Contagiosité, capacité reproductrice et évolution de ... · Contagiosité de M. tuberculosis...

INT J TUBERC LUNG DIS 13(12):1456–1466© 2009 The Union

ETAT DE LA QUESTION

SERIE ETAT DE LA QUESTIONTuberculose à germes résistante aux médicaments

Edité par C-Y. ChiangNUMERO 2 DE LA SERIE

Contagiosité, capacité reproductrice et évolution de Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments

S. Borrell, S. Gagneux

Division of Mycobacterial Research, Medical Research Council National Institute for Medical Research, London, UK

Auteur pour correspondance : Sebastien Gagneux, Division of Mycobacterial Research, MRC National Institute for Medi-cal Research, The Ridgeway, Mill Hill, London, NW7 1AA, UK. Tel : (+44) 20 8816 2399. Fax : (+44) 20 8816 2564. e-mail : [email protected]

Les modèles mathématiques prédisent que l’avenir de l’épidémie de la tuberculose multirésistante (TB-MDR) et de la

tuberculose ultrarésistante (TB-XDR) dépendra dans une large mesure de la capacité de transmission et de la vitalité

relative de Mycobacterium tuberculosis résistant aux médicaments par comparaison aux souches sensibles. Les

é tudes d’épidémiologie moléculaire comparant la dispersion des souches résistantes aux médicaments à celle des

s ouches sensibles ont donné des résultats contradictoires. Les souches MDR peuvent être jusqu’à dix fois plus ou dix

fois moins contagieuses que les souches sensibles à tous les médicaments. Des travaux expérimentaux réalisés sur des

organismes type ont mis en évidence un niveau de complexité dans la biologie de la résistance bactérienne aux médi-

caments, complexité qui n’est généralement pas prise en compte au cours des études épidémiologiques standard sur

la transmission de la TB. Des études expérimentales récentes portant sur M. tuberculosis indiquent que la résistance

de cet organisme aux médicaments pourrait être tout aussi complexe. Par exemple, la vitalité relative des souches de

M. tuberculosis résistantes aux médicaments pourrait être infl uencée par la mutation spécifi que responsable de la

résistance aux médicaments et par le contexte génétique de la souche. De plus, l’évolution compensatoire qui s’est

avérée amoindrir les défi ciences de vitalité associées à la résistance aux médicaments dans d’autres bactéries pourrait

être un facteur important dans l’apparition et la dispersion de M. tuberculosis résistant aux médicaments. Toutefois,

des travaux bien plus nombreux sont nécessaires pour comprendre les mécanismes moléculaires détaillés et les forces

évolutives qui stimulent la résistance de cet agent pathogène aux médicaments. Un tel accroissement des connais-

sances permettra des prédictions épidémiologiques de meilleure qualité et aidera à l’élaboration de nouveaux outils et

de nouvelles stratégies pour lutter contre la TB à germes résistants aux médicaments.

M O T S - C L E S : évolution ; génotypage ; antibiotique ; virulence ; contagiosité

DANS BEAUCOUP DE PAYS DU MONDE, les tu-berculoses (TB) à germes multirésistants (MDR) et à germes ultrarésistants (XDR) constituent des pro-blèmes urgents de santé publique.1 Les enquêtes ré-centes indiquent que la TB-XDR existe dans au moins 50 pays.1 Les estimations pour l’année 2006 signa-lent que près de 500.000 cas incidents de TB-MDR sont apparus pendant cette année.2 Bien que 500.000 cas représentent un grand nombre, ce nombre est re-lativement faible quand on le compare au total estimé de 9,2 millions de nouveaux cas de TB survenus en

[Traduction de l’article : « Infectiousness, reproductive fi tness and evolution of drug-resistant Mycobacterium tuberculosis » Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13 (12): 1456–1466]

R É S U M É

2006.3 Toutefois, la TB-MDR et la TB-XDR ont-elles la possibilité de progresser de façon plus dramatique à l’avenir pour provoquer une pandémie mondiale ? La réponse à cette importante question dépendra d’une meilleure compréhension des divers facteurs qui déterminent l’apparition et la dispersion de la TB résistante aux médicaments. Les facteurs liés à la qualité des programmes de lutte contre la TB et aux aspects socio-économiques se sont avérés des facteurs prédictifs importants de la résistance à l’égard des médicaments.4 A l’opposé, les facteurs biologiques intrinsèques qui infl uencent l’apparition et la disper-sion de la résistance aux médicaments dans la TB res-tent largement inconnus.5 Une question fortement débattue depuis longtemps est de savoir si le pro-blème actuel de la TB résistante aux médicaments est

Les articles précédents de cette série Éditorial: Chiang C-Y. State of the Art series on drug-resistant tuberculosis: it’s time to protect fl uoroquinolones. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1319. No. 1: Zhang Y, Yew W W. Mechanisms of drug resistance in Mycobacte-rium tuberculosis. Int J Tuberc Lung Dis 2009; 13(11): 1320–1330.

2 The International Journal of Tuberculosis and Lung Disease

principalement attribuable à une acquisition « de novo » de la résistance au cours du traitement d’un patient individuel (résistance secondaire) ou à une transmission directe de souches résistantes aux médi-caments (résistance primaire). Une question connexe est de savoir si les souches de Mycobacterium tuber-culosis résistantes aux médicaments sont aussi conta-gieuses que les souches sensibles aux médicaments. Selon des vues largement répandues, les bactéries ré-sistantes aux médicaments souffriraient d’un « coût en matière de bonne forme » en termes de réduction de la virulence et de la contagiosité par suite de l’ap-parition de la résistance aux médicaments (on trou-vera plus loin une discussion à ce propos). Toutefois, cette notion semble trop simpliste.

La présente étude est une revue des observations provenant d’études qui ont abordé cette question dans les perspectives expérimentale, théorique et épidémio-logique. Nous nous intéressons particulièrement à la TB-MDR et à la TB-XDR qui ont les effets les plus prononcés sur les résultats du traitement chez le pa-tient. Nous concluons que les évidences disponibles en ce qui concerne la « contagiosité » de M. tuberculo-sis résistant aux médicaments sont au mieux ambiguës et qu’un plus grand nombre d’études s’imposent.

« BONNE FORME » RELATIVE ET RÉSISTANCE AUX MÉDICAMENTS

On a utilisé de manière interchangeable pour se référer à la dispersion d’agents contagieux « contagiosité », « facilité de transmission » et « virulence ». Comme tels, ces concepts sont en relation avec la bonne forme Darwinienne des agents pathogènes. On décrit souvent la « bonne forme » darwinienne comme « la probabi-lité de survivre et de se reproduire ». Dans l’épidé-miologie des maladies infectieuses, le résultat signifi -catif refl étant la bonne forme reproductive d’un agent pathogène est le nombre de cas secondaires qu’il en-traîne ; cette mesure est connue également comme taux reproductif de base, R0.4 A côté du nombre ab-solu de cas secondaires, (c’est-à-dire la bonne forme absolue), une mesure fréquemment plus utile est celle de la « bonne forme relative » où le succès d’une va-riante pathogène particulière est comparé au succès d’une autre. Par exemple, la bonne forme d’une souche bactérienne résistante aux médicaments peut être ex-primée relativement à la bonne forme d’une souche sensible aux médicaments. En plus des mesures épidé-miologiques, les différences en matière de bonne forme relative peuvent être mesurées expérimentalement. On a fait beaucoup de travaux à ce sujet dans des or-ganismes modèles et, de plus en plus également dans des bactéries pathogènes (voyez Anderson et Hughes pour une revue complète6). Un outil expérimental largement utilisé pour mesurer la bonne forme rela-tive des bactéries est représenté par des tests de bonne forme compétitive où deux souches intéressantes sont

mélangées en proportions égales et laissées en com-pétition face à face pour des ressources limitées dans un environnement commun. Cet environnement ex-périmental peut être un simple fl acon de culture ou un environnement plus complexe, comme une souris co-infectée. A la fi n de l’expérience de compétition, la bonne forme de la souche résistante aux médica-ments s’exprime sous forme du nombre de généra-tions par lequel la variante résistante aux médica-ments est passée relativement à la souche sensible aux médicaments.

Une vue générale qui émerge de ces études expéri-mentales est que les conséquences écologiques et évo-lutives de la résistance aux médicaments sont com-plexes.6 La Figure 1 illustre quelques uns des traits clé de l’évolution de la résistance aux médicaments et la façon dont ces aspects peuvent avoir un impact sur la bonne forme relative des bactéries résistantes aux médicaments. Le développement de la résistance à un médicament dans les bactéries comporte souvent un coût, en termes de réduction de la prolifération bacté-rienne en l’absence du médicament. Ceci est dû au fait que les antibiotiques ciblent généralement des gènes essentiels et fortement préservés. Un mécanisme par lequel des organismes peuvent devenir résistants à un médicament déterminé est la mutation de ces cibles, qui entraîne une interférence avec l’activité du pro-duit ou prévient l’activation de ce produit.7 Toute fois, ces mutations auront également souvent (mais pas tou-jours) un impact sur la fonction normale de ces gènes, ce qui entraîne une croissance réduite des souches résistantes. Cette réduction de la croissance bacté-rienne des souches résistantes est généralement dé-nommée « coût en matière de bonne forme ».6,8 Une partie de la complexité de l’évolution de la résistance aux médicaments concerne le fait que les mutations

Figure 1 Evolution de la résistance aux médicaments et ses effets sur la bonne forme bactérienne. Une bactérie sensible aux médicaments (DS) acquiert un déterminant résistant aux médicaments (DR), qui souvent, mais pas toujours, entraîne une réduction de sa bonne forme. Le retour vers l’état sensible aux médicaments peut survenir lorsque la pression médica-menteuse est écartée. Toutefois, une évolution compensatoire est plus vraisemblable même en l’absence de pression médi-camenteuse, car il existe un plus grand nombre de cibles évo-lutives dans le génome bactérien ; le véritable retour ne peut se produire que par une mutation réverse à la position exacte de la mutation originairement responsable de la résistance au médicament.

Contagiosité de M. tuberculosis résistant 3

qui confèrent une résistance aux médicaments peu-vent avoir un impact variable sur la bonne forme de la souche. Bien que l’acquisition des déterminants de la résistance soit souvent associée avec une perte de la bonne forme, on a signalé l’existence de mutations « à faible coût ou sans coût » dans différents systèmes biologiques (Figure 1).6,8 De plus, bien que les souches résistantes aux médicaments souffrent souvent d’une réduction initiale de bonne forme, elles continuent à évoluer en acquérant des mutations à un ou plusieurs sites secondaires qui peuvent améliorer ou même res-taurer au fi l du temps la bonne forme de ces souches ; ce processus est connu comme évolution compensa-toire.9 Il est important de savoir que ce processus sur-vient même en l’absence de la pression du médica-ment. Donc, une des conséquences de l’évolution compensatoire est qu’elle peut entraîner une stabili-sation de la résistance aux médicaments dans la po-pulation, même si l’on retire tous les antibiotiques.6,8

ÉTUDES EXPÉRIMENTALES CHEZ M. TUBERCULOSIS

Différentes études ont utilisé des approches expéri-mentales pour observer les effets de la résistance aux médicaments sur la bonne forme relative ou la viru-lence de M. tuberculosis. Dans les années 1950, Middlebrook et Mitchison ont comparé la virulence de différents isolats cliniques résistants à l’isoniazide (INH) chez les cobayes et noté que beaucoup (mais pas tous) montraient une réduction de la virulence par comparaison avec les souches sensibles au mé-dicament.10,11 Une étude ultérieure chez la souris a confi rmé que les souches de M. tuberculosis résistantes aux médicaments présentent toute une gamme de vi-rulence.12 Les mutations du gène catalase-peroxydase katG constituent le mécanisme le plus courant d’ac-quisition de la résistance de M. tuberculosis à l’égard de l’INH.7 Un katG fonctionnel est nécessaire pour transformer l’INH en sa forme bioactive. Les muta-tions qui éliminent l’activité katG entraînent pour cette raison des niveaux élevés de résistance à l’INH. D’autre part, katG protège M. tuberculosis contre le stress oxydatif rencontré au cours de l’infection et la perte de l’activité de katG entraîne habituellement une réduction de la virulence des souches résistantes à l’INH. Toutefois, une mutation particulière de katG, katG S315T, entraîne une réduction de l’activation de l’INH tout en maintenant l’activité de katG et la viru-lence de la souche chez la souris.13 En d’autres mots, la mutation de katG S315T ne provoque pas de défi -cience signifi cative de la bonne forme dans les souches de M. tuberculosis résistantes à l’INH et peut dès lors être considérée comme une mutation « sans coût » (Figure 1). Cette notion trouve une confi rmation dans le fait que katG S315T est la mutation la plus courante conférant une résistance à l’INH dans les contextes cliniques.7,14

De la même manière, différentes mutations entraî-nant la résistance à l’égard d’autres médicaments anti-tuberculeux se sont avérées associées avec des effets variables sur la bonne forme de la souche. Des études expérimentales chez M. smegmatis ont montré que les mutations conférant la résistance à la strepto-mycine (SM) associées avec le coût de bonne forme le moins marqué étaient les plus fréquentes dans les isolats cliniques de M. tuberculosis.15,16 Différentes études ont utilisé des tests de bonne forme compéti-tive pour mesurer l’impact des mutations conférant la résistance à la rifampicine (RMP) sur la bonne forme de M. tuberculosis. A nouveau, on a noté que diffé-rentes mutations dans le gène polymérase de l’ARN rpoB qui confère la résistance à la RMP ont des effets variables sur la bonne forme bactérienne.17–19 Dans l’étude de Gagneux et al., les auteurs ont trouvé que le contexte génétique de la souche pouvait également infl uencer les effets de certaines mutations particu-lières de la rpoB sur la bonne forme (Figure 2A).18 Il est important de savoir que, bien que toutes les souches résistantes à la RMP provenant du laboratoire étaient toujours associées avec un coût en matière de bonne forme (Figure 2B), certaines souches cliniques ne souf-fraient d’aucune défi cience de bonne forme par com-paraison avec leurs souches ancestrales sensibles à la RMP (Figure 2B). Ces observations suggèrent que les défi cits initiaux de bonne forme étaient limités dans les souches cliniques, peut être par suite d’une évolu-tion compensatoire au cours du traitement prolongé du patient. La mutation de rpoB S531L, qui était en association avec le coût le plus faible en matière de bonne forme dans les souches de laboratoire mais avec aucune perte de bonne forme dans les souches cliniques, est la mutation la plus fréquente dans le monde entier, conférant la résistance à la RMP dans les souches cliniques.18 A l’opposé le mutant rpoB qui comporte le coût le plus élevé en matière de bonne forme (Figure 2A) n’a jamais été observé dans aucune souche clinique.

Les résultats des études expérimentales réalisées avec des souches résistantes à l’INH, à la SM ou à la RMP suggèrent que dans les contextes cliniques, il existe une puissante pression de sélection pour les mutations conférant la résistance aux médicaments qui entraînent les défi cits les plus faibles en matière de bonne forme.20 Bien que ces observations viennent renforcer la notion que les tests de virulence et de bonne forme compétitive pourraient être des facteurs prédictifs de l’épidémiologie de la TB résistante aux médicaments, elles ne prennent pas en compte la complexité globale du cycle de vie de M. tuberculo-sis. Par exemple, les aspects liés à la transmission e ntre hôtes à l’opposé du simple développement à la culture ou de la virulence dans les modèles animaux, sont diffi ciles à mesurer expérimentalement. Il est donc absolument nécessaire de disposer d’études basées sur la population au sujet de la transmission


de la résistance aux médicaments dans les contextes cliniques.

Bien que plusieurs mécanismes d’évolution com-pensatoire aient été décrits pour d’autres bactéries,9 peu de travaux ont été consacrés à ce sujet chez M. tuberculosis. On a proposé un mécanisme com-pensatoire dans les souches résistantes à l’INH où un enzyme fonctionnel de katG fait défaut. Les souches cliniques dépourvues de l’activité de katG ont été en association avec la mutation du promoteur dans ahpC, qui code pour la l’alkyl-hydroperoxyde réduc-tase. Il a été démontré qu’une accentuation de l’ex-pression de ahpC peut compenser partiellement l’ab-sence d’activité de katG.21 Toutefois, les mutations du promoteur ahpC sont rares dans les contextes cli-niques et on a décrit des souches qui comportent des

mutations du promoteur ahpC mais sans mutations du katG.22 Dès lors, le rôle et la signifi cation des mu-tations de ahpC en matière de résistance à l’INH re-stent controversés. Une étude récente a utilisé la gé-nération la plus récente de séquençage d’ADN à haut débit pour comparer les génomes d’un isolat de M. tuberculosis sensible aux médicaments, d’un iso-lat MDR et d’un isolat XDR qui appartenaient à la famille de souches qui avaient causé la mini-épidémie récente de TB-XDR au Kwazulu-Natal, Afrique du Sud (revue par Jassal et Bishai1). On espérait qu’en analysant des isolats en relation étroite, certaines des différences-clé génomiques entre les souches sensibles et les souches résistantes aux médicaments, y compris les mutations compensatoires supposées, pourraient devenir évidentes. Cette analyse a révélé qu’un petit nombre seulement de mutations différentiaient les iso-lats résistants aux médicaments des isolats sensibles aux médicaments. Bien que certaines des modifi ca-tions spécifi ques aux isolats résistants à deux médica-ments puissent représenter des mutations supposées compensatoires, cette possibilité ne peut être confi rmée que par des travaux ultérieurs.

MODÈLES MATHÉMATIQUES

On a utilisé largement, à côté des études expérimen-tales, des approches théoriques pour étudier l’appa-rition et la dispersion des bactéries résistantes aux médicaments. En matière de TB, on a élaboré des mo-dèles mathématiques pour étudier les divers aspects de l’histoire naturelle de la maladie (voyez Cohen et al. pour une revue détaillée23). Par exemple, la mo-délisation mathématique a été utilisée pour explorer la façon dont M. tuberculosis MDR est sélectionné parmi les individus subissant un traitement anti-tuberculeux, ou encore quel type d’intervention peut limiter la dispersion de la TB résistante aux médica-ments dans la collectivité. On a insisté fortement sur la prédiction de la dispersion future de la TB résis-tante aux médicaments.

Comme déjà discuté plus haut, le concept de bonne forme relative peut être appliqué à la fois dans les contextes expérimentaux et épidémiologiques. Dans le contexte épidémiologique, la réduction de la bonne forme reproductrice d’un pathogène résistant aux médicaments se traduit par la production d’un plus petit nombre de cas secondaires produits par compa-raison avec les souches sensibles, ce qui correspond à une réduction du taux de reproduction de base R0.23 Les modèles mathématiques initiaux visant à prédire la dispersion future de la TB résistante aux médicaments supposaient que la résistance aux médi-caments était toujours associée avec une réduction de la bonne forme bactérienne.4,24,25 Les prédictions qui en ont résulté étaient que la TB-MDR resterait un problème local.4 Des modèles plus récents ont admis des variations de la bonne forme relative des souches

Figure 2 Coût en bonne forme compétitive de M. tuberculo-sis résistant à la RMP in vitro (adaptation de Gagneux et al.18) A. Souches dérivées du laboratoire. Toutes les souches résis-tantes à la RMP, dérivées du laboratoire, avaient une réduction statistiquement signifi cative dans leur bonne forme compétitive par comparaison avec la souche ancestrale sensible à la RMP qui, par défi nition, avait une bonne forme relative de 1 (ligne noire ; les traits d’erreur indiquent les intervalles de confi ance à 95%). Toutefois, il existe des différences entre les souches abri-tant diverses mutations génératrices de résistance à la RMP ou différents contextes génétiques (les barres en gris clair indiquent les souches dérivées de la souche clinique CDC 1551 et les barres en gris foncé les souches dérivées de la souche clinique T85, qui appartient à la lignée Beijing). B. Paires d’isolats cli-nique. Quatre de cinq souches cliniques résistantes à la RMP porteuses de la mutation rpoB 5531L (barres en gris clair) n’avaient aucune défi cience de bonne forme par comparaison avec l’isolat apparié sensible à la RMP provenant du même pa-tient. A l’opposé, toutes les souches cliniques porteuses d’autres mutations rpoB (barres en gris foncé) avaient une défi cience de bonne forme statistiquement signifi cative par comparaison avec leurs contreparties sensibles à la RMP. RMP = rifampicine.


résistantes aux médicaments, selon les données dé-crites dans la section précédente, et sont arrivés à des conclusions très différentes.26,27 Par exemple, dans le modèle de Cohen et Murray, même lorsque la bonne forme relative moyenne des souches MDR est faible et qu’un programme de lutte antituberculeuse effi cace est en place, à long terme, une petite sous-population de souches MDR relativement en bonne forme peut venir en compétition à la fois avec les souches sen-sibles aux médicaments et avec les souches MDR en moins bonne forme.27

Prises ensemble, les évidences disponibles dans le domaine expérimental et théorique suggèrent que la bonne forme relative des souches résistantes aux mé-dicaments constitue un des paramètres-clé qui déter-mineront l’avenir des épidémies de MDR et de XDR. Comment ces faits objectifs se comparent-ils avec les évidences épidémiologiques actuelles pour la transmis-sion de M. tuberculosis résistant aux médicaments ?

ÉTUDES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

Plusieurs outils moléculaires ont été élaborés pour établir le génotype des souches de M. tuberculosis.28 Depuis de nombreuses années, ces outils ont été ap-pliqués à des investigations d’épidémiologie molécu-laire concernant la transmission de la TB. Selon le concept standard, les isolats de patients partageant un génotype particulier ou une « empreinte digitale » d’ADN peuvent être considérés comme liés sur un plan épidémiologique et représentent des cas de trans-mission active de la TB (c’est-à-dire, qu’il s’agit de cas de TB regroupés en grappes), alors que les souches dont les types d’ADN sont distincts ou uniques sont considérés comme refl étant la réactivation d’infec-tions latentes. La proportion de regroupements géno-typiques en grappes peut être utilisée comme mesure approximative d’une transmission récente de la TB. Selon cette approche, des études ont été menées pour comparer la proportion relative de regroupements génotypiques en grappes dans les souches résistantes aux médicaments et dans les souches sensibles. Cette proportion peut être transformée ensuite en une me-sure équivalant à la bonne forme relative qui a été utilisée dans les études expérimentales.

A la Figure 3, nous avons fait la compilation des estimations de la bonne forme moléculaire épidé-miologique provenant de deux revues antérieures et d’études plus récentes.4,5 Dans l’ensemble, les estima-tions de bonne forme relative de la TB-MDR varient de manière très importante, allant d’une augmenta-tion de la bonne forme de près de dix fois par compa-raison avec les souches complètement sensibles aux médicaments trouvées dans une étude en provenance de Russie,29 jusqu’à des mesures de bonne forme e nviron dix fois plus faibles à Mexico ;30 d’autres études ont signalé que les souches MDR ne pro-voquent absolument pas le moindre cas secondaire.31

Les raisons de cette grande variabilité de bonne forme relative des souches MDR sont probablement en rap-port avec les différences du schéma d’étude et du contexte, les différences dans la taille de l’échantillon et les différences de méthodologie. Les variations de la qualité du programme de lutte contre la TB pour-raient également jouer un rôle. Par exemple, le DOTS standard est susceptible d’être plus effi cient pour ré-duire la durée de la contagiosité chez les patients porteurs de souches sensibles aux médicaments, par comparaison avec les patients infectés par des souches résistantes aux médicaments, ce qui est susceptible de compliquer la mesure de la bonne forme relative dans les contextes cliniques.4 Il est intéressant de noter qu’un programme de DOTS bien en place s’est avéré réduire l’incidence à la fois des TB sensibles aux mé-dicaments et résistantes aux médicaments à Mexico.32 D’autre part, au Pérou, où le DOTS est bien installé depuis de nombreuses années, les taux de TB-MDR continuent à augmenter.2 Ces observations contra-dictoires éclairent les complexités que nous ne serons capables de déchiffrer qu’en obtenant des données plus complètes sur les tendances mondiales de la TB à germes résistants aux médicaments.

A côté des facteurs méthodologiques, socio-é conomiques et environnementaux, les variations de la bonne forme de la TB-MDR illustrées à la Figure 3 pourraient également refl éter une hétérogénéité bio-logique. A ce jour, un petit nombre seulement d’études d’épidémiologie moléculaire ont tenu compte des va-riations possibles des effets des mutations conférant

Figure 3 Bonne forme relative de souches MDR (barres en gris foncé) et monorésistantes à l’INH (barres en gris clair) me-surée dans les études d’épidémiologie moléculaire. (Données compilées à partir des références 4 et 29–40). La barre blanche indique la bonne forme relative des souches monorésistantes à l’INH porteuses de la mutation S315T dans katG. La bonne forme relative correspond à la différence de regroupement géno-typique en grappes entre les souches résistantes aux médica-ments et sensibles aux médicaments calculée selon Dye et al.4 La ligne noire indique une bonne forme égale et les traits d’erreur, les intervalles de confi ance à 95%. MDR = multirésistant aux médicaments ; INH = isoniazide.


la résistance aux médicaments sur la transmission de la TB. Des études aux Pays-Bas ont montré que, quoique dans l’ensemble les souches résistantes à l’INH présentent un niveau signifi cativement plus faible de regroupement en grappes épidémiologiques, les souches abritant la mutation katG S315T sans coût ne subissent aucune réduction signifi cative de transmission (Figure 3).33,34,41 Une étude à San Fran-cisco a également découvert des différences statistique-ment signifi catives dans la transmission des souches résistantes à l’INH en fonction de la mutation spéci-fi que responsable de la résistance. Bien que certaines souches porteuses de la mutation katG S315T réussis-sent à transmettre la maladie, aucune des souches abritant n’importe quelle autre mutation katG (c’est-à-dire, les mutations susceptibles de supprimer l’acti-vité enzymatique) n’a provoqué de cas secondaires.22 L’ensemble de ces études ont été entreprises dans des régions où le programme de lutte contre la TB fonc-tionne correctement. Néanmoins, un sous-groupe de souches résistantes aux médicaments a réussi à être contagieux et à provoquer des cas secondaires. Ces observations illustrent la variabilité des effets des mu-tations génératrices de résistance aux médicaments sur la contagiosité de la TB résistante aux médicaments.

PREUVES DE TRANSMISSION DES TB-MDR ET TB-XDR PRIMAIRES

Quelle que soit la contagiosité relative de M. tuber-culosis résistant aux médicaments par rapport aux souches sensibles, une autre question-clé est de savoir dans quelle mesure le problème actuel de résistance aux médicaments en TB est attribuable à une résis-tance primaire (c’est-à-dire transmise) ou secondaire (c’est-à-dire acquise).2 On sait depuis longtemps que la co-infection par le virus de l’immunodéfi cience

h umaine (VIH) est un facteur de risque important de TB-MDR. Beaucoup de mini-épidémies nosocomiales de TB-MDR et de TB-XDR ont été signalées chez les individus séropositifs pour le VIH, et celles-ci com-portent des cas de réinfection hétérogène par des souches MDR ou XDR au cours d’un traitement standard pour une TB à germes sensibles aux médica-ments.42 Diverses explications sont possibles pour l’association entre le VIH et la TB à germes résistants (pour la discussion, voyez Dye et al.4 ainsi que Cohen et al.23). Dans le contexte de cette revue, une possibi-lité intéressante est la suivante : en raison de leur ré-duction supposée de bonne forme, les souches MDR pourraient être moins susceptibles de se développer en dehors des cas de patients en état d’immuno-dépression. Nous avons décidé dans ce travail de faire une revue spécifi que des preuves actuellement pu-bliées de transmission de la TB-MDR chez les indivi-dus séronégatifs pour le VIH. Nous n’avons pris en compte que les études ou la transmission de la TB-MDR était confi rmée par des techniques appropriées d’épidémiologie moléculaire28 et où le statut VIH né-gatif des patients était confi rmé par le laboratoire. Sur 442 études repérées initialement, 12 seulement ont répondu à l’ensemble des critères d’inclusion (Ta-bleau 1). Il est étonnant qu’en dépit de l’abondance des études d’épidémiologie moléculaire sur la trans-mission de la TB,28 on n’ai décrit au total, au cours des 20 dernières années, qu’environ 300 cas de trans-mission confi rmés par le laboratoire à partir de s ouches MDR chez les individus séronégatifs pour le VIH. A l’opposé, les études d’épidémiologie molécu-laire individuelles basées sur la population et concer-nant la transmission de la TB ont signalé des milliers de cas de TB sensibles aux médicaments regroupés en grappes dans une seule région.33,41 Nous réalisons que nos critères d’inclusion ont été très stricts et que,

Tableau 1 Données sur la transmission de M. tuberculosis multirésistant chez les individus négatifs pour le VIH

Année Référence* Ville, pays Contexte de l’étude

SéronégatifVIH%

Cas impliqués dans la transmission

n

199519992000200120022003

200520052005200620072007

Shafer at al.44

Van Rie et al.45

Fandinho et al.35

Sofi a et al.46

Quitugua et al.47

Palmero et al.48

Samper et al.49

Mardassi et al.50

Oeltmann et al.51

Kodmon et al.52

Umubyeyi et al.53

Vazquez-Gallardo et al.54

New York, USACape Town, Afrique du SudRio de Janeiro, BrésilFranceTexas et Mexici, USABuenos Aires, Argentine

EspagneTunisieThaïlandeHongrieRuandaGalice, Espagne

HôpitalCollectivitéHôpitalFamilleCollectivitéFamille, collectivité, et hôpitalCollectivitéCollectivitéRéfugiésCollectivitéHôpitalHôpital

33100100100100100

100100100100100100

31623 38536

38182021 330

* Les études pertinentes ont été identifi ées (n = 142) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en utilisant comme termes de recherche « tuber-culose », « résistance aux médicaments », et « transmission ». On n’a pris en considération que les études publiées en anglais. Les articles ont été inclus s’ils contenaient des données d’épidémiologie moléculaire et des données de VIH confi rmées par le laboratoire. On a exclu les articles lorsque la transmission était survenue uniquement parmi les patients séropositifs pour le VIH ou lorsque les données d’épidémiologie moléculaire reposaient exclusivement sur des tech-niques à faible résolution (par exemple, le spoligotypage).VIH = virus de l’immunodéfi cience humaine.


par voie de conséquence, nous pourrions avoir laissé échapper des cas épidémiologiquement bien docu-mentés de résistance primaire ou de réinfection exo-gène. Le point sur lequel nous voudrions insister est que d’un point de vue scientifi que, les preuves pré-sentes de transmission primaire de la TB-MDR chez les individus séronégatifs pour le VIH qui ont été confi rmées par des méthodes moléculaires sont très limitées et qu’un plus grand nombre d’études com-portant des données moléculaires s’imposent si l’on veut con naitre la véritable étendue de la TB-MDR primaire dans la population générale.

Une autre question importante est de savoir si les mutations responsables de la résistance aux médica-ments peuvent avoir un effet cumulatif sur la bonne forme de la souche. Il est possible que lorsque les bactéries subissent des mutations génératrices de ré-sistance à de nombreux médicaments (c’est-à-dire qu’elles subissent une amplifi cation de la résistance) elles souffriront aussi de défi ciences accrues de leur bonne forme. Les souches XDR de M. tuberculosis sont défi nies actuellement comme une résistance aux deux médicaments de première ligne, INH et RMP, à laquelle s’additionne une résistance aux quinolones et à au moins un médicament injectable de deuxième ligne.1 Au minimum, les souches XDR ont donc des mutations au niveau d’au moins quatre enzymes-clé, qui pourraient avoir un impact collectif sur la phy-siologie de croissance des souches XDR. En réalité, beaucoup de ces souches XDR sont résistantes à un beaucoup plus grand nombre de médicaments, chaque mutation additionnelle génératrice de résistance aux médicaments ayant le potentiel de renforcer le far-deau sur la bonne forme. Il est intéressant de spéculer qu’en dépit du fait qu’une évolution compensatoire pourrait être capable de mitiger les effets délétères d’un petit nombre de mutations résistantes aux médi-caments, il pourrait y avoir une limite du degré auquel les défi ciences de bonne forme des souches XDR haute-ment résistantes pourraient être compensées. Cette possibilité n’a été investiguée jusqu’à présent dans aucune étude. Toutefois, certains rapports récents ont insisté sur le taux élevé de mortalité chez les patients atteints de TB-XDR co-infectés par le VIH, ce qui in-dique qu’au moins dans le contexte d’une réduction

de la capacité immunitaire, la TB-XDR peut pro-spérer.1 On a montré une association entre les mini-épidémies de TB-XDR et la contagion nosocomiale, mais la situation des souches XDR contagieuses dans la population générale n’est toujours pas claire. Dans le but de faire la revue des faits actuellement connus de transmission de souches XDR, nous avons analysé toutes les études qui ont signalé des cas de transmis-sion de souches XDR confi rmée par l’épidémiologie moléculaire, suivant des critères d‘inclusion similaires à ceux écrits précédemment. Quatre études seulement ont documenté une transmission de souches XDR confi rmée par le laboratoire ; elles sont résumées au Tableau 2. Trois des quatre études impliquaient une mini-épidémie hospitalière et une grande proportion des individus atteints étaient co-infectés par le VIH. Le terme « XDR » n’a été forgé que relativement ré-cemment, ce qui pourrait avoir limité le nombre de points de recherche dans notre processus de révision. Ici aussi, on constate que les évidences scientifi que-ment publiées à ce jour concernant la transmission de la TB-XDR sont très limitées et que des études com-plémentaires s’imposent.

PERTINENCE DU LIGNAGE DES SOUCHES

En se basant sur les évidences discutées dans les sec-tions précédentes, il est clair qu’une partie de l’hétéro-généité dans la bonne forme et la contagiosité des souches résistantes aux médicaments peut être liée à l’impact variable des mutations génératrices de résis-tance aux médicaments. En plus de ces effets directs, des études chez d’autres bactéries ont montré que le contexte génétique des souches peut infl uencer de manière signifi cative les effets en matière de bonne forme de certaines mutations particulières généra-trices de résistance aux médicaments (Figure 1). Par exemple, des expériences in vivo conduites sur Cam-pylobacter jejuni ont montré qu’une mutation géné-ratrice d’une résistance spécifi que aux quinolones dans l’ADN gyrase du gène gyrA réduit la bonne forme re-lative de certaines souches résistantes aux quinolones mais qu’elle augmentait la bonne forme de la souche lorsqu’elle était transférée dans un autre contexte de souche.57

Tableau 2 Données sur la transmission de M. tuberculosis XDR

Année Référence* Pays Contexte de l’étude

SéropositifVIH%

Total des cas XDR dans l’étude n

Souches XDRen grappes

n/N (%)

2006200620062008

Gandhi et al.43

Masjedi et al.55

Mlambo et al.56

Cox et al.42

Afrique du SudIranAfrique du SudUzbekistan

HôpitalFamille/collectivitéHôpital/collectivitéHôpital

100 25NDND

53124110

39/46 (85)12/12 (100)15/41 (37)† 7/10 (70)

* Les études pertinentes ont été identifi ées (n = 20) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en utilisant les termes « tuberculose », « XDR » et « transmission ». Seules les études où la transmission des souches XDR étaient confi rmée par l’épidémiologie moléculaire ont été retenues. † Données d’épidémiologie moléculaire obtenues par spoligotypage.XDR = ultrarésistant aux médicaments ; VIH = virus de l’immunodéfi cience humaine ; ND = absence de données.


Pour M. tuberculosis, différentes souches se sont avérées différentes en matière d’immunogénécité et de virulence dans les modèles animaux (revue par Gagneux et Small).58 Il est d’ailleurs de plus en plus clair que la diversité des souches peut infl uencer le résultat de l’infection et de la maladie chez les hu-mains.59 Les analyses génomiques de collections de sources provenant de sources mondiales ont révélé que M. tuberculosis a une structure de population phylogéographique, dans laquelle différents lignages de souches sont en association avec des régions géo-graphiques déterminées.58,60 Une étude théorique ré-cente a trouvé que des populations simulées où les groupes de souches étaient immunologiquement dis-tincts comportaient un risque plus élevé de résistance aux médicaments que les populations sans diversité de souches, même lorsque la qualité de la lutte anti-tuberculeuse était la même.61 A côté des effets immuno-logiques, le contexte génétique variable des souches appartenant à différents lignages de souches pourrait jouer un rôle dans l’évolution de la résistance aux médicaments. Le lignage Beijing de M. tuberculosis s’est avéré à répétition comme associé à la résistance aux médicaments. Dans cet article, nous avons décidé de compiler toutes les preuves disponibles concernant l’association entre la souche MDR et le lignage Bei-jing. Le Tableau 3 résume toutes les études publiées qui ont signalé une association statistiquement signi-fi cative entre les souches Beijing et la TB-MDR, par comparaison à d’autres souches et à des TB sensibles à tous les médicaments. Sur les 12 études qui ont ré-pondu à nos critères d’inclusion (Tableau 3), neuf ont été menées dans les pays de l’ancienne Union Sovié-tique et trois en Asie du Sud-Est. L’association entre

le lignage Beijing et la résistance aux médicaments s’avère particulièrement forte et régulière dans ces deux zones géographiques. Bien que la médiocrité des stratégies de lutte antituberculeuse (par exemple dans les prisons russes) ait probablement contribué à l’im-portance du problème de résistance aux médicaments dans ces régions, il est diffi cile d’imaginer comment des différences de lutte contre la tuberculose pour-raient infl uencer l’apparition de la résistance aux médicaments d’une façon dépendante du lignage. De plus, le fait que l’association entre les souches Beijing et la résistance aux médicaments persiste dans divers pays et continents où les mesures de lutte contre la TB sont susceptibles d’être différentes suggère un effet biologique.

Divers facteurs biologiques pourraient contribuer à l’association entre les souches Beijing et la résis-tance aux médicaments. Dans une de ces hypothèses, le taux de mutation des souches Beijing pourrait être accru, un phénomène connu sous le nom de phéno-type mutateur.72 Cette notion est basée sur le fait qu’on a découvert dans les gènes de réparation de l’ADN des souches Beijing diverses mutations dans le mau-vais sens.73 Ces mutations pourraient entraîner un taux global plus élevé de mutations et un développe-ment accéléré de la résistance aux médicaments. Toute-fois, l’unique étude qui à ce jour a mesuré les taux de mutation spontanée dans divers lignages de souches n’a pas trouvé de différence dans les taux de muta-tion in vitro entre les souches Beijing et d’autres li-gnages de souches.74 De plus, si le taux de mutation spontanée dans les souches Beijing était élevé par comparaison avec d’autres souches, nous devrions nous attendre à ce que les souches Beijing accumulent

Tableau 3 Associations entre le lignage Beijing de M. tuberculosis et la multirésistance aux médicaments dans les études publiées

Année Référence* Pays/régionContexte de

l’étude

Souches Beijing/total souches

n/N (%)

Souches MDR/total Beijing

n/N (%) OR (IC95%) Valeur P†

2001200120022005200520052005

2006

2007200720092009

Pfyffer et al.62

Kruuner et al.36

Toungoussova et al.29

Park et al.63

Kovalev et al.64

Cox et al.65

Drobniewski et al.66

Action européenne concertée pour la lutte antituberculeuse67

Nikolayevskyy et al.68

Sun et al.69

Mokrousov et al.70

Phyu et al.71

AzerbaijanEstonieRussieCoréeRussieUzbekistanRussie

Europe l’EstEurope OuestAsie Sud est UkraineSingapourRussieMyanmar

PrisonCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéPrison/

collectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivitéCollectivité

46/65 (70,8) 61/209 (29,2 53/119 (44,5)569/743 (76,6) 50/92 (54,3)190/382 (49,7)586/880 (66,6)

253/7.340 (3,5)248/564 (44)366/1.027 (35,6) 89/231 (38,5)328/598 (54,9) 41/90 (45,6) 99/310 (32)

28/46 (60,9) 34/61 (55,7) 23/53 (43,4)190/569 (33,4) 19/50 (38,0) 51/190 (26,8)216/586 (36,9)

3/253 (1,0)126/248 (51,0) 29/366 (8,0) 31/89 (34,8) 31/328 (9,5) 28/41 (68,3) 21/99 (21,2)

3,4 (1,0–12,7)17,0 (5,3–54,9)11 (3,4–37,0) 1,8 (1,1–2,9) 9,1 (2,3–43,1) 4,8 (2,5–9,6) 2,4 (1,9–3,0)

4,2 (1,2–14,7)§11,2 (6,9–18,3) 3,3 (1,74–6,4) 1,43 (1,08–1,9) 2,66 (1,28–5,5) 5,8 (2,2–16,6) 3,2 (1,34–7,67)¶

<0,05ND

<0,001<0,01<0,001‡ <0,001<0,001

<0,001<0,001<0,001

ND<0,01<0,001<0,01

* Les études pertinentes ont été identifi ées (n = 190) par une recherche sur PubMed (accès en mars 2009) en employant les termes « tuberculose », « Beijing » et « résistance aux médicaments ». Les articles ont été inclus s’ils produisaient la preuve d’une association statistiquement signifi cative entre Beiging et MDR lorsqu’on les comparait avec les sources non-Beijing et sensibles à tous les médicaments.† Test de χ2 pour les proportions.‡ Test exact de Fisher bilatéral.§ Calculés chez les non-immigrants en l’Europe de l’Ouest.¶ Comparaison du lignage Beijing avec les autres lignages principaux dans la zone ; ajustés pour les traitements antérieurs de la TB.MDR = multirésistant aux médicaments ; OR = odds ratio ; IC = intervalle de confi ance ; ND = absence de données ; les odds ratios ont été copiés dans l’article original, mais les valeurs de P n’ont pas pu être calculées en se basant sur les données fournies.


les mutations sur l’ensemble de leur génome. Toute-fois, selon une étude récente qui a comparé les sé-quences d’ADN de 89 gènes dans 108 souches, on n’a trouvé aucune preuve de cette accumulation.75 D’autre part, les souches Beijing pourraient mieux tolérer les effets des mutations génératrices de résis-tance aux médicaments en matière de bonne forme. En d’autres mots, le contexte des souches Beijing pour-rait être « préadapté » aux effets sur la bonne forme de la résistance aux médicaments (Figure 1). En plai-dant dans ce sens, une étude recherchant la croissance in vitro de souches cliniques a montré qu’à l’opposé des souches non-Beijing, certaines souches résistantes aux médicaments du lignage Beijing n’avaient pas de défi cit de croissance par comparaison à leurs contre-parties sensibles aux médicaments.76 De plus, une étude à San Francisco a montré que les souches Bei-jing sont en association signifi cative avec les muta-tions génératrices de résistance à l’INH qui sont sus-ceptibles de supprimer l’activité katG. Comme katG aide à protéger les bactéries contre le stress oxydatif au cours de l’infection, sa perte entraîne habituelle-ment une atténuation.13 Les observations de San Fran-cisco suggèrent que les souches Beijing pourraient dé-pendre moins de l’intégrité de katG, peut-être parce qu’elles sont généralement moins sensibles au stress oxydatif ou mieux capables de compenser la perte de l’activité de katG.

ZONES DE RECHERCHE À VENIR

Comme cette revue le montre clairement, notre com-préhension actuelle de la résistance aux médicaments dans la TB s’avère trop limitée pour permettre de pré-dire avec assurance l’avenir de la TB-MDR et de la TB-XDR. Notre ignorance est particulièrement mar-quée en ce qui concerne les facteurs biologiques im-pliqués. Dès lors, il est urgent d’améliorer nos vues concernant l’ensemble des aspects de la résistance aux médicaments dans la TB. Un point particulière-ment important concerne l’élaboration de diagnostics moléculaires qui ont la potentialité d’améliorer de manière importante et d’accélérer le diagnostic de la TB à germes résistants aux médicaments.1 Bien que l’on ait identifi é un grand nombre de mutations géné-ratrices de mutations aux médicaments chez M. tu-berculosis, 77 pour un grand nombre de souches cli-niques les mécanismes de la résistance et les mutations génératrices de résistance qui y sont associées restent inconnus, particulièrement pour les souches résis-tantes aux agents de deuxième ligne. A côté du ren-forcement de notre compréhension des déterminants de la résistance primaire aux médicaments, nous de-vons en connaître davantage sur les mécanismes com-pensatoires supposés actifs chez M. tuberculosis. Par exemple, certaines des souches Beijing MDR circulant dans des pays de l’ancienne Union Soviétique sont vrai-semblablement parmi les souches de M. tuberculosis

dont la résistance aux médicaments est la plus mar-quée.65 Quels sont les mécanismes moléculaires et d’évolution qui ont contribué à ce succès ? Un autre problème important apparaissant dans cette revue est que les évidences épidémiologiques actuelles de trans-mission de la TB-MDR et de la TB-XDR, particulière-ment par comparaison avec la TB sensible à tous les médicaments, ne permettent pas de conclusion. Ceci peut s’expliquer en partie par le fait que la variabilité génétique de M. tuberculosis est plus grande qu’on ne l’apprécie souvent,75 et par le fait que les souches ré-sistantes aux médicaments peuvent montrer une hé-térogénéité de bonne forme par comparaison avec les souches sensibles aux médicaments. Des études épi-démiologiques ultérieures sur la transmission de la TB résistante aux médicaments devraient comporter des données plus complètes sur les souches, y compris sur les mutations génératrices de résistance spécifi que à un médicament et des informations sur le contexte génétique de la souche. Ces variables, ainsi que leur interaction, pourraient jouer un rôle important dans le succès de la transmission de certaines variantes particulières de résistance aux médicaments.

Il y a lieu d’élargir également les études théoriques. Les modèles mathématiques sont basés sur un nombre de suppositions spécifi ques et les paramètres des mo-dèles sont déterminés en se basant sur des données empiriques.23 Toutefois, bien que l’étude d’autres or-ganismes modèles nous ait appris beaucoup concer-nant la complexité écologique et évolutive de la résis-tance aux médicaments, les données correspondantes pour la TB-MDR et la TB-XDR restent rares. Néan-moins, certaines des études les plus récentes revues ici suggèrent que des phénomènes similaires existent chez M. tuberculosis. Bien que la modélisation ma-thématique de la dynamique de transmission de la TB incorpore de plus en plus une partie de cette com-plexité, 61 certains traits importants de la biologie de la résistance aux médicaments n’ont pas encore été étudiés. Par exemple, les effets de l’évolution com-pensatoire et de l’amélioration au fi l du temps de la bonne forme des souches résistantes aux médicaments n’ont pas encore été explorés. De plus, les espèces bactériennes sont formées de populations hétéro-gènes sur le plan génétique et phénotypique dont certaines peuvent comporter des taux accrus de mu-tation ou une tolérance phénotypique à l’égard des médicaments qui tous peuvent faciliter le développe-ment d’une résistance aux médicaments encodée sur le plan génétique.72,78

Finalement, les données actuelles de surveillance de la résistance aux médicaments sont très limitées en ce qui concerne l’information moléculaire qui y est associée, car les tests de routine de sensibilité aux mé-dicaments (DST) reposent sur des techniques phéno-typiques.2 Une adoption plus large de tests à base moléculaire pourrait aider à produire des données valables sur la fréquence des allèles de résistance à


l’égard de divers médicaments dans différentes par-ties du monde. Cette information est cruciale pour l’élaboration et l’évaluation de nouveaux DST à base moléculaire ainsi que pour une meilleure compréhen-sion de l’impact de la résistance aux médicaments sur la dispersion mondiale de M. tuberculosis.77

REMARQUES EN CONCLUSION

Les médicaments antituberculeux ont été utilisés de-puis de nombreuses décennies et pourtant une petite proportion seulement des cas de TB actuels sont MDR ou XDR.2,3 Donc, dans l’ensemble, la lutte antituberculeuse mondiale semble avoir bien réussi à limiter l’apparition et la dispersion mondiale de la TB-MDR et de la TB-XDR.79 Toutefois, à d’autres endroits, la résistance aux médicaments augmente toujours. La question importante est de savoir com-ment ces tendances vont évoluer à l’avenir. La TB r ésistante aux médicaments est un phénomène com-plexe. Bien que les mesures adéquates de lutte anti-tuberculeuse soient aptes à limiter l’apparition de nou-velles souches résistantes aux médicaments, le sort à long terme des souches actuellement résistantes aux médicaments reste incertain et avec lui l’avenir des épidémies de TB-MDR et de TB-XDR. Des études complémentaires s’imposent pour aborder ces ques-tions importantes.

RemerciementsLes auteurs remercient C Dye, D Young et I Comas de leurs com-mentaires utiles et de leur revue critique du manuscrit. Le travail au sein de leur groupe a fait l’objet d’un soutien du Medical Re-search Council, UK et de subventions de l’US National Institutes of Health HHSN266200700022c et A1034238.

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