GHIDUL SOCIETATII AMERICANE DE ENDOCRINOLOGIE PRIVIND ALGORITMUL DE TRATAMENT AL DIABETULUI TIP 2

-Rezumat amplu-

Consensul elaborat de Asociatia Endocrinologilor Americani (AACE) prezinta un algoritm ce poate fi util medicilor generalisti, endocrinologilor, precum si altor specialisti in gestionarea diabetului de tip 2 la adult. In vederea reducerii riscului complicatiilor diabetice, obiectivul tratamentului il reprezinta atingerea unei valori tinta a hemoglobinei glicate (HbA1c) de 6,5% sau mai mica, individualizarea tratamentului fiind necesara pentru a minimiza riscul de hipoglicemie.Acest consens ofera o schema terapeutica stratificata in functie de nivelul HbA1c atat pentru pacientii deja tratati cat si pentru cei la care abia se initiaza tratamentul. Sunt detaliate: monoterapia, dubla si tripla terapie, cele 8 mari clase de antidiabetice (biguanide, inhibitori ai dipeptidil-peptidazei-4, analogi ai incretinelor, tiazolidindione, imhibitori ai α glucozidazei, sulfonilureice, meglitinide si chelatori ai acizilor biliari) precum si terapia cu insulina, cu prezentarea unei ierarhizari a optiunilor terapeutice in functie de siguranta, riscul de hipoglicemie, eficacitatea si costul fiecareia. Se recomanda urmarirea eficientei tratamentului la fiecare 2-3 luni prin dozarea HbA1c si auto-monitorizare cu ajustarea schemei daca tinta terapeutica a fiecarui pacient nu a fost atinsa.

Elaboraea algoritmului propus de AACE a avut la baza urmatoarele considerente:

1.minimizarea riscului si severitatii hipoglicemiilor; 2.scaderea riscului si magnitudinii castigului ponderal; 3.includerea tuturor claselor medicamentoase acceptate de FDA precum cea a incretinelor si a tiazolidindionelor; 4.orientarea tratamentului in functie de valoarea HbA1c; 5.atat glicemia bazala cat si postprandiala pot fi utile in stabilirea obiectivului tratamentului; 6.stabilirea raportului cost beneficiu pentru fiecare optiune terapeutica.

Principiile care au stat la baza elaborarii algoritmului de tratament au fost: -modificarea stilului de viata prin dieta adecvata si activitate fizica regulata, aceasta fiind esentiala tuturor pacientilor diabetici. Scaderea ponderala precum si adoptarea unui stil de viata activ pot avea efecte benefice majore. De cele mai multe ori intarzierea farmacoterapiei pentru a permite modificari ale stilului de viata este ineficienta deoarece aceste interventii sunt frecvent inadecvate. Aceste modificari ale stilului de viata alaturi

de educatia diabetica specifica precum si introducerea sistemului de automonitorizare glicemica pot fi initiate concomitent cu tratamentul medicamentos. - principalul obiectiv il reprezinta atingerea unei HbA1c de 6,5%, insa aceasta tinta trebuie individualizata luand in considerare o serie de factori precum: comorbiditati, durata diabetului, episoadele de hipoglicemie, hipoglicemiile neconstientizate, educatia pacientului, motivatia, aderenta la tratament, varsta, speranta de viata si comedicatia. - cand aceasta tinta a HbA1c nu a fost atinsa, dozele medicatiei curente pot fi ajustate, pot fi adaugate noi medicamente apartinand altor clase sau in anumite conditii revizuita si eventual restabilita tinta terapeutica. -cand se utilizeaza mai multe clase de medicamente aceastea trebuie selectionate de asa natura incat mecanismele de actiune sa fie complementare. -eficienta terapiei necesita evaluare frecventa, de exemplu la fiecare 2-3 luni cu dozarea HbA1c, analiza datelor obtinute la automonitorizarea glicemica, aprecierea riscului de hipoglicemii, inregistrarea efectelor adverse, monitorizarea comorbiditatilor, complicatiilor diabetice si factorilor psiho-sociali ce pot afecta ingrijirea pacientului. - siguranta si eficienta medicatiei ar trebui sa fie prioritare costului avand in vedere ca acesta este doar o mica parte a bugetului global alocat ingrijirii pacientului diabetic. - algoritmul de tratament trebuie sa fie cat mai simplu posibil pentru a fi cat mai usor adoptat de medici si cat mai usor de implementat in practica medicala, sa fie bazat pe dovezi stiintifice si experienta unor experti endocrinologi in ceea ce priveste managementul pacientilor cu diabet tip2. - analogii de insulina cu actiune rapida sunt superiori insulinelor umane regular si ofera o alternativa mai eficienta si mai sigura de tratament. -insulinele NPH nu sunt recomandate, utilizarea lor ca insuline bazale fiind limitata de introducerea analogilor de insulina glargina si detemir care ofera un profil pe 24 de ore mai bun, fara varfuri, reducand riscul de hipoglicemie. Tinta hemoglobinei glicate :

Rationamentul unei HbA1c tinta de 6,5% este argumentat prin rezultatele furnizate de diferite studii. Astfel, studiile ACCORD si VADT au confirmat ca o HbA1c mai redusa este asociata unui risc mult mai redus de complicatii micro- si macro-vasculare. O recenta metaanaliza a 5 studii controlate randomizate a demonstarat o reducere semnificativa a evenimentelor coronariene asociate unei HbA1c de 6,6% comparativ cu 7,5%. De asemenea, aceste studii au evidentiat faptul ca riscul evenimentelor si decesului de cauza cardio-vasculara este mai mare la pacientii cu hipoglicemii frecvente, in special severe, si ca raportul beneficiu-risk scade progresiv cu durata diabetului, astfel incat schemele intensive sunt mai putin recomandate pacientilor cu o durata a diabetului mai mare de 12 ani (VADT). Studiul ACCORD sugereaza ca o ajustare agresiva si rapida a terapiei poate fi asociata cu un risc crescut de evenimente cardio-vasculare. HbA1c se coreleza excelent cu o medie a valorilor glicemice, insa aceasta poate fi influentata de mai multi factori precum : hemoglobinopatii, anemii hemolitice, variatii individuale ale glicozilarii, factori genetici precum si de metodele diferite de dozare.

Managementul pacientilor cu HbA1c intre 6,5% si 7,5%

Monoterapia : E posibil ca un singur agent terapeutic sa fie suficient pentru a atinge tinta HbA1c. Astfel , metforminul, tiazolidindionele, inhibitorii DPP-4 (dipeptidil peptidazei 4) precum si inhibitorii ai α glucozidazei pot fi utilizati. Datorita sigurantei si eficacitatii, metforminul reprezinta pilonul de baza al monoterapiei si este alegerea cea mai adecvata in lipsa contraindicatiilor precum afectare renala, hepatica, intoleranta digestiva sau risc de acidoza lactica. Unii pacienti diabetici cu HbA1c<6,5% pot beneficia de tratament medicamentos. Utilizarea unui sectretagog de insulina (sulfonilureice sau meglitinide) nu este recomandata la aceasta valoare a hemoglobinei glicate. Acestea pot fi mai potente decat metforminul, tiazolidindionele, inhibitorii DPP-4 sau inhibitori ai α glucozidazei, insa sunt eficiente pe termen scurt si prezinta un risc substantial de hipoglicemie si castig ponderal, in special la pacientii fara tratament anterior. Cele 4 clase de medicamente mentionate mai sus sunt recomandate pentru astfel de pacienti avand in vedere ca prezinta risc minim de hipoglicemie, in special cand sunt utilizate in monoterapie. Tiazolidindionele necesita cateva saptamani pana la atingerea beneficiilor maxime. Pentru pacientii cu insulinorezistenta sau sindrom metabolic sau cei cu steatoza hepatica non alcoolica, tiazolidindionele pot fi utilizate preferential. Daca monoterapia este insuficienta pentru obtinerea unei HbA1c tinta, chiar si dupa atingerea dozelor maximale, trebuie luata in considerare adaugarea unui al doi-lea medicament. Dubla terapie: Metforminul este recomandat ca medicament de electie. Cand acesta este contraindicat se poate utiliza o tiazolidindiona. Deoarece aceste doua medicamente cresc sensibilitatea la insulina, al doilea medicament poate fi, in ordinea recomandarii, un analog de GLP1(glucagon like peptide), inhibitor DDP-4, o glinida sau o sulfoniluree. Atat analogul de GLP1 cat si inhibitorii de DDP-4 sunt mai sigure decat glinidele sau sulfonilureicele in ceea ce priveste riscul de hipoglicemie. In ciuda efectelor secundare gastro-intestinale (care de obicei sunt tranzitorii) si a necesitatii de injectare de 2 ori pe zi, analogii de GLP1 sunt de preferat inhibitorilor de DDP-4 avand in vedere eficienta in scaderea glicemiilor postprandiale si faptul ca aproximativ 30% din pacienti prezinta o pierdere in greutate in urma acestui tip de tratament. Inhibitorii de DDP-4 se administreaza oral de 2 ori pe zi fiind foarte bine tolerati, insa fara efecte majore in ceea ce priveste scaderea ponderala. Glinidele se prefera mai mult decat sulfonilureicele datorita necesitatii de a controla in special glicemiile postprandiale si sigurantei mai mari pe care o ofera administrarea lor.Asocierea tiazolidindione–metformin a fost utilizata la scara larga datorita eficientei, insa exista riscul de dezvoltare de efecte adverse specifice ambelor clase.Cu toate acestea, astfel de asociere este preferata celei dintre metformin si o glinida sau sulfoniluree datorita unui risc scazut de hipoglicemie si unei flexibilitati mai mari privind orarul administrarii. Metforminul mai poate fi asociat colesevelamului sau unui inhibitor al α glucozidazei. Aceste medicamente se asociaza cu un risc scazut de hipoglicemie, iar colesevelamul, in plus, diminua nivelu LDL colesterolului. Pot prezenta efecte adverse gastrointestinale. Cand biterapia este ineficienta in ciuda titrarii la doze maximale a ambelor medicamente se poate adauga un al treilea medicament sau institui insulino-terapia.

Tripla terapie:Urmatoarele 6 asocieri pot fi utilizate:

1.M etformin+agonist GLP1 +tiazolidindiona 2.Metformin +agonist GLP1 +glinida 3.Metformin +agonist GLP1 +sulfoniluree 4.Metformin +inhibitor DDP-4 +tiazolidindiona 5.Metformin +inhibitor DDP-4 + glinida 6.Metformin +inhibitor DDP-4 +sulfoniluree

Metforminul sta la baza acestor asocieri cu exceptia situatiilor cand este contraindicat . Exenatida, agonist GLP1, este al doilea component preferat al triplei asocieri datorita sigurantei, riscului aprope inexistent de hipoglicemie ( atribuit faptului ca stimularea secretiei de insulina este mediata de glucoza) si eficientei in ceea ce priveste scaderea ponderala. In plus, inhiba secretia de glucagon postprandiala dependenta de glucoza, creste senzatia de satietate si intarzie golirea gastrica. Avand in vedere posibila asociere intre exenatida si pancreatita se va evita administrarea la pacientii cu antecedente de patologie pancreatica. Al treilea medicament poate fi din clasa tiazolidindionelor, glinidelor sau sulfonilureicelor. Insulinoterapia: Cand tripla terapie nu mai reuseste controlul eficient al glicemiilor, cel mai probabil capacitatea secretorie a celulei beta pancreatice a fost epuizata, insulina fiind absolut necesara in acest stadiu. Pot fi utilizate scheme cu o singura insulina bazala, cu insuline premixate, bazal bolus.Lista medicamentelor ce pot fi asociate insulinoterapiei este limitata. Astfel, asocierea insulinei cu exenatida sau inhibitorii DDP-4 nu a fost aprobata de FDA. Colesevelamul si inhibitorii α glucozidazei contribuie foarte putin la cresterea eficientei insulinoterapiei. Utilizarea tiazolidindionelor in asociere cu insulina determina frecvent crestere ponderala importanta, retentie hidro-salina, risc crescut de insuficienta cardiaca congestiva si risc crescut de fracturi la ambele sexe. Desi unele studii au fost controversate, studii recente precum ADVANCE, VADT si ACCORD nu au demonstrat o crestere a mortalitatii in cazul asocierii insulina-rosiglitazona, iar studiul PROACTIVE a aratat un beneficiu mic al pioglitazonei asupra evenimentelor cardiace. Asadar, dintre toate clasele medica-mentoase, metforminul este cel mai sigur si eficient in combinatie cu insulina. Insulina bazala : Insulina bazala cu actiune lunga este in general prima alegere pentru initierea insulinoterapiei in Statele Unite. Insulina glargin si detemir sunt net preferate insulinei NPH deoarece acestea nu prezinta varfuri de actiune si au risc scazut de hipoglicemie. Tratamentul se initiaza cu doze mici (10UI) inainte de culcare. Se titreaza progresiv (1-3 UI la fiecare 2-3 zile) pana cand glicemia a jeun atinge valorile tinta dorite. Insulinele premixate: Se refera la analogii de insulina premixati. De obicei se prefera 2 injectii la mesele cele mai importante ale zilei. Utilizarea unei astfel de scheme necesita un stil de viata constant si implica un risc relativ crescut de hipoglicemie. Poate fi initiata la pacientii la care nu s-a obtinut un control glicemic cu insulina bazala. Schema Bazal-bolus:

Necesita 4 injectii pe zi, insa este mai eficienta si ofera o flexibilitate mai mare in ceea ce priveste orarul meselor si continutul lor in carbohidrati. In general, doza de insulina dinaintea meselor poate fi fixata la inceput la aproximativ 5UI pentru fiecare masa sau aproximativ 7% din doza zilnica de insulina bazala. Titrarea se va face treptat cu cate 2-3 unitati la fiecare 2-3 zile in functie de glicemiile obtinute la 2 ore dupa masa luand in considerare si glicemia dinaintea mesei precedente. Titrarea tratamentului urmareste obtinerea unui bun control atat al glicemiilor a jeun cat si postprandiale. Pramlintida Este un analog al amilinei pancreatice care a fost utilizat ca adjuvant al insulinoterapiei la diabeticii tip 1 si poate fi util si in cazul pacientilor cu diabet tip 2 pentru controlul glicemiei postprandiale. Aceasta implica cateva injectii suplimentare administrate putin inaintea meselor. Pompa de insulina Anumiti pacienti cu diabet tip 2 care au o schema bazal-bolus de insulina pot obtine mai multe beneficii cu pompa de insulina (administrarea continua subcutanata) deoarece aceasta le ofera o mai mare flexibilitate in ceea ce riveste orarul meselor si continutul lor, efortul fizic si calatoriile. Monitorizarea continua a glicemiei Are un rol in educarea pacientului cu privire la efectul diverselor alimente asupra glicemiei, ajuta pacientul sa-si auto-ajusteze tratamentul si il atentioneaza cand exista hipo- sau hiperglicemie. Se recomanda diabeticilor tip 2 cu insulinoterapie si la care controlul glicemic este dificil de obtinut. Automonitorizarea glicemica Cand se initiaza insulinoterapia, monitorizarea valorilor glicemice se face cu o frecventa mai mare. In cazul pacientilor tratati cu insulina bazala inainte de culcare, dozarea glicemiei a jeun trebuie realizata zilnic. Acelasi lucru este valabil si in cazul terapiei cu insuline premixate inaintea cinei. Automonitorizarea glicemica trebuie intensificata de asemenea cu fiecare injectie de insulina in plus, pentru a se asigura titrarea eficienta. Imbunatatirea educatiei pacientului Initierea insulinoterapiei este un prilej de a reinsista asupra notiunilor de dieta, exercitiu, managementul greutatii, preventie, identificare si tratamentul hipoglicemiilor. Pot fi reevaluate tintele terapeutice si necesitatea tratamentului factorilor de risc asociati (hipertensiune arteriala, dislipidemia, fumatul si stressul). Astfel, se pot administra doze mici de aspirina, inhibitori ai enzimei de conversie, blocanti ai receptorilor angiotensinei, statine.

Managementul pacientilor cu HbA1C intre 7,6% si 9%

Este similar cu cel descris mai sus cu cateva mentiuni: se poate sunta monoterapia avand in vedere probabilitaea scazuta de a asigura un control eficient in acest stadiu, dubla si tripla terapie prezinta modificari in ideea obtinerii unui tratament cat mai eficient. Dubla terapie:Sunt recomandate 5 tipuri de asocieri dupa cum urmeaza:1. Metformin si agonist GLP-12. Metformin si inhibitor DPP-43. Metformin si tiazolidindiona

4. Metformin si sulfoniluree5. Metformin si glinida Metforminul este din nou baza dublei terapii datorita sigurantei, mecanismului de actiune cu scaderea rezistentei la insulina. De obicei agonistii GLP-1 precum si inhibitorii de DPP-4 sunt componentele secunde cele mai preferate datorita sigurantei si eficientei acestor medicamente in combinatie cu metforminul. Totusi prioritatea cea mai mare o au analogii de GLP-1 fata de inhibitorii de DDP-4 din considerentele mentionate anterior. Pozitia relativ joasa a tiazolidindionelor se datoreaza riscului de crestere ponderala, retentiei hidrosodate, de insuficienta cardiaca si de fracturi. Sulfonilureicele si glinidele sunt pe ultimele pozitii din cauza riscului mare de a induce hipoglicemie. Tripla terapie: Urmatoarele 5 tipuri de asocieri sunt recomandate:1. Metformin + agonist GLP-1 +Tiazolidindiona2. Metformin + inhibitor de DDP-4 + tiazolidindiona3. Metformin + agonist GLP-1 + sulfoniluree4 .Metformin + inhibitor DPP-4 + sulfoniluree5. Metformin + tiazolidindiona + sulfoniluree Metforminul reprezinta baza la care se adauga o tiazolidindiona sau o sulfoniluree, urmate de terapia bazata pe incretine (agonist GLP-1 sau inhibitori DDP-4). Glinidele si colesevelamul nu sunt recomandate in acest stadiu deoarece prezinta un potential scazut de reducere a hemoglobinei glicate. Insulinoterapia: Recomandarile privind insulinoterapia la pacientii cu HbA1c intre 7,6% si 9% sunt similare celor discutate pentru pacientii cu HbA1c intre 6,5% si 7,5%. Cand se face tranzitia de la tripla terapie la insulinoterapie se va intrerupe tratamentul cu unul sau mai multe medicamente administrate oral. Metforminul ramane singurul medicament indicat in asociere cu insulinoterapia. Tiazolidindionele sau sulfonilureicele asociate insulinei cresc riscul de castig ponderal si retentie hidrica. La pacientii cu risc, tiazolidindionele pot agrava insuficienta cardiaca congestiva, si cresc riscul de fracturi atat la barbati cat si la femei. Nici agonistii GLP-1 nici inhibitorii DPP-4 nu au fost aprobati de FDA pentru a fi asociati insulinoterapiei. Cand introducerea unei scheme bazal-bolus sau de insuline premixate este necesara obtinerii unui control glicemic satisfacator, sulfonilureicele trebuie intrerupte. Utilizarea pramlintidului ar trebui recomandata pacientilor cu hiperglicemie postprandiala persistenta.

Managementul pacientilor cu HbA1c >9%Terapia combinata: In cazul pacientilor nou diagnosticati cu o HbA1c >9% e putin probabil ca administrarea unuia, doua sau chiar trei antidiabetice orale sa fie eficiente in atingerea unei HbA1c <6,5%. Daca pacientul este asimptomatic, cu debut recent al diabetului, cand rezerva pancreatica de celule beta nu este inca pe deplin epuizata, este posibil ca dubla sau tripla terapie sa fie suficiente. Sunt propuse urmatoarele combinatii: 1.Metformin + agonist GLP-1 2.Metformin + agonist GLP-1 + sulfoniluree 3.Metformin + inhibitori DPP-4 4.Metformin + inhibitori DPP-4 + sulfoniluree

5.Metformin + tiazolidindione 6.Metformin + tiazolidindione + sulfoniluree 7.Metformin + agonist GLP-1 + tiazolidindione 8.Metformin + inhibitor DPP-4 + tiazolidindione In cazul pacientilor simptomatici cu poliurie, polidipsie si scadere ponderala sau al pacientilor pentru care terapia mentionata mai sus nu a fost suficienta, se recomanda initierea insulinoterapiei care urmeaza aceleasi principii ca si in cazul pacientilor cu HbA1c <9%. Pot fi prescrise scheme bazale, cu insuline premixate sau bazal bolus. Glucotoxicitatea si lipotoxicitatea: Insulinoterapia instituita corect ar trebui sa duca la o scadere a HbA1c (<6,5%), asfel incat efectele glucotoxice si lipotoxice asupra capacitatii secretorii a celulei beta pancreatice sa se reduca, chiar elimine. Odata ce s-a atins valoarea tinta a HbA1c cu ajutorul insulinoterapiei, se poate reveni la terapia medicamentoasa ca adjuvant al insulinoterapiei, cu reducerea concomitenta a dozelor de insulina si a riscului de hipoglicemie. Daca aceste masuri sunt eficiente, insulinoterapia poate fi intrerupta si ramane numai cu dubla sau tripla terapie medicamentoasa.

Hipoglicemia Poate cel mai important element, care ar trebui sa ghideze orice algoritm de tratament, il reprezinta hipoglicemia. Hipoglicemiile severe stimuleaza simpaticul ce poate duce la aparitia aritmiilor si/sau disfunctiilor autonome, si au potential in cresterea mortalitatii. Acestea afecteaza in mod negativ mortalitatea, morbiditatea, complianta la tratament si nu in ultimul rand calitatea vietii. Studii recente precum ACCORD, ADVANCE si VADT au raportat o crestere de 3-4 ori a incidentei hipoglicemiilor in contextul unui control glicemic strict. In studiul ACCORD, hipoglicemia a fost asociata cu o mortalitate crescuta atat in grupul tratat intensiv cat si in cel tratat conventional. Riscul de hipoglicemie creste cu varsta, durata diabetului si durata insulino-terapiei, comorbiditatile coexistente si prezenta hipoglicemiilor neconstientizate. Insulina si sulfonilureicele determina cel mai frecvent hipoglicemie. Este mult mai frecventa la diabeticii tip 1 decat la cei cu diabet tip 2 tratati cu insulina, insa incidenta hipoglicemiilor ce necesita tratament medical de urgenta este similara. Glinidele, repaglinidele si nateglinidele sunt asociate cu un risc mai mic de hipoglicemie, posibil datorita unei curbe de actiune mult mai fiziologice insa cu o eficacitate mai redusa fata de cea a sulfonilureicelor. In cazul pacientilor cu o durata a diabetului mai mare de 15 ani, cu complicatii macrovasculare, hipoglicemii neconstientizate, speranta de viata limitata sau alte comorbiditati severe evitarea hipoglicemiilor este esentiala.

Scurta trecere in revista a principalilor agenti terapeutici:

Metforminul

Este un biguanid care scade insulinorezistenta. Scade productia excesiva hepatica de glucoza a jeun, in principal prin scaderea gluconeogenezei, si secundar prin glicogenoliza. Supresia realizata de insulina asupra productiei hepatice de glucoza este crescuta postprandial. Astfel, metforminul este eficient in scaderea glicemiei a jeun cat si

postprandiale. Reducerea absorbtiei gastrointestinale de glucoza, cresterea sensibilitatii la insulina in tesuturile periferice si cresterea secretiei de GLP-1 pot avea un rol minor . De asemenea metforminul are efecte benefice asupra componentelor sindromului metabolic dintre acestea: scaderea ponderala, imbunatatirea profilului lipidic si fibrinoliza crescuta. Este eficient atat in monoterapie cat si combinat cu alte antidiabetice orale sau insulina.Se administreaza de 2-3 ori pe zi in timpul meselor. Doza maxima recomandata pe zi este de aproximativ 2500 mg. Efectele adverse cele mai cunoscute sunt greata, durerile abdominale si diareea. Ele sunt minimizate de cresterea progresiva a dozelor si dispar complet dupa o anumita perioada. Acidoza lactica este foarte rara. O functie renala alterata contraindica utilizarea ( creatinina plasmatica >1,5 mg/dl la barbati si 1,4 mg/dl la femei sau clearance-ul creatininei<60 ml/min). Mai este contraindicat pacientilor cu risc crescut de acidoza lactica datorita altor conditii precum:insuficienta cardiaca congestiva, afectare hepatica activa, consum cronic de etanool, sepsis, inaintea administrarii intravenoase a substantelor de contrast. Utilizat singur determina foarte rar hipoglicemie.

Insulinosecretagogele: Sunt reprezentate de sulfonilureice, repaglinide si nateglinide. Sulfonilureicele actioneaza in faza tardiva a secretiei de insulina, dupa ingestia alimentelor si mai putin in prima faza. Astfel, pot determina hipoglicemie a jeun sau tardiv postprandial, aceasta fiind cel mai sever efect advers al sulfonilureicelor. Repaglinidele intra mai repede in actiune si au o durata mai scurta de actiune. Acestea determina o secretie mai precoce de insulina cu risc mai mic de hipoglicemie postprandiala . Eficienta maxima o ating numai daca sunt administrate inaintea fiecarei mese. Nateglinidele intra de asemenea mai repede in actiune si au o durata mai scurta , cresc secretia de insulina atat in faza precoce cat si tardiva, iar actiunea lor e dependenta de glucoza. Majoritatea efectelor benefice ale insulinosectretagogelor sunt atinse la doze submaximale, iar daca astfel nu se obtine controlul glicemic, adaugarea unui nou medicament este mai eficienta decat cresterea posologiei pana la dozele maxime. Durata eficientei sulfonilureicelor este mai mica decat a tiazolidindionelor sau inhibitorilor alfa glucozidazei. Cel mai important efect advers al acestei clase il reprezinta hipoglicemia urmata de castigul ponderal moderat. In combinatie cu tiazolidindionele cresc riscul de castig ponderal, retentie hidrica si insuficienta cardiaca congestiva.

Tiazolidindionele La ora actuala disponibile sunt pioglitazona si rosiglitazona. Acestea cresc sensibilitatea la insulina la nivelul musculaturii scheletice, tesutului adipos si in mai mica masura la nivel hepatic, determinand o crestere a captarii si metabolizarii glicemiei insulin dependenta precum si o scadere a productiei hepatice de glucoza. De asemenea stimuleaza formarea pre-adipocitelor la nivelul tesutului adipos periferic, diminua depunerea ectopica de tesut gras, concentratia plasmatica a acizilor grasi liberi. Utilizate in monoterapie nu determina hipoglicemie. Atat singure cat si in combinatii sunt eficiente in scaderea glicemiei a jeun cat si postprandiale. Printre efectele adverse : cel mai important castigul ponderal si edemele periferice prin retentie hidrica putand precipita insuficienta cardiaca congestiva. Sunt contraindicate pacientilor cu insuficienta

cardica congestiva clasa III si IV NYHA. De asemenea a fost raportata o crestere a riscului fracturilor de 1,5-2,5 ori la barbati cat si la femei.

Inhibitori ai alfa-glucozidazei Acarboza si miglitolul inhiba conversia oligozaharidelor in monozaharide la nivelul marginii in perie intestinale scazand astfel concentratia plasmatica a glucozei in urma ingestiei de carbohidrati. Desi principalul lor efect il reprezinta scaderea glicemiei post-prandiale, utilizarea lor poate determina o moderata scadere a glicemiei a jeun. Aceasta modificare este cel mai probabil atribuita unei imbunatatiri a controlului glicemic si reducerii glucotoxicitatii. Principalele efecte adverse sunt: disconfort abdominal, meteorism si diaree. Acarboza est absorbita in mica parte la nivelul tractului gastro-intestinal, in timp ce miglitolul este absorbit rapid si excretat la nivel renal. Riscul de hipoglicemiei este minim cand aceste medicamente sunt utilizate in monoterapie.

Inhibitori ai dipeptidil-peptidazei 4 (DPP-4) Aceste medicamente scad metabolismul incretinelor, GLP 1 si a polipetidului inhibitor gastric (GIP), prin inhibitia enzimei DPP-4. Nivelul plasmatic de GLP1 activ si de GIP cresc de aproximativ 2 ori postprandial. Rezulta astfel o crestere a secretiei de insulina (faza precoce), supresie a secretiei postprandiale de glucagon si o supresie a productiei hepatice de glucoza cu imbunatatirea captarii si metabolizarii glucozei. Astfel, inhibitorii de DPP-4 scad atat glicemia a jeun cat si pe cea postprandiala. Studii clinice au raportat o eficienta a acestora, similara metforminului si sulfonilureicelor. Deoarece efectele GLP 1 asupra secretiei de insulina si glucagon sunt dependente de glucoza, riscul de hipoglicemie este nesemnificativ. Principalii inhibitori de DPP-4 disponibili sunt sitagliptina si saxagliptina cu administrare o data pe zi. Sitagliptina se excreta aproape integral la nivel renal, in timp ce saxagliptina este eliminata atat la nivel renal cat si hepatic. Administrarea lor la pacientii cu inuficienta renala necesita prudenta.

Analogi ai GLP 1 Un singur analog GLP 1 este disponibil, alti cativa aflandu-se in stadiu experimental. Exenatida are aproximativ 50 % omologie cu GLP 1 uman, fiind foarte rezistenta la actiunea enzimei DPP- 4. Legarea de receptorii GLP 1 determina o stimulare a secretiei de insulina dependenta de glucoza precum si o supresie a secretiei de glucagon dependenta de glucoza. Se administreaza prin injectii subcutanate de 2 ori pe zi, reducand atat glicemia a jeun cat si pe cea postprandiala. La nivelul SNC, reduce apetitul si creste senzatia de satietate cu scadere ponderala consecutiva. Principalele efecte adverse sunt greturile si varsaturile, dependente de doza, ele disparand in timp. Poate fi asociata metforminului, sulfonilureicelor si tiazolidindionelor, insa nu este aprobata de FDA pentru utilizare in monoterapie sau in combinatie cu insulina. Alte efecte benefice: scaderea trigliceridelor plasmatice, ameliorarea steatozei hepatice, scaderea tensiunii arteriale sistolice si diastolice.

Chelatori ai acizilor biliari Colesevelamul este utilizat in principal in tratamentul hipercolesterolemiei, singur sau in combinatie cu statinele. Poate reduce glicemia la pacientii cu diabet zaharat tip 2, in special la cei cu control glicemic insuficient cu metformin, sulfonilureice sau insulina.

Principalul efect adevers il reprezinta constipatia, fiind contraindicat pacientilor cu gastropareza, interventii chirurgicale majore in sfera gastro-intestinala sau la pacientii cu risc crescut de ocluzie intestinala. Alte efecte adverse pot fi: hipertrigliceridemia si malabsorbtia vitaminelor liposolubile.

Pramlintida Este un analog sintetic care impartaseste multe din proprietatile amilinei, hormon secretat la nivelul celulei beta-pancreatice. Injectata pre-prandiala, scade nivelul plasmatic de glucagon, intarzie evacuarea gastrica si stimuleaza satietatea. Principalele efecte sunt: scaderea glicemiei post-prandiale si facilitarea scaderii ponderale. Poate fi utilizat singur sau in asociere cu antidiabeticele orale. Principalul efect advers il reprezinta greturile, efect care diminua progresiv in timp. Doza de insulina rapida preprandiala trebuie redusa si administrarea necesita o oarecare intarziere pentru a compensa reducerea aportului alimentar si evacuarea gastrica intarziata datorate pramlintidei. Hipoglicemia poate surveni in caz de asociere cu sulfonilureicele.

InsulinaNoua tipuri de insulina sunt disponibile, ce pot fi adminsitrate in diferite scheme. In mod normal insulina este eliberata la nivelul venei porte si ajunge astfel la nivel hepatic in cateva secunde. Cand insulina este administrata subcutanat, exista o intarzire necesara disocierii din hexamer in monomer pentru a putea fi absorbita in circulatia sistemica. Insulinele umane regular, administrate subcutanat, nu respecta kinetica si dinamica insulinei endogene, aceste tipuri de insulina neoferind un control eficient al glicemiilor post-prandiale si cresc riscul de hipoglicemie tardiva. Analogii de insulina cu actiune rapida au o dinamica si kinetica care mimeaza aproape perfect fiziologia. Insulinele premixate prezinta o curba de actiune necesara acoperirii micului dejun, pranzului sau cinei si perioadei nocturne. Aceste mixturi nu determina 2 varfuri discrete ci din contra exista un singur varf, la aproximativ 1,5 ore, urmat de un declin lent. Nu respecta fiziologia si nu sunt la fel de eficiente ca schema bazal-bolus. Utilizarea mixturilor de insulina umana regular si insulina NPH nu este recomandata deoarece varful maxim apare la aproximativ 2-2,5 ore de la injectie.

Insulina bazalaInsulina NPH prezinta o mare variabilitate in ceea ce priveste rata absorbtiei de la zi la zi si chiar de la un individ la altul si nu prezinta o durata de actiune suficienta pentru a acoperi cele 24 de ore. Are un varf maxim la aproximativ 9 ore. Din contra, analogii de insulina cu actiune lunga, glargin sau detemir sunt cei mai recomandati.

Interactiuni medicamentoaseDiureticele tiazidice, niacina si beta-blocantii altereza metabolismul glucidic. De asemenea administrarea sistemica de glucocorticoizi pot determina o alterare a tolerantei la glucoza, necesitand prudenta mare la administrare. Inhibitorii enzimei de conversie si blocantii receptorilor angiotensinei, prezinta efecte benefice metabolice. Asocierea trimetoprim-sulfametoxazol determina o crestere de 6,6 ori a riscului de hipoglicemie. Metforminul este excretat la nivel renal in competitie cu alte medicamente cationice, precum cimetidina. Acarboza si miglitolul determina o usoara scadere a absorbtiei

digoxinului si o crestere a absorbtiei warfarinei. Exenatida poate incetini absorbtia anumitor medicamente precum acetaminofenul si doxinul.

(Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/ Consensus Panel on Type 2 Diabetes Mellitus: an Algorithm for Glycemic Control. Helena W. Rodbard, Paul S. Jellinger, Jaime A. Davidon, Daniel Einhorn, Alan J. Garber, George Grunberger, Yehuda Handelsman, Edward S. Horton, Harold Lebovitz, Philip Levy, Etie S. Moghissi, Stanley S. Scwartz. Endocrine Practice September/October 2009, 15(6): 540-559) Pamela APETRII Medic rezident