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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Introducción

El presente tema pretende que el alumno se familiarice con varios conceptos generales de uso habitual en el campo de las drogodependencias. Del mismo modo se trata de

presentar al alumno los fundamentos biológicos de varios fenómenos clave en el establecimiento de la drogodependencia como son la dependencia, la tolerancia y la

abstinencia. Por último se mencionan los distintos tipos de clasificación de las sustancias susceptibles de abuso.

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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Objetivos

Conocer y utilizar correctamente la terminología científica en drogodependencias.

Comprender los fundamentos biológicos de la tolerancia, dependencia y

abstinencia.

Conocer las diferentes clasificaciones de las sustancias susceptibles de abuso y

saber utilizarlas en cada contexto.

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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Esquema

CONCEPTOS Y DEFINICIONES

TIPOS DE TOLERANCIA. BASES BIOLÓGICAS DE LA TOLERANCIA. TOLERANCIA CRUZADA

LA DEPENDENCIA FÍSICA Y EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA. BASES BIOLOGICAS

LA DEPENDENCIA PSIQUICA Y EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA COMPORTAMENTAL O “CRAVING”. BASES BIOLOGICAS

CLASIFICACION DE LAS DROGAS SUSCEPTIBLES DE ABUSO

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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Desarrollo

CONCEPTOS Y DEFINICIONES

1.- Diferencias entre fármaco, medicamento, droga (“drug”), narcótico, estupefaciente

y placebo.

2.- Modos de consumo de drogas y medicamentos: receta médica, automedicación;

uso no médico ocasional y sostenido. Diversidad de fines.

3.- Uso de sustancias y abuso de sustancias. Los criterios generales de la clasificación

de enfermedades mentales DSM-IV

4.- Los términos de toxicomanía y adicción. (Vaya al Ejercicio nº 4.1).

5.- El concepto de tolerancia.

(http://omega.ilce.edu.mx:3000/sites/ciencia/volumen1/ciencia2/28/htm/sec_10.htm)

Tolerancia y acostumbramiento. La tolerancia como fenómeno defensivo

adaptativo del organismo ante el exceso de neurotransmisor.

6.- El concepto de abstinencia.

La retirada brusca de una sustancia para la que se había generado

adaptación o tolerancia genera un nuevo desequilibrio, una nueva

enfermedad por desadaptación (Fig.1). (Vaya al Ejercicio nº 4.2).

7.- El concepto de dependencia.

(http://www.cipaj.org/dodro2.htm#DEPEND)

Situación fisiológica en la que el sujeto ha generado adaptación o tolerancia

al uso de drogas y cuya retirada brusca puede generar una enfermedad

denominada abstinencia.

8.- La dependencia puede afectar al organismo en general denominándose dependencia física o a actividades específicas del SNC (cognitivas, conductas

repetitivas, etc.) denominándose dependencia psíquica (Fig.2).

Los dos tipos de dependencia tienen sustratos biológicos y son

estrictamente hablando dependencias físicas. Suelen diferenciarse

terminológicamente por la complejidad a la hora de describir un síndrome de

abstinencia psíquico. Este síndrome se denomina “craving” o deseo

compulsivo, anhelo, etc. de droga.

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TIPOS DE TOLERANCIA. BASES BIOLÓGICAS DE LA TOLERANCIA. TOLERANCIA CRUZADA

(http://www.unc.edu/depts/biopsych/124pharm13-16.htm)

(http://www.institutobitacora.org/publico/glosario.htm)

1.- Tolerancia farmacocinética. (Vaya al Ejercicio nº 4.3).

2.- Tolerancia farmacodinámica. (Vaya al Ejercicio nº 4.4).

3.- La tolerancia conductual. Un proceso de aprendizaje asociado a condicionamiento.

En similares dosis y pautas, la morfina genera mas tolerancia entre sus

consumidores con fines no médicos que en su uso hospitalario.

4.- La tolerancia farmacocinética afecta a todas las acciones de la droga por igual. La

tolerancia farmacodinámica puede ser variable entre unas acciones biológicas y otras, puesto que depende de adaptaciones celulares en cada diana biológica. (Vaya al

Ejercicio nº 4.5).

5.- La tolerancia farmacocinética tiene sustratos metabólicos y precisa, por tanto, de la presencia del hígado.

No hay tolerancia farmacocinética en cultivos celulares. Es precisa, cuando

menos, experimentación animal, para demostrarla.

6.- La tolerancia farmacodinámica tiene un sustrato celular. Los receptores o los

sistemas de transducción (segundos mensajeros, etc.) sufren procesos de desensibilización frente a la actividad desencadenada por la droga (Fig.3).

7.- El modelo de tolerancia a los opiáceos (Fig.4 Fig.5). La hipertrofia de sistema del

AMPc como respuesta a la actividad inhibitoria inducida por los opiáceos sobre esa vía celular.

8.- La tolerancia a una droga supone generar tolerancia a todas las sustancias que

comparten mecanismo de acción (Fig.6). En ocasiones la tolerancia farmacocinética afecta todas las sustancias que comparten similar ruta de eliminación metabólica. Este

fenómeno se denomina tolerancia cruzada (Vaya a los Ejercicios nº 4.6 y 4.7).

LA DEPENDENCIA FÍSICA Y EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA. BASES BIOLOGICAS

1.- La adaptación como sustrato biológico de la dependencia física (Fig.7 Fig.8 Fig.9).

2.- El síndrome de abstinencia como manifestación de la dependencia física.

El condicionamiento negativo como factor que evita el síndrome de

abstinencia y perpetúa el consumo de la droga.

3.- El síndrome de abstinencia lleva síntomas asociados a las funciones alteradas por la

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droga.

Generalmente la abstinencia cursa con los síntomas opuestos a los efectos agudos de

la droga, lo que confirma la existencia de un proceso adaptativo que ha sido roto al retirar la droga (Fig.10) (vaya al Ejercicio nº 4.8).

4.- Las acciones de los opiáceos sobre el sistema noradrenérgico central, el locus

coeruleus (Fig.11).

¿Por qué el síndrome de abstinencia cursa con hiperactividad noradrenérgica? La hipertrofia del sistema del AMPc en condiciones bruscas de ausencia de opiáceos

(abstinencia) (Fig.12).

El papel de los agonistas de los adrenoceptores alfa-2 en el control de la

abstinencia a opiáceos. Adrenoceptor alfa-2 y receptores opiáceos

comparten acciones farmacológicas, sistemas de segundo mensajero y

presentan localizaciones similares: un mecanismo de tratamiento “cruzado”

que evita la administración de opiáceos.

5.- La abstinencia puede ser provocada por la retirada de la droga y el metabolismo

progresivo de las cantidades restantes (abstinencia espontánea) pero también por la administración de un antagonista que desplace la droga de sus receptores (abstinencia

inducida). (Vaya a los Ejercicios nº 4.9 y 4.10).

6.- La hipótesis de la depleción dopaminérgica como explicación de la tolerancia y abstinencia a psicoestimulantes.

Un ejemplo de cómo no siempre la abstinencia se puede aliviar con nueva

administración de droga y cómo esto llevó a pensar y hablar de que la

cocaína no generaba dependencia física. El riesgo de extrapolar unos

modelos de drogodependencia – opiáceos, alcohol – a otras drogas.

LA DEPENDENCIA PSIQUICA Y EL SÍNDROME DE ABSTINENCIA COMPORTAMENTAL O “CRAVING”. BASES BIOLOGICAS

1.- La vía dopaminérgica meso-límbico cortical. El área del tegmento ventral o VTA y el núcleo accumbens (Fig.13).

2.- Concepto de sistema de recompensa y su necesidad para el mantenimiento de

funciones vitales: alimentación, reproducción, etc.

(http://www.sfn.org/content/Publications/BrainBriefings/addiction.html)

3.- Todas las sustancias susceptibles de abuso – drogas – activan el sistema de

recompensa mesolímbico-cortical (Fig.14, Fig.15).

Aquellas sustancias que no activan ese sistema no suelen presentar

capacidad de abuso (atención, no de dependencia, que puede ser inducida

yatrogénicamente).

El condicionamiento positivo como factor que refuerza la autoadministración

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y perpetúa el consumo de la droga (Fig.16).

4.- No es preciso que las sustancias susceptibles de abuso sean agonistas de los

receptores dopaminérgicos o inhibidores del transportador de dopamina sitos en el

núcleo accumbens. Basta con que presenten receptores en el VTA o en núcleo

accumbens y que provoquen un incremento de actividad de la vía dopaminérgica. (vaya al Ejercicio nº 4.11).

Las drogas “engañan” al organismo haciéndole creer que todo lo relacionado

temporal y espacialmente con su administración puede generar sensación

gratificante al liberar dopamina y por tanto, esas actividades son

reforzadas.

Este fenómeno permite explicar por qué los psicoestimulantes y drogas que

tienen perfil farmacológico sobre el sistema dopaminérgico son las que

poseen mas capacidad adictiva (considerada bajo parámetros conductuales

de refuerzo de conductas). (vaya al Ejercicio nº 4.12).

5.- El núcleo accumbens presenta importantes conexiones con otros centros nerviosos

como la amígdala cerebral, el hipocampo y la corteza frontal.

Este hecho permite explicar por qué ciertos sucesos antiguos, memorizados

inconscientemente pueden desencadenar la hiperactivación de la vía meso-

límbico cortical. El stress es una de los factores desencadenantes de la

activación de esas vías, habiéndose generado una hipótesis explicativa (Koob

y Le Moal) (Fig.17 Fig.18).

6.- El estímulo generado sobre esa vía induce cambios intracelulares similares a los

descritos para entender la dependencia física. El concepto de neuroadáptación de Nestler. (vaya a la Lectura nº 4.1).

Dependencia física y psíquica se diferencian en las dianas biológicas

afectadas y que contribuyen a generar sintomatología específica. No se

diferencian entre ellas en cuanto a mecanismos intrínsecos. La dependencia

psíquica no deja de ser una versión de la dependencia física actuando sobre

los sistemas de recompensa.

CLASIFICACION DE LAS DROGAS SUSCEPTIBLES DE ABUSO

(http://www.cipaj.org/dodro2.htm)

(http://www.socvaped.org/secre/droga.htm)

1.- Según patrón de dependencia. Poco útil.

2.- Según origen. Naturales, sintéticas y semisintéticas. Nula información biomédica.

Interés antropológico.

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3.- Según estructura química.

4.- Según el efecto clínico farmacológico. Depresores (alcohol, hipnóticos,

tranquilizantes, opiáceos), Estimulantes (cocaína, anfetaminas, xantinas, nicotina) y Perturbadores (alucinógenos, cannabinoides, disolventes).

Un fármaco depresor y un estimulante pueden compensar sus efectos pero

su consumo conjunto es fuente habitual de intoxicaciones. (vaya al Ejercicio

nº 4.13).

5.- Según peligrosidad. Clasificación de la OMS.

6.- Según consideración sociológica (institucionalizadas o no; duras o blandas).

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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Materiales complementarios

Lectura 4.1. Se le recomienda la lectura de un artículo de revisión publicado en una Revista de gran prestigio internacional y que explica el concepto de neuroadaptación.

Existen otras revisiones anteriores de los mismos autores a las que puede tener acceso. Se adjunta como fichero .pdf:

“Molecular and cellular basis of addiction”. E.J. Nestler, G.K. Aghajanian.

Science 278: 58-63 (1997).

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TEMA: 4

Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Actividades

Ejercicio 4.1. Progresivamente se describen procesos de adicción al juego (ludopatía), al uso de Internet, etc. Revise y comente si estas actividades cumplen criterios clínicos

(DSM-IV) de abuso y/o dependencia.

Ejercicio 4.2. Busque algún ejemplo de medicamento sin potencial de abuso y que

generan tolerancia tras su uso continuado. Busque y analice qué ocurre cuando un sujeto ha sido tratado una larga temporada con antiinflamatorios del tipo de los

glucocorticoides y se decide su retirada ¿cómo se realiza el proceso? ¿Por qué?

Ejercicio 4.3. Averigüe cómo se metaboliza el etanol en el hígado y qué procesos

enzimáticos se inducen tras el uso prolongado de etanol. Fíjese que los cambios se

producen en los sistemas del organismo que determinan la duración del efecto de la droga o la intensidad del mismo (farmacocinética).

Ejercicio 4.4. La anfetamina se elimina por orina como tal, y por lo tanto no sufre procesos de metabolización. No es posible, por lo tanto, la aparición de tolerancia

farmacocinética a la anfetamina. Sin embargo, la administración continuada de este estimulante genera progresivamente menos efecto, incluso sus acciones llegan a

desaparecer. Este fenómeno es común a otros psicoestimulantes como la cocaína. Vuelva al esquema de las neuronas monoaminérgicas, busque el mecanismo de acción

de las anfetaminas y piense detenidamente a través de que mecanismo puramente neuroquímico podría explicarse la atenuación de los efectos tras el uso prolongado de

anfetamina.

Ejercicio 4.5. Describa a qué acciones de los opiáceos se genera rápida tolerancia, a

cuales la tolerancia es más lenta y parcial y que acciones farmacológicas de los

opiáceos no responden con tolerancia a pesar de su uso prolongado.

Ejercicio 4.6. Imagine un sujeto adicto a opiáceos que precisa de una intervención

quirúrgica donde se administrarán opiáceos. ¿Con que problema se encontrará el/la anestesista?

Ejercicio 4.7. Un sujeto epiléptico en correcto tratamiento médico con fenobarbital (un

barbitúrico) comienza a consumir etanol. Transcurrido cierto tiempo sufre un ataque convulsivo y se descubre que los niveles plasmáticos del medicamento están por

debajo del rango terapéutico y, por tanto, no tienen eficacia. ¿Qué ha podido ocurrir?

Ejercicio 4.8. Revise en cualquier texto las acciones farmacológicas de los opiáceos

tanto a nivel periférico como central. A continuación revise la sintomatología del

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síndrome de abstinencia a opiáceos. Comprobará ciertas similitudes en los órganos afectados aunque con sentido opuesto. Por ejemplo, los opiáceos provocan

estreñimiento y el síndrome de abstinencia cursa con diarrea, etc.

Ejercicio 4.9. En su opinión ¿cuál de las abstinencias será más intensa y brusca, la

espontánea o la inducida farmacológicamente por antagonistas?. ¿Será similar la intensidad de la abstinencia de una droga con semivida plasmática corta que la de otra

droga de similar mecanismo de acción pero con semivida plasmática más prolongada? Tiene ocasión aquí de recordar sus conceptos farmacocinéticos. Piense, por ejemplo, en

crack frente a clorhidrato de cocaína.

Ejercicio 4.10. En el tratamiento de la desintoxicación a opiáceos existen dos

abordajes: uno induce una abstinencia espontánea y trata los síntomas más agudos

con clonidina, pudiendo realizarse en medio extrahospitalario; otro induce una

abstinencia provocada con antagonistas denominándose desintoxicaciones ultrarrápidas

o ultracortas y se realiza en medio hospitalario. Intente averiguar la duración de uno y otro así como los riesgos derivados y cómo se controlan.

Ejercicio 4.11. Averigüe donde se sitúan los receptores nicotínicos que activados por

su agonista nicotina generan una hiperactividad de esta vía.

Ejercicio 4.12. El bloqueo de la neurotransmisión dopaminérgica mediante antagonistas de los receptores postsinápticos de dopamina debiera impedir la activación de la vía de

recompensa. ¿Existen fármacos con esas propiedades? ¿Por qué cree que no se utilizan

de manera habitual en los procesos de deshabituación a drogas?

Ejercicio 4.13. Imagine un sujeto que tras consumir cocaína ingiere grandes cantidades

de alcohol. El alcohol no le provoca inicialmente síntomas de torpeza y bajo la euforia de la cocaína sigue ingiriendo alcohol. Transcurridas cuatro horas desde el consumo de

la cocaína, el sujeto cae bruscamente en coma. ¿Qué ha ocurrido? ¿Qué conclusiones saca de este caso?

TEMA: 4 Conceptos generales en drogodependencias. Abuso, dependencia, tolerancia

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y abstinencia. Bases neurobiológicas y celulares.

Bibliografía

Una buena síntesis del presente tema puede encontrarse en el texto

“Drogodependencias. Farmacología, Patología, Psicología, Legislación” de

Lorenzo, Ladero, Leza y Lizasoaín. Editado por Panamericana en 1999.

Este texto está recomendado en la Bibliografía general del curso.

Si desea profundizar en algunos conceptos aquí expuestos se le recomienda la revisión

de:

“The biological, social and clinical bases of drug addiction: commentary and debate”. J. Altman, B.J. Everitt, S. Glautier, A. Markou, D. Nutt, R. Oretti, G.D.

Phillips, T.W. Robbins. Psychopharmacology 125: 285-345 (1996).

La hipótesis de la disregulación y el stress como factor propiciatorio de las dependencias está revisada y actualizada en:

“Drug addiction, duysregulation of reward, and allostasis”. G.F. Koob, M. Le

Moal. Neurospychopharmacology 24: 97-129 (2001).

Los conceptos fundamentales presentados en este tema y en el siguiente puede

obtenerlos bajando el documento siguiente. Es el capítulo de un libro editado por la Consellería de Benestar Social de la Generalitat Valenciana:

Investigación básica y genética en drogodependencias. J.J. Meana, J. Ballesteros. En:

“Trastornos Adictivos. Drogodependencias: Clínica y tratamientos

psicobiológicos”.F. Giner, G. Cervera, coordinadores. Valencia, 2001; pp: 45-83.