidos
recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500
mg.
ENSAYO RESULTADO ESPECIFICACIONES
PESO(mg) 894.11 850.00 mg- 950.00 mg
DUREZA(kg) 14.81 No menor de 5 Kg
DESINTEGRACIÓN
(min)
23min 05seg No mayor de 30
minutos
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Cuadro Nº 10: Evaluación de tendencia central, dispersión, Cp y Cpk
PESO(mg) DUREZA(kg) DESINTEGRACIÓN
(seg)
µ 894.11 14.81 1385
σ 10.20 0.11 83
Cp 1.63 29.71 * * 1.67 *
CpK 1.63 No aplicable # No aplicable #
* Estos valores corresponden a Cps
**Este valor corresponde a Cpi
#No aplicable porque sólo existe un límite de especificación
Cuadro Nº 11: Resultados de la etapa de Acondicionado de Comprimidos
recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO /
PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg.
ENSAYO ESPECIFICACIÓN RESULTADO
Contenido completo (envase
primario,inserto)
100 % correcto CONFORME
Impresión de los datos Clara y legible CONFORME
Unidades caja de embalaje Caja x 100 CONFORME
Identificación etiquetado CONFORME
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IV. DISCUSIÓN
La Filosofía vigente en el presente es la de control total de la calidad, cuyo objetivo
es “hacer todo bien desde el principio”. El control de calidad se inicia cuando se
proyecta el producto y no termina hasta que llega al consumidor y le satisface1.
La información sobre la calidad del proceso se puede obtener directamente durante la
producción mediante el Control de Calidad del Proceso. Si esta información se
estudia e interpreta correctamente, permite conocer si el proceso se desarrolla bien o
tomar medidas necesarias para corregirlo.
El control de proceso se inicia con la verificación de peso de las materias primas
(Cuadro Nº1) empleadas en la fabricación de Comprimidos recubiertos de
DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg, el cual fue
CONFORME con respecto a lo especificado en la orden de producción.
Además, se debe inspeccionar que las materias primas en la zona de
almacenamiento, están etiquetadas adecuadamente y proporcionan como mínimo la
siguiente información: denominación y código interno del producto, número de lote
asignado en la recepción, fecha de caducidad o de nuevos análisis1.
El ambiente de dispensación está debidamente aislado del resto de instalaciones a
través de puertas y ventanas herméticas. El área se encuentra debidamente
identificada, cuenta con registros de limpieza, cuenta con instalación de sistemas de
ventilación y extractores de polvo. En cuanto a los equipos de trabajo, existen
facilidades para la operación, así como mesas de trabajo amplios, cucharones de
acero, bolsas plásticas y otros recipientes para la dispensación. Las balanzas están
identificadas, mostrándose un sticker, donde se indica pesada mínima, pesada
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máxima, además de contar con su respectivo programa de calibración y
mantenimiento10, 11.
La fabricación de cada producto está basada en el Método de Manufactura
correspondiente, por lo que una vez concluido, el producto pasa a la etapa de Bulk,
que es la nomenclatura que identifica el producto elaborado en la etapa de
fabricación. Todo producto que ha completado todas las etapas de producción pero
sin incluir el envasado y empaque final
En el Cuadro Nº 2 se observan los resultados de la etapa de Bulk. Durante el proceso
de mezclado se obtuvo un granulado fino, de color blanco, de aspecto homogéneo y
libre de partículas extrañas, la muestra fue tomada de los 3 puntos de la mezcladora
en V y el valor promedio de la humedad fue de 2.56%, cumpliendo con lo
especificado de ser no mayor de 5%.En cuanto al aspecto del núcleo, se obtuvo un
resultado conforme con lo especificado; las dimensiones exigidas por el Laboratorio
para este producto son Ancho y largo, obteniéndose 7.58mm y 19.32mm
respectivamente. El peso promedio obtenido de la muestra analizada en esta primera
etapa fue de 870.78 mg, que está dentro del rango establecido (844.00 mg- 896.00
mg) y conforme con el promedio de las especificaciones (870.0 mg ±5). Se obtuvo
una dureza promedio de 14.77 kg, resultado que cumple con lo especificado (No
menor de 5kg). El resultado en la prueba de Friabilidad fue de 0.05%, siendo lo
especificado no mayor de 0.05%, cumpliendo con lo establecido. En cuanto a la
prueba de desintegración se obtuvo un promedio de 21 min 56 seg, encontrándose
dentro de lo especificado de tener un tiempo no mayor de 25 minutos. Los índices de
capacidad en el Cuadro Nº 3, señalan que el proceso es adecuado en cuanto al peso
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pues Cp es mayor que 1.33 al igual que en Desintegración y Dureza pues Cp es
mayor que 1.25 y es de clase mundial en cuanto a Humedad pues Cp es mayor de 2.
Esta etapa es muy importante en el Control de procesos, ya que es un primer
resultado del lote fabricado y nos permite controlarlo de forma correcta, según
procedimientos definidos; pues si en algún ensayo no se obtuviera lo especificado, no
continuaría a la siguiente etapa hasta que se cumpla lo especificado.
El control de calidad es parte de las Buenas Prácticas de Manufactura que se refieren
al muestreo, especificaciones y ensayos, así como a los procedimientos de
organización, documentación y aprobación, de forma que se garantice que los
materiales de partida, los productos intermedios y los productos terminados sólo son
aprobados si su calidad se considerada satisfactoria1,12,13.
En el Cuadro Nº4 se presentan los resultados de la etapa de Tableteado, los cuales
fueron tomados con un intervalo de 1 hora desde el inicio hasta el final del proceso.
En la primera hora de control los resultados fueron: peso: 879.97mg; dureza: 19.21
kg; friabilidad: 0.04% y desintegración: 21min 52 seg; en la segunda hora de control
los resultados fueron: peso:873.47 mg, dureza: 16.77 kg, friabilidad: 0.04% y
desintegración: 19 min 19 seg; durante la tercera hora de control el peso promedio
fue de 862.04 mg, por lo que se detiene el proceso y se calibra la máquina para que el
peso no diste del promedio entre las especificaciones que es de 870.0 mg ±5; la
dureza es de 16.19 kg, la friabilidad de 0.04% y la desintegración 19 min 49 seg. En
la cuarta hora de control se obtuvo un peso promedio de 871.16 mg que indica que
mantiene el promedio de las especificaciones, logrando terminar el proceso con un
peso que cumple con las especificaciones establecidas; la dureza fue de 18.91 kg, la
friabilidad de 0.04% como al inicio del proceso y el tiempo de desintegración fue de
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20 min 36 seg como promedio final. Los valores obtenidos en cada ensayo y a cada
hora se encontraron dentro de los parámetros establecidos salvo el peso promedio en
la tercera hora, que tuvo una variación fuera de la especificación debido
posiblemente a una descalibración de la máquina tableteadora. Los índices de
capacidad en el Cuadro Nº 5, señalan que el proceso es parcialmente adecuado en
cuanto al peso pues Cp es menor que 1.33 y el proceso es adecuado en cuanto a
Dureza, Friabilidad y Desintegración pues Cp es mayor que 1.25 14,15.
En el proceso de recubrimiento que llevan los comprimidos de DICLOFENACO
SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg, éstas se dividen en 3 fracciones
debido a la capacidad del bombo de recubrimiento, analizándose en cada fracción el
peso, dureza y desintegración, los valores se representan en el Cuadro Nº6 siendo los
resultados conformes en las tres fracciones. Los índices de capacidad en el Cuadro
Nº 7, señalan que el proceso es adecuado en Desintegración y Dureza pues Cp es
mayor que 1.25 y también en Peso pues Cp es mayor que 1.33.
Durante el proceso de blisteado, Cuadro Nº 8, se observó el aspecto y dimensiones
de los blisters, hermeticidad, la correcta formación de los alvéolos, blisters llenos
completamente, número de lote y fecha de vencimiento impresa correctamente,
siendo los resultados conforme a lo establecido. La prueba de hermeticidad se realiza
en una cámara al vacío, tomando muestras en cada hora de blisteado.
El blíster se forma por la combinación de dos elementos: el superior, que es el
alveolo donde va alojada la forma farmacéutica, y el inferior, que actúa como agente
de sellado. El primero de ellos se forma mediante el paso de una lámina de PVC, solo
o en combinación con otros compuestos, o de aluminio, a través de un rodillo con
cavidades, en presencia de calor y aire comprimido. A continuación se enfría la tira
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ya moldeada y se procede al llenado individual de los alveolos formados. Finalmente
se sella con una lámina de aluminio. Para que se formen adecuadamente los alvéolos
es necesario controlar perfectamente la temperatura de las placas calefactoras, la
presión de trabajo del aire comprimido y la temperatura del agua de enfriamiento de
la estación de moldeado1.
En el Cuadro Nº 9 se observan los resultados que corresponden al Producto
terminado, el cual deberá permanecer en cuarentena hasta su aprobación final. Los
ensayos realizados fueron peso, dureza y desintegración; obteniéndose resultados
dentro de lo especificado. Los índices de capacidad en la Tabla Nº 10, señalan que el
proceso es adecuado en cuanto a Peso pues Cp es mayor que 1.33 y en cuanto a
Dureza y Desintegración también pues Cp es mayor que 1.25.
Si con arreglo a los procedimientos de control de calidad, el producto resulta
aprobado, se almacenará en las condiciones establecidas y se dispondrá para su
acondicionado.
Los resultados en la etapa de acondicionado se observan en el Cuadro Nº11,
encontrándose ya el producto con el contenido completo (envase primario e inserto),
100 % correcto; impresión de los datos: clara y legible; unidades de caja de embalaje:
caja x 100; además se encuentra identificado y etiquetado16, 17.
En todas las operaciones con material de acondicionamiento, tendrá que extremarse
las precauciones para evitar la presencia de contaminantes en los envases primarios
(partículas metálicas o de vidrio, manchas de grasa, polvo, etc) y confusiones o
sustituciones, especialmente en materiales impresos.
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Siempre que exista una operación de etiquetado, ésta debe realizarse inmediatamente
después del llenado y cerrado o, en caso contrario, deberán utilizarse procedimientos
que sean adecuados para evitar errores y confusiones en el proceso de etiquetado.
En la línea de envasado se tienen que realizar como mínimo las siguientes
comprobaciones: aspecto de los envases, si los envases están completos, si son los
materiales de acondicionamiento correctos y si son correctas las sobreimpresiones.
Finalmente en la etapa final de Liberación del producto se requiere la aprobación del
Departamento de Control de Calidad. Se deberá colocar la etiqueta VERDE, de
aprobado; donde se indica el nombre del producto, lote, vencimiento, orden de
manufactura, cantidad, fecha y firma del Químico farmacéutico encargado del área18.
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V. CONCLUSIONES
1. Se describieron los controles de proceso durante la fabricación de comprimidos
recubiertos de DICLOFENACO SÓDICO / PARACETAMOL 50 mg/ 500 mg,
obteniéndose resultados que cumplieron con las especificaciones, garantizando
un proceso controlado.
2. Es importante reconocer los controles en proceso como herramienta de
mejoramiento continuo de la calidad del producto.
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VI.REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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2. ISIDRO D. Validación Concurrente del Proceso de Fabricación de las Tabletas de
Glibenclamida 5 mg. (Trabajo de Aptitud Profesional para optar el Título de
Químico Farmacéutico). Lima: Universidad Nacional Mayor de San Marcos,
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3. HITOSHI K. Herramientas estadísticas básicas para el mejoramiento de la
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http://www.matematicasypoesia.com.es/Estadist/ManualCPE00.htm
5. GONZÁLEZ C. Validación Retrospectiva y Control Estadístico de Procesos en la
Industria Farmacéutica. (Trabajo de Aptitud Profesional para optar el Título de
Químico Farmacéutico). Chile: Universidad de Chile. Pp 2. [Consultado 2011
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http://www.cybertesis.cl/tesis/uchile/2005/gonzalez_c/sources/gonzalez_c.pdf
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Biologics and Center for Devices and Radiological Health, Food and Drug
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7. FEIGENBAUM A. “Control Total de la Calidad”, editorial CECSA, México
DF., 309-332,379-650. 1986.
8. GARCÍA E.Optimización, validación y modelización de un proceso de fabricación
de comprimidos. Desarrollo de una aplicación interactiva multimedia. Tesis
doctoral.2001. Barcelona-España.Pp.46 [Consultado 2011 Agosto
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Farmacéutico) Lima: Universidad Mayor de San Marcos.2005.
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aptitud profesional para optar el Título de Químico Farmacéutico) Lima:
Universidad Mayor de San Marcos.2003.
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12. GONZÁLES C. Validación prospectiva de tabletas (Trabajo de aptitud profesional
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13. GUTIERREZ H. Control Estadístico de Calidad y seis sigma. 1º ed. Ed Mc Graw
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15. GARCÍA J.Formas Sólidas Orales. Ed. J. Vila. 1997. Vol II.Pp 55-154.
16. GARRIDO y col. Control de Calidad Aplicado a la Industria Farmacéutica y al
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17. GILLIAN CHALONER-LARSSON. Guía de la OMS sobre requisitos de las prácticas
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18. KUME, H. Herramientas Estadísticas Básicas para el Mejoramiento de la
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