Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: revisione della letteratura E. Piozzi - M. Mazza...
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Congresso SOI 2009Congresso SOI 2009 I farmaci anti-VEGF nella ROP: I farmaci anti-VEGF nella ROP:
revisione della letteraturarevisione della letteratura
E. Piozzi - M. Mazza
S.C.Oculistica Pediatrica
A.O. Niguarda Milano
Gruppo di studio per la ROP
introduzioneintroduzioneLa ROP è una malattia bifasica
1° fase (22 e 30 sett.PMA): obliterazione vascolare ossigeno dipendente ( riduzione VEGF)
2° fase (31-45 sett.PMA): vasoproliferazione secondaria all’ischemia (aumento VEGF)
VEGF gioca ruolo centrale con le sue oscillazioni in entrambe le fasi
patogenesi della ROP:patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi
alla nascita la retina del prematuro va incontro ad iperossia (anche se ventilato con aria)
diminuiscono i livelli di VEGF per un certo periodo la formazione di vasi si arresta
alla zona di passaggio tra la retina vascolare e quella avascolare (fase 1 tra 22°e 30°sett PMA)
patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi
con la crescita dell'occhio la retina avascolare continua ad aumentare di dimensioni: retina ipossica che fa aumentare i livelli di VEGF
patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi
da qui stimolo all'angiogenesi che si manifesta nell'interfaccia tra la retina avascolare e quella vascolarizzata: neovascolarizzazione patologica (fase 2 tra 31-44 sett PMA)
patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: angiogenesi angiogenesi
sopra le 45 sett. (PMA) il ruolo del VEGF diventa meno importante
Fattori influenti sulla Fattori influenti sulla neovascolarizzazione patologicaneovascolarizzazione patologica
omega 3 acidi grassi polinsaturi eritropoietina insulin like growth factor legante alla proteina (IGFBP3) VEGF
(tutte queste sostanze sono fornite dalla madre in utero)
Terapia con anti-VEGFTerapia con anti-VEGF
La terapia della ROP è basata sulla diminuzione dei livelli di VEGF che possiamo avere con:
1) completa ablazione della retina avascolare che produce VEGF
2) inattivando VEGF con la terapia medica
Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastin
Farmaco che inibisce l’attività del VEGF(A)Anticorpo Monoclonale completo (non è un
frammento come invece ranibizumab/lucentis)Alto peso molecolare (149 kd)
Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastincaratteristichecaratteristiche
Minor capacità di penetrazione nello spessore retinico (minor possibilità di interferire nel normale sviluppo retinico)
Scarsissima possibilità di uscire dall’occhio rimanendo intrappolato nel gel vitreale del prematuro
Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastincaratteristichecaratteristiche
Uso abituale per patologie neovascolari dell’adultoFacile disponibilitàRelativa economicità
Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastincaratteristichecaratteristiche
Gli effetti collaterali sistemici e locali si sono manifestati in pz. terminali con somministrazioni intravenose in alte dosi
Bevacizumab/AvastinBevacizumab/Avastincaratteristichecaratteristiche
La somministrazione dell’avastin avviene per iniezione intravitreale a bassa dose (0.6-0.7mg)
A questi dosaggi non sono conosciuti effetti collaterali
Cosa dice la letteratura…Cosa dice la letteratura…
La ricerca in letteratura è stata effettuata utilizzando come parole chiave:
Retinopathy of prematurity- angiogenesis inhibitors - anti VEGF-bevacizumab - avastin
Am J Ophthalmol Oct 2009
Ritrovati 53 articoli 2007 - 2009Esclusi 44 per studi su animali, revisioni o commentiRimangono 9 articoli:
6 case report + 2 revisioni retrospettive + 1 studio prospettico
Non ci sono studi controllo randomizzati
case reportcase report
studi retrospettivi e prospetticistudi retrospettivi e prospettici
Ogni studio usa differenti concentrazioni e modalità di utilizzo
Kusaka 1°laser + 2°avastin + 3°vitrectomia
Hittner solo avastin no laser
Quiroz mercado: solo avastin
Retina 2008 vol 28 n° 6
Mintz-HittnerMintz-Hittner
studio retrospettivo ROP stadio 3 da moderata a severa (3b-3c) zona I o II posteriore 22 occhi di 11 bambini PN da 514 gr a 1015gr età gestazionale da 23 a 28 sett 1 iniezione 0.625mg (9-15 sett. età) in sedazione nessun trattamento laser per lasciare integra la
barriera emato-retinica follow up da 13 a 85 sett.
Mintz-HittnerMintz-Hittnerrisultatirisultati
Tutti hanno avuto una risposta positiva
(no DR, no ectopia maculare nè miopia elevata) con ripresa della normale vascolarizzazione
Nessuna complicanza locale o sistemica
KusakaKusaka
Studio retrospettivo23 occhi di 14 pz15 I. V. di Bevacizumab (0,5 mg)3 occhi stadio 3plus + 18 occhi stadio 4A+ 2
occhi stadio 4BTutti laser-trattati
KusakaKusaka risultati risultati
Dei 15 occhi con bevacizumab:
3 occhi riappianamento spontaneo
9 occhi hanno subito una LSV
3 occhi vitrectomia + lensectomiaDei 12 occhi sottoposti a vitrectomia la
retina si riattaccò in 11 occhi (1 chirurgia) in 1 occhio con + chirurgie
KusakaKusaka risultati risultati
In 8 occhi sottoposti a vitrectomia come trattamento iniziale Bevacizumab è stato iniettato alla fine della vitrectomia
7 occhi retina accollata con una chirurgia 1 occhio retina adesa con più chirurgie
KusakaKusaka Risultati Risultati
Riduzione della congestione vascolare in tutti gli occhi (FAG)
Bevacizumab post-vitrectomia non riproliferazione o emorragie
Sbiancamento e Contrazione delle membrane neovascolari
Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado
Studio prospettico3 gruppi di pazienti 1) stadio 4 A e B non rispondenti al
trattamento convenzionale 2) ROP soglia non trattabile (scarsa
visualizzazione) 3) ROP soglia o presoglia ad alto rischio
Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado
13 pz 18 occhi EG 27 - 32 sett Peso tra 900 e 1600gr PN Età del trattamento tra 1 e 4 mesi Follow up di 6 mesi Nessun trattamento precedente Dosaggio 1.25 mg bevacizumab
Quiroz-MercadoQuiroz-Mercado risultati risultati
Gruppo 1 2 pz hanno richiesto vitrectomia2 pz sono regreditiGruppo 2 e 3 regressione (12 Sett.)
Nessuna complicanza sistemica o oculare
Current Opinion in Pediatrics 2009, 21: 182-187Department of Ophthamology anc Visual Science, University of Texas Health Science Center, Houston Universityof Texas-Huston Medical School and Suite 920, Texas USA
Trattamento con AvastinTrattamento con Avastin
pre post pre post
Laser terapiaLaser terapia
Effetti Effetti
Rallentamento temporaneo della vasculogenesi
Blocco definitivo dell’angiogenesi patologica
Continuazione dell’angiogenesi fisiologica
meno utile stadi 4 e 5meno utile stadi 4 e 5
Avastin impedisce l’angiogenesi Non agisce contro i fenomeni fibrotici
vitreo-retinici
patogenesi della ROP: patogenesi della ROP: stadio 4 e 5 stadio 4 e 5
La fibrosi intravitreale con la formazione di membrane e le conseguenti trazioni vitreo-retiniche sono a questo punto determinanti per la prognosi della ROP
Conclusioni:Conclusioni:indicazioniindicazioni
ROP stadio 3 Plus (da moderato a grave)rigidità pupillare per tunica vasculosa lentisscarsa visualizzazione per emorragie in CA o
vitrealiAP -ROP
complicazioni possibilicomplicazioni possibili
locali sistemichelocali sistemiche
infezioni conseguenti all'iniezione
traumi alla lente per iniezione effettuata troppo anteriormente
nessuna segnalazione anche con iniezione effettuata dopo il laser con rottura della barriera emato retinica
da chiarire.….da chiarire.….
Dosaggio e frequenza iniezioni Timing di iniezione Uso in associazione al laser o da solo Effetti a lungo termine
conclusioniconclusioni
La mancanza di studi di alta qualità impedisce di trarre certezze sull’efficacia del bevacizumab nella ROP
Piccoli numeri di pazienti trattati non permette analisi statistiche significative
Necessità di studi randomizzati L’iniezione i.v. rappresenta la possibilità di
trattare quelle forme non rispondenti al trattamento convenzionale specialmente
AP-ROP e ROP zona 1
La nostra esperienzaLa nostra esperienza
Caso clinicoCaso clinico
24+2 settimane680 grLaser terapia alla 31ª sett. in OOAvastin alla 32ª sett. in OO
Prelaser OSPrelaser OS
Prelaser OSPrelaser OS
Post laser OSPost laser OS
Post avastin OSPost avastin OS
• Marcata riduzione
• del plus
Pre OS postPre OS post
Post avastin OSPost avastin OS
• Marcata riduzione della tunica vasculosa
Grazie per l’attenzioneGrazie per l’attenzione