Constipation - Syndrome de lintestin irritable Actualités S Bruley des Varannes Alger 25 avril...
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Constipation - Syndrome de l’intestin irritableActualités
S Bruley des Varannes
Alger 25 avril 2010
Simren. Gastroenterology 2009;136:1487-90.
IBSIBS
IBS pathogenesis
Infectious gastroenteritis Minimal inflammation
Abnormal gas handling Gut flora
Activation of brain regions
Low activity of descending
inhibitory systems (?)
Childhood stress
Corticotropin releasing factor
Genetic factors
Altered motility
Altered sensation
Psychosocialfactors
Hypothèses physiopathologiques : concepts actuels
Altérations BEI
Modifications interactions microflore - hôte
Etat inflammatoire - bas grade
Anomalies sensitivo-motrices
SII et perméabilité paracellulaire
SII : Augmentation de la perméabilité paracellulaire
Piche et al. Gut 2009;58:196-201.
SII : Perméabilité muqueuse et score douloureux
800
1000
1200
1400
1600
Pain score1-2 (n=18)
Pain score3-4 (n=21)
*
Permeability dextran (ng/mL)
Piche et al. Gut 2009;58:196-201.
SII : micro-inflammation de la muqueuse
Infiltration mastocytes, cellules entérochromaffines Nombreux lymphocytes intra épithéliaux lymphocytes T CD4 - CD25 polynucléaires neutrophiles
Surexpression IL-1 et autres IL tissulaires IL-6 et IL-8 sériques
Sensibilisations terminaisons mécano-sensiblesContraction FML intestinale douloureuse
Infiltration mastocytaire et IBS
Volontaire sain Patient SII
Cellules tryptase+ sur biopsies coliques
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
Dégranulation accrue
IBS : association nerve fibers - mast cells
Barbara et al. Gastroenterology 2004MC : mast cells nerve fiber
Volontaire sain Patient SII
Localisation nerveuse périmastocytaire et symptômes douloureux
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
Sévérité Fréquence
SII évolution des concepts
Rôle central de la perméabilité intestinale Réaction micro-inflammatoire locale Activation mastocytaire Redistribution mastocytaire péri-nerveuse
résumé
Relaxation of the anterior abdominal wall
Contraction of the diaphragm
L’incoordination abdomino-phrénique
Ballonnements fonctionnels / organiquesL’incoordination abdomino-phrénique
La flore digestive : un rôle central dans le SII ?
Modèle T. Spiralis Survenue SII au décours infections digestives (PI-IBS) Manipulations flore (antibiotiques – probiotiques) Altérations quantitatives – qualitatives flore au cours SII
« A healthy gut microbiota is an indispensable component of gut barrier function »
IBS Cibles thérapeutiques potentielles
Altered motility
Altered sensation
Psychosocialfactors
Serotoninergic (5-HT)Serotoninergic (5-HT)NK antagonistsNK antagonists
Anti-muscariniquesAnti-muscariniques
CCK antagonistsCCK antagonists
CRF antagonistsCRF antagonists
ClCl- - Channel AgonistChannel Agonist
2,3 benzodiazepine2,3 benzodiazepine
MelatoninMelatonin
Somatostatin analogsSomatostatin analogs
GC-C agonistsGC-C agonists
Opioid antagonistOpioid antagonist
Opioid agonistOpioid agonist
2 Adrenergic agents2 Adrenergic agents
SSRIs / SNRIs/ TricyclicsSSRIs / SNRIs/ Tricyclics
NeurotrophinNeurotrophin
Serotoninergic (5-HT)Serotoninergic (5-HT)
CRF antagonistsCRF antagonists
NK antagonistsNK antagonists
CB agonistsCB agonists
Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques - Mesalamine – Sucralfate Antibiotiques - Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs Probiotiques anti-protéases - stabilisateurs
des mastocytesdes mastocytes
IBS : axe sérotoninergique
– 5-HT3 antagonists • alosetron - FDA approved 2000 in abdominal pain and discomfort in
IBS-D - Ischemic colitis – bowel perforation• cilansetron not approved • ramosetron not tested
– 5-HT4 agonists• tegaserod FDA approved IBS-C female patients - CV effects -
removed• ATI 7505 (cisapride)• Prucalopride in constipation (IBS ?)
– Mixed 5-HT4 agonist/5-HT3 antagonist• renzapride – mozapride.
SIIEvolution quotidienne du pourcentage de patients soulagés
« complètement » ou « beaucoup » lors d’une poussée douloureuseChassany et al. Aliment Pharmacol Ther 2007;25:1115–23
IBS : Effets du métronidazole (400mgx3/j pendant 15 jours)
Score Ballonnement Douleur Total
*
* *
Dear et al. Dig Dis Sci 2005;50:758
Symptômes
IBS - Rifaximin
Sharara et al. Am J Gastroenterol 2006;101:326-33.
Subjective global relief at the end of each phase
Probiotiques
L.Acidophilus 29 6 OUI L.Casei 25 20 NONL.plantarum 60 4 OUIL.plantarum 40 4 OUIL.plantarum 12 4 NONVSL #3 25 8 OUIL.salivarius + B.infantis 67 8 OUIL.reuteri 54 24 NON
Souche n Durée Efficacité (sem) symptomatique
Probiotiques et IBS : meta-analyseMoayyedi et al. Gut (In press)
IBS Quelques futurs agents potentiels…résultats préliminaires à confirmer
– Mélatonine– Prégabaline– Octréotide….– Anti tachykininergiques anti NK1-NK2…– Agonistes antagonistes opioïdes ()– Anti CCK A (dexloxiglumide)– Antagoniste CRF– Activateurs canaux Cl- (lubiprosotne, linaclotide).– Inhibiteurs sérine protéases
A suivre ….
SII : Des anomalies de la flore sont elles détectables ?
• Flore de transit (selles)
– Altérations quantitatives - qualitatives (+/-)– Cause ou conséquences ?– Difficulté de culture - Travaux insuffisants (effectifs)
• Microflore adhérente (biopsies)
– Nombre de bactéries adhérentes plus élevé– Défaut de certaines populations (bacteroïdes fragilis)
– Biofilm moins diversifié (Swidsinski et al 2005)
– Travaux insuffisants
Agonistes 5-HT4 : Amélioration du score de ballonnement
ITT population - *P <0.05 versus placebo6-point scale: 0=absent, 1=very mild, 2=mild, 3= moderate, 4=severe, 5=very severe.
Semaines
Placebo
Tegaserod 6 mg b.i.d.
*
**
**
* **
*
Variation par rapport à la basale
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
0
–0.2
–0.4
–0.6
–0.8
–1
Lefkowitz et al. Am J Gastroenterol 1999;94:266
IBS other compounds– Adrenergic modulators– Somatostatin– Opioid agents– CRH receptor antagonists– Chloride channel activators– CCK antagonists– Neurokinin antagonists– Antidepressants– Antispasmodics– Antidiarrheals– Benzodiazepines– Antibiotics– Probiotics
PI-IBS : Prevalence and risk factors
Spiller et Garsed Gastroenterology 2009;136:1979-88.
5 à 36 % of patients following GI infection
SII : fermentations et pullulations bactériennes grêles
A – Tests respiratoires (lactulose – glucose)
B – Culture liquide d’aspiration du liquide jéjunal
Posserud et al. Gut 2007 - identiques dans les 2 groupes IBS et contrôles : 4%
Fonctions digestives
MotricitéMotricité
SII – Evolution des concepts
Alimentationdouleur/motricité
Marqueurs myoélectriquesMarqueurs myoélectriques
Brain-GutBrain-Gut
Hypersensibilité viscéraleHypersensibilité viscérale
MécanismesMécanismes
Douleursensations
Contractionssimultanées
SNC / SNESN autonome
Hypersensibilité viscérale
19701950 1960 1980 1990 2000
SII-Post infectieux
InflammationInflammation
www.pubmed.gov
SII: les mastocytes périnerveux sont plus souvent dégranulés
Barbara et al. Gastroenterology 2004;126:693-702.
PI-IBS : Prevalence and risk factors
Spiller and Garsed. Gastroenterology 2009;136:1979-88.
L'intervention de la sensibilité digestive
Ritchie. Gut, 1973
20
40
60
80
100
% de patientsayant une douleur
100 200 ml0
SII
TEMOINS