LA COMUNICAZIONE CELLULARE:SEGNALAZIONE CELLULARE

E TRASDUZIONE DEL SEGNALE

La segnalazione cellulare può riguardare praticamente ogni La segnalazione cellulare può riguardare praticamente ogni aspetto della struttura e della funzione cellulare. Inoltre aspetto della struttura e della funzione cellulare. Inoltre questo processo permette di regolare funzioni quali:questo processo permette di regolare funzioni quali:

– SopravvivenzaSopravvivenza

– DivisioneDivisione

– DifferenziamentoDifferenziamento

– ApoptosiApoptosi

Alterazioni di questo sistema possono avere ripercussioni gravissime e dare origine ad un clone di cellule

neoplastiche

COMUNICAZIONE CELLULARE

L’ADATTAMENTO FUNZIONALE AD NUOVA SITUAZIONE AMBIENTALE E’ POSSIBILE PERCHE’ GLI ORGANISMI (COSTITUITI DA CELLULE) POSSIEDONO MECCANISMI MOLECOLARI IN GRADO DI “AVVERTIRE” IL CAMBIAMENTO E AVVIARE RISPOSTE CELLULARI ADEGUATE

Una risposta cellulare specifica può essere determinata dalla presenza di mediatori chimici (ormoni o altre molecole),

dall’interazione con altre cellule (contatto cellula-cellula) o con strutture extracellulari (lamina basale o matrice extracellulare)

Attivazione Enzimi Specifici

Cambiamento nell’organizzazione del citoscheletro

Cambiamento nella permeabilità agli ioni

Attivazione sintesi del DNA e RNA

Matrice Extracellulare

Sito di contatto cellula-cellula

Citoscheletro

Il controllo dell’attività cellulare tramite

mediatori chimici può avvenire con

meccanismo endocrino, paracrino o autocrino. Il controllo attraverso contatto cellula-cellula

o cellula-lamina è dovuto alla presenza di

proteine sulla membrana plasmatica

o nelle strutture extracellulare

1.1. RiconoscimentoRiconoscimento dello stimolo sulla superficie esterna della membrana plasmatica

2.2. TrasferimentoTrasferimento dell’informazione attraverso la membrana plasmatica

3.3. TrasmissioneTrasmissione del segnale a molecole specifiche che lo interpretano e trasducono

4.4. CessazioneCessazione della risposta in seguito all’eliminazione delle molecole segnale

SEQUENZA DI EVENTI

• RecettoriRecettori– Proteine che ricevono il segnale sulla

superficie cellulare o all’interno della cellula

• LigandiLigandi– Molecole segnale che legano il recettore

• SegnaliSegnali– Secreti all’esterno della cellula– Esposti sulla superficie cellulare

LIGANDI E RECETTORI

• L’informazione recepita dai recettori viene tradotta e trasferita

• Cellule specializzate in grado di produrre molecole che vengono identificate dalle cellule bersaglio per mezzo dei recettori

TRASDUZIONE DEL SEGNALE

• Una volta che la cascata di segnali è attivata– Il segnale viene trasferito all’appropriato

comparto cellulare

– Trasdotto in forma riconoscibile

– Amplificato

– Distribuito a più di un bersaglio intra-cellulare

– Modulato, se necessario

CASCATA DI SEGNALI

Amplificazione

Cascata di segnali

Cascata di segnali

Ligando

Recettore

Regolazione del

metabolismo

Modulazione

Regolazione dell’espressione genica

Riorganizzazione del

citoscheletro

Amplificazione

Divergenza

• Segnali AutocriniSegnali Autocrini• Si legano ai recettori sulla cellula che li secernecellula che li secerne

• Segnali ParacriniSegnali Paracrini• Si legano ai recettori e stimolano le cellule adiacenticellule adiacenti

• Segnali EndocriniSegnali Endocrini• Le cellule secernono molecole segnale nel sangue. Stimolano cellule cellule

lontanelontane• Segnali sinapticiSegnali sinaptici• Simili ai paracrini ma vi è una speciale struttura : la sinapsi;

avvengono solo fra cellule con sinapsi (Neurone e il muscolo controllato

dall'attività neuronale)

• Segnali per contatto cellulareSegnali per contatto cellulare• Avvengono fra cellule che hanno membrane plasmatiche adiacenti.

Le cellule sono influenzate dal loro ambiente più prossimo

TIPI DI SEGNALI

• La stessa cellulastessa cellula li produce e ne è bersaglio

• Cellule del sistema immunitarioCellule del sistema immunitario– Anticorpi estranei e fattori di crescita

• Innescano il differenziamento e/o la proliferazione

• Una sregolata produzione di segnali autocrini può portare allo sviluppo di tumori

SEGNALI AUTOCRINI

• Molecole segnale agiscono localmenteMolecole segnale agiscono localmente• Regolano il comportamento delle cellule vicineRegolano il comportamento delle cellule vicine• Durante i fenomeni di infiammazione e

cicatrizzazione, ma anche nel pancreas– Glucagone e somatostatina agiscono sulle cellule secernenti

insulina

Mediatore locale

Cellule bersaglio

Cellula Segnalatri

ce

SEGNALI PARACRINI

• Coinvolge un ormoneCoinvolge un ormone

• Secreto da una cellula endocrina

• Trasportato dal sistema circolatorio

• Agisce su cellule bersaglio distantiAgisce su cellule bersaglio distantiCellula Endocrina Recettore

Ormone

Flusso sanguigno

Cellula bersaglio

SEGNALI ENDOCRINI

• NeurotrasmettitoreNeurotrasmettitore– Tipo specifico di segnale segnale

paracrinoparacrino

– Sinapsi nervo-cellula

• NeuroendocrinoNeuroendocrino– Tipo specifico di segnale segnale

endocrinoendocrino

– Ipofisi PosterioreIpofisi Posteriore• Ossitocina

– SurreneSurrene• Norepinefrina

SinapsiNeurone

Soma

AssoneCellula

bersaglio

Neurotrasmettitore

SEGNALI NEURONALI

Segnali da contattoSegnali da contatto

• Interazione fisica tra cellule adiacenti

• Svolgono un ruolo fondamentale durante lo sviluppo embrionale

Cellula segnale Cellula bersaglio

Molecola segnale legata alla membrana

• Proteine

• Peptidi

• Amminoacidi

• Nucleotidi

• Steroidi

• Derivati degli Acidi Grassi

• Gas disciolti

DI COSA SONO FATTI I SEGNALI

• Ormoni SteroideiOrmoni Steroidei– Derivati dal

colesterolo– Legano recettori intra-

cellulari– Molecole non-polari– Non accumulati nelle

cellule endocrine– Si possono

somministrare per via orale

• Ormoni PeptidiciOrmoni Peptidici– Accumulati in

vescicole con membrane

– Solubili in H2O

– Legano recettori di membrana

– Di norma non somministrabili per via orale

ORMONI

• Passano attraverso la membrana plasmatica per interagire con un recettore nel citosol o nel nucleo– Cortisolo

– Estradiolo

– Testosterone

– Ormoni tiroidei

PICCOLI ORMONI STEROIDEI IDROFOBICI

• Necessitano di un recettore sulla superficie cellulare

• Legame ligando-recettore causa cambiamento nel recettore

• Il segnale viene trasmesso all’interno della cellula senza che la molecola segnale vi penetri

MOLECOLE GRANDI O IDROFILICHE

Molti mediatori interagiscono con

recettori posti sulla membrana cellulare e innescano una serie di

reazioni chimiche (trasduzione del

segnale) che portano alla formazione di un

mediatore citoplasmatico

(secondo messaggero) in grado di attivare la

risposta cellulare specifica.

Famiglie di recettori

Le tre classi più grandi di recettori di superficie sono recettori collegati a canali ionici, a proteine G e a enzimi

Sono coinvolti nella segnalazione Sinaptica rapida fra cellule eccitabili elettricamente

Agiscono indirettamente nella regolazione dell’attività di una proteina bersaglio separata legata alla membrana (enzima o canale ionico)

Quando sono attivati, o agiscono direttamente come enzimi o sonoDirettamente associati ad enzimi che attivano

• Presenti in cellule eccitabili cellule eccitabili elettricamenteelettricamente

• Neuroni, cellule muscolari, cellule Neuroni, cellule muscolari, cellule sensorialisensoriali

• Normalmente coinvolto un neurotrasmettitore che apre transientemente il canale

Canali Ionici

Altri recettori di membrana

possiedono direttamente una funzione enzimatica in

grado di formare il

messaggero intracellulare,

come il recettore per

l’insulina

Alcuni recettori di membrana non attivano direttamente la risposta cellulare, ma un’altra proteina di membrana, denominata

proteina G, la quale attiva un effettore, direttamente legato alla formazione del secondo messaggero (es. adenilato ciclasi)

RECETTORI ASSOCIATI A PROTEINE G

La subunità alfa viene liberata col suo GTP legato, e si muove lungo la membrana finché trova l'enzima adenilil ciclasi. La piccola catena alfa si lega all'enzima e lo attiva. L'adenilil ciclasi attivato produce molto AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula. Infine, il GTP nella subunità alfa attiva si rompe formando GDP, così la proteina G si può ricostruire per unione dei due frammenti che producono la forma trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.

LE VIE DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE SI BASANO

SU PROTEIN-CHINASI E FOSFATASI CHE ATTIVANO

PROTEINE TRAMITE L’AGGIUNTA O

ELIMINAZIONE DI GRUPPI FOSFATO

LA RISPOSTA CELLULARE INIZIA GENERALMENTE CON L’ATTIVAZIONE DI PROTEINE CHIAVE. UNO DEI MECCANISMI

PRINCIPALI DI ATTIVAZIONE/INIBIZIONE PROTEICA NELLA TRASDUZIONE DEL SEGNALE È BASATO SUL GRADO DI

FOSFORILAZIONE O DEFOSFORILAZIONE DELLA PROTEINA STESSA

GLI ENZIMI CHE AGGIUNGONO GRUPPI FOSFATO SONO CHIAMATI PROTEIN-CHINASI, MENTRE GLI ENZIMI CHE ELIMINANO GRUPPI FOSFATO SONO DETTI FOSFORILASI

recettore

tsqiG proteina

cAMPCa2+

messaggerointracellulare

enzimacanale effettore

Signalling mediante recettori accoppiati a proteine G

Recettori 7TM

• 7 tratti transmembrana

• > 2000 recettori

• Presenti in tutti gli eucarioti

• Funzioni biologiche diverse

• Molecole segnale: proteine, peptidi, lipidi e altre piccole molecole

• Struttura simile

Recettori 7TM

Il 50% dei farmaci sono attivi su questi recettori

(di questi il 25% dei 200 farmaci più usati)

Sono state identificate 6 famiglie di questi recettori e di queste le prime 3 sono ben studiate.

Famiglie di recettori 7TM

• A: include recettori della visione ed olfattivi

• B: include solo 25 membri (recettori per glucagone, ormoni gastrointestinali, secretina ecc)

• C: piccola famiglia che include recettori del gusto e il recettore metabotropico del glutammato

• Circa 200 recettori “orfani”

7TM receptors

• Il recettore lega una molecola segnale extracellulare, subendo un cambiamento conformazionale che consente l’interazione con “effettori a valle” –spesso proteine G-

Proteine G

Il genoma umano contiene:

20 geni che codificano per subunità 5 geni per subunità 6 geni per subunità

In teoria almeno 1000 combinazioni diverse.

Amplificazione e diversificazione del segnale

Proteine G

Famiglie di proteine G

I bersagli dei componenti dissociati delle proteina G sono enzimi (adenilato ciclasi, fosfolipasi ) o canali ionici che trasmettono in avanti il segnale

Attivazione proteine G

Disassemblaggio di una proteina G attivata in 2 componenti di segnalazione

Un solo tipo di segnale extracellulare (adrenalina) può attivare vie multiple di segnalazione e quindi influenzare più aspetti del comportamento cellulare.

1) tipo di recettore2) tipo di proteine G (Gs o Gi) a cui è accoppiato il recettore3) bersagli enzimatici attivati nella cellula

Gs vs. Gi

Regolazione dell’attività dell’adenilato ciclasi

Gs stimola adenilato ciclasi Gi inibisce adenilato ciclasi

L’adrenalina causa aumento o riduzione dei livelli intracellulari di cAMP,In funzione del recettore al quale si lega

recettori adrenergici sono accoppiati a Gs, mentre

recettori 2 adrenergici sono accoppiati a Gi

Amplificazione del segnale

• Signal transduction cascades amplify a signal

• ligand-receptor complex can activate many G

• each G can activate adenyl cyclase such that many cAMP are produced

• each cAMP activates cAPK which can phosphorylate multiple proteins

• each protein can then affect multiple downstream effectors

I bersagli dei componenti dissociati delle proteina G sono enzimi (adenilato ciclasi, fosfolipasi ) o canali ionici che trasmettono in avanti il segnale

La subunità alfa viene liberata col suo GTP legato, e si muove lungo la membrana finché trova l'enzima adenilil ciclasi. La piccola catena alfa si lega all'enzima e lo attiva. L'adenilil ciclasi attivato produce molto AMP ciclico che diffonde il segnale all'interno della cellula. Infine, il GTP nella subunità alfa attiva si rompe formando GDP, così la proteina G si può ricostruire per unione dei due frammenti che producono la forma trimera inattiva, pronta per eseguire un altro ciclo.

AMP CICLICO

CALCIO

La fosfolipasi attivata taglia PI(4,5)P2 generando due prodotti:

inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerolo.

L’adenosin mono- fosfato ciclico

(cAMP), che viene formato a partire

dall’ATP, è un esempio di secondo messaggero molto

utilizzato nelle cellule. Il cAMP

attiva diverse chinasi in grado di iniziare processi

cellulari differenti

La formazione di cAMP a partire

dall’ATP è catalizzata dall’enzima

adenilato ciclasi, presente nella

membrana plasmatica.

Questo enzima viene attivato solo dopo il legame del

recettore con un mediatore

chimico spacifico

REAZIONE CATALIZZATA DALL’ADENILATO CICLASI

SECONDO MESSAGGERO cAMPSECONDO MESSAGGERO cGMP

REAZIONE CATALIZZATA DALLA GUANILATO CICLASI

IP3 è una piccola molecola solubile in acqua che lascia la membrana plasmatica e diffonde rapidamente nel citosol, dirigendosi verso il ER dove si lega a recettori

per IP3. Questo recettore è un canale tetramerico del Ca++

Diacilglicerolo resta immerso nella membrana e va ad attivare una proteina chinasi C (PKC), Calcio-dipendente. L’aumento di Ca++ citosolico indotto da

IP3 è essenziale per l’attivazione di PKC. PKC attivata fosforila proteine bersaglio tesuto-specifiche.La PKC svolge ruoli importanti nella crescita,

differenziamento,metabolismo, attivazione della trascrizione.

PIP2: PHOSPHATIDYLINOSITOL 4,5-BIPHOSPHATE

Hydrolysis of PIP2 is activated by different PLC, stimulated either by G-protein or protein tyrosine kinase.

DAG: Diacylglycerol activates the protein kinase C family, that play a crucial role in cell growth and differentiation.

QUAL’E’ LA FUNZIONE DELL’AMP CICLICO E DEL CALCIO?

SECONDI MESSAGGERI

attivazione della proteina chinasi dipendente da AMP ciclico (PKA) .

PKA fosforila un grande numero di fosforilasi chinasi……….

Amplificazione

TRASLOCAZIONE DELLA PKA NEL NUCLEO

Calcio – il messaggero universaleCalcio – il messaggero universale

Il Ca2+ è mantenuto ad una concentrazione estremamente bassa nel citosol (a causa della sua tossicità), tuttavia la concentrazione del Ca2+ è alta fuori dalla cellula e all’interno di alcuni organelli

L’apertura rapida e transitoria di canali permette al Ca2+ di fluire nel citosol seguendo il suo gradiente di concentrazione e costituisce la base di un sistema di signalling ubiquitario

Un’ipotesi suggerisce che la frequenza di ‘spikes’ di Ca2+ rapidamente oscillanti codifica informazioni segnale-specifiche

PLCDAG

PKC

Calcio – il messaggero universaleCalcio – il messaggero universale

kinasi

L’IP3 si lega al recettore per l’IP3 sul reticolo

endoplasmatico e apre un canale del Ca2+ (che fa parte

del recettore)

L’attivazione della PLC porta alla formazione di IP3 solubile in acqua

Il Ca2+ rilasciato dal RE si lega alle Calmoduline

permettendole di interagire con altre proteine e attivarle

La Calmodulina può attivare pompe del Ca2+ del reticolo endoplasmatico abbassando la

[Ca2+] citosolico

La Calmodulina può attivare pompe del Ca2+ sulla membrana plasmatica abbassando la [Ca2+]

citosolico

La Calmodulina attiva una vasta gamma di proteine p.es chinasi calmodulina-dipendenti

Ca+2 ha la funzione di messaggero intracellulare ubiquitario.

• nella cellula uovo, un improvviso aumento della concentrazione di calcio citosolico si verifica in seguito alla fecondazione da parte di uno spermatozoo ed è responsabile dell’inizio dello sviluppo dell’embrione.• nelle cellule muscolari innesca la contrazione.• in molte cellule secretorie scatena la secrezione.

MOLTE AZIONI DEL CALCIO NELLE CELLULE ANIMALI SONO MEDIATE DA PROTEINE CHINASI DIPENDENTI DA

CA+2/ CALMODULINAOgni molecola di calmodulina ha4 siti di legame con il calcio, il cuilegame ne induce un cambio conformazionale che aumentala affinità per diversi effettori:Protein chinasi, fosfodiesterasi,Canali ionici, una delle chinasifosforila CREB

Le proteine G sono bersagli di alcune tossine importanti dal punto di vista medico.

La tossina colerica, prodotta dal batterio che causa il colera.

IPERSTIMOLAZIONE DELLE PROTEINE GO

INIBIZIONE DELLE PROTEINE G

La tossina della pertosse, prodotta dal batterio che causa la pertosse.

Come una singola cellula riesce a mostrare risposte specifiche a segnali multipli?

Proteine di supporto:

-facilitano l’interazione dei recettori con i propri effettori

-assicurano la specificità nella attivazione delle vie di trasduzione

del segnale

-confinano il processo di segnalazione in una specifica regione della cellula.

Adaptor/scaffolding proteins

Adaptor/scaffolding proteins

• AKAPs (A-Kinase anchoring proteins).

• Esistono più di 50 AKAPs: differenti tipi cellulari possiedono diversi tipi di AKAP.

• Interazione con pKA/ strutture subcellulari specifiche (microtubuli, filamenti di actina

-arrestina. Disaccoppia il recettore a serpentina dalla sua proteina G . Lega enzimi della cascata delle MAP-chinasi, facilitando alcuni processi di segnalazione

La possibilità di spegnere le vie di

trasduzione del segnale è per la cellula una

funzione tanto cruciale quanto la capacità di

accenderle

Originariamente inteso come specifico dei neuroni, ora si sa che è generalizzabile

• Permette alla cellula di rispondere a cambiamenti nella concentrazione del ligando invece che nel valore assoluto.

• Avviene o nella diminuzione del numero di recettori, che richiede ore, o nella loro inattivazione, che richiede minuti.

• Inoltre, intervengono cambiamenti nelle proteine coinvolte nella trasduzione del segnale a valle, es prot G

Adattamento della cellula bersaglioAdattamento della cellula bersaglio viene anche chiamato desensitizzazione

Il legame recettore-ormone spesso provoca la rapida attenuazione della responsività

recettoriale (DESENSITIZZAZIONE)

3. down-regulation dei recettori totali a seguito della ridotta sintesi di mRNA e di proteina,

o della degradazione lisosomiale

2. internalizzazione del recettore

1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore

Desensitizzazionerecettoriale

PKC PKAPKA

ACACPLCP P

1. Il sistema più rapido di desensibilizzazione: il disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite PKA e/o PKC(desensibilizzazione eterologa)

GRK

P PP

-arrestina

La fosforilazione tramite GRK spesso non è sufficiente per inattivare completamente i recettori; la completa inattivazione richiede un componente addizionale, l’arrestina

1. disaccoppiamento recettore-proteine G in risposta alla fosforilazione del recettore tramite le GRK (G protein-coupled receptor Kinase)(desensibilizzazione omologa)

7 geni codificano per GRK (G protein-coupled

receptor Kinase):

GRK1 è nota come rodopsina chinasiGRK2 è la chinasi del recettore -adrenergico

4 geni codificano per arrestine:

2 arrestine sono espresse esclusivamente nella retina 2 arrestine sono pressocchè ubiquitarie

Funzioni della -arrestina

-Disaccoppia il recettore da proteina G

-Interazione con numerose proteine segnale: c-Src enzimi della cascata delle MAP-chinasi, facilitando alcuni processi di segnalazione

-Internalizzazione del recettore mediante endocitosi dipendente da clatrina

-Ubiquitinazione del recettore

Biochem.J. (2003) 375, 503-51

La -arrestina interagendo con proteine diverse guida il destino del recettore, favorendo l’intenalizzazione, il riciclo o la degradazione

Spegnimento della subunità della proteina G

La subunita è dotata di una attività è dotata di una attività

GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi GTPasica intrinseca: idrolizza GTP a GDP e Pi

e si riassocia alle subunità e si riassocia alle subunità per riformare la per riformare la

proteina G inattivaproteina G inattiva

Spegnimento della subunità della proteina G

Le proteine RGS Le proteine RGS (regolatrici della segnalazione della proteina G)(regolatrici della segnalazione della proteina G)

• Sono proteine che attivano la GTPasi

• Ruolo cruciale nello spegnimento di risposte mediate da proteine G

• Circa 25 proteine codificate nel genoma umano: ognuna interagisce con una serie di proteine G

Recettori accoppiati ad enzimi Tirosin kinasi

Un esempio di recettori enzimatici è rappresentato dai

recettori tirosin chinasici (RTK), presenti sulla

membrana nella forma monomerica inattiva. Il legame del recettore con

almeno due RTK permette la formazione del dimero attivo, in grado di aggiungere gruppi

fosfato ai residui di tirosina presenti nel segmento

citoplasmatico dei RTK. Le tirosine fosforilate vengono

riconosciute da molecole citoplasmatiche specifiche, che vengono a loro volta attivate

Un esempio molto importante di recettori

RTK è rappresentato dai recettori di molti fattori di

crescita, come EGF e PDGF. In questo caso, la fosforilazione dei residui

tirosinici determina l’attivazione della proteina

RAS, una proteina estremamente importante

nel controllo della proliferazione cellulare.

LA PROTEINA RAS E’ UNA PROTEINA G

MONOMERICA CHE TRASDUCE IL

SEGNALE DI MOLTI RTK PER ORMONI DI CRESCITA (egf, pdgf)

L’ATTIVAZIONE DI RAS PORTA ALL’ATTIVAZIONE

DELLA VIA MAP CHINASICA (Mitogen

Activated Protein Kinases)

Chinasi a cascataChinasi a cascata

ras rafraf

Mek1

Erk1

ras

Mek1

ATP

Erk1

GTP

GDP

Nucleo

P P

ATP

ADPErk1

ATP

ADP

ADP

P

P

P

Il legame del fattore di crescita epidermico al

suo recettore attiva ras

Ras attiva la chinasi serina/treonina raf

Raf fosforila e attiva lqa chinasi Mek-1

Mek-1 fosforila la chinasi

serina/treonina Erk-1 che migra nel nucleo

Erk-1 fosforila il fattore di trascrizione

myc e attiva la trascrizione

di cicline D ed A

Chinasi a cascataChinasi a cascata

La cascata raf Mek-1 Erk-1 è un esempio di MAP chinasi a cascata. È stato descritto un certo numero di queste cascate, e sebbene utilizzino chinasi specifiche, le catene di trasduzione sono molto simili…

raf

Erk1

Mek1

ATP

ADP

ATP

ADP

Mekk1

Jnk1

MKK4

ATP

ADP

ATP

ADP

MLK3

Jnk2

MKK7

ATP

ADP

ATP

ADP

MAP chinasichinasi chinasi

MAP chinasichinasi

MAP chinasi

Fattore di Crescita Stress Citochine

Chinasi Serina/treonina

Chinasi Serina/treonina

N.B. La modalità di attivazione della prima chinasi della cascata varia e dipende

dal segnale

Oltre a Grb2altre proteine come PI3K e fosfolipasiCpresentano i domini SHe possono legarsia recettoritirosin chinasici

Un singolo segnale può attivare diverse vieUn singolo segnale può attivare diverse vie

rasrafras

GTP

PLCDAG

PKC

Effetti multipli p.es.Differenziamento

Proliferazione

Cascata delle MAP chinasi

Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la via delle MAP chinasi attraverso ras

Il legame del fattore di crescita epidermica al suo recettore attiva la fosfolipasi C (PLC) portando alla produzione di diacilglicerolo (DAG) e all’attivazione della protein chinasi C

(PKC)

SEGNALAZIONE DEL RECETTORE PER

L’INSULINA

Oltre agli effetti sul metabolismodel glucosio, l’insulina è ancheun potente stimolatore dellasintesi dei lipidi (negli adipociti), della sintesi proteica e dellacrescita e proliferazione cellulare.

L’interazione fra recettore eproteine IRS -1 o IRS-2 fosforilate, determina l’interazione con proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di aminoacidi, detta dominio SH2come le proteine chinasi PI(3)K, Grb2, attivando le vie di segnalazione.

Il recettore per l’insulina è costituito una catena e da una catena , legate da ponti disolfuro. Il legame con il ligando attiva la fosforilazione del recettore e dei Substrati Recettori per l’Insulina (IRS).

Gli ISR fosforilati sono a loro volta in grado di legarsi a proteine diverse aventi in comune una sequenza simile di

aminoacidi, detta dominio SH2

Motivo fosfotirosinico

Dominio SH2 di una proteina che si lega al recettore ISR

• Gas disciolto

• Prodotto secondario dall’aminoacido arginina

• Passa facilmente attraverso le membrane

• Cellule endoteliali dei vasi lo rilasciano come messaggero per le cellule muscolari

lisce. Si rilassano ed aumenta il flusso sanguigno

Ossido Nitrico (NO)

Impiego di compostiche si degradano in

ossido nitricoper il trattamento

dell’angina

• Molecole segnale contenenti lipidi

• Legano recettori sulla superficie cellulare

• Effetto AutocrinoAutocrino e ParacrinoParacrino

• Prostaglandine, prostacicline, trombossani e Prostaglandine, prostacicline, trombossani e leucotrienileucotrieni– Stimolano l’aggregazione delle piastrine

– Infiammazione

– Contrazione muscolo liscio

– Aspirina ed anti-infiammatori inibiscono la formazione di queste molecole

Eicosanoidi e Leucotrieni

• ProteoglicaniProteoglicani: Grosse molecole costituite da un nucleo proteico a cui

sono attaccate molecole di glicosaminglicani (GAG) costiuiti da disaccaridi

(A-B-A-B-A-B..... ). I proteoglicani possono essere assemblati in

complessi giganti, mediante il legame dei loro nuclei proteici con acido ialuronico. A causa della loro natura sono in grado di legare una

grande quantità di molecole di acqua.

• Proteine fibroseProteine fibrose

– CollageneCollagene

– ed ElastinaElastina

• Glicoproteine adesiveGlicoproteine adesive

– Fibronectina Fibronectina

Interazioni cellula-ECM

Per capire come un segnale cellulare possa essere trasmesso attraverso l’interazione cellula-cellula o cellula-matrice extracellulare, basta ricordare che tali rapporti

richiedono sempre la partecipazione di specifiche proteine di membrana, in grado di sostenere l’organizzazione della connessione tra cellule o della matrice extracellulare.

Le integrine sono una famiglia di proteine di membrana che si legano a componenti della matrice extracellulare come la fibronectina ed il collagene,

trasmettendo il segnale dall’esterno all’interno della cellula.

La proteina integrina, è in grado di modificare

la propria struttura tridimensionale nei

punti in cui la matrice extracellulare o le

connessioni tra cellule subiscono alterazione, attivando un segnale

intracelluare che influenza molti aspetti

del comportamento cellulare come il

differenziamento, la mobilità, la crescita, la sopravvivenza stessa.

Le modificazioni conformazionalisuccessive al legame della

integrina a collagene o fibronectina, determinano

l’interazione con molecole quali Talina e –Actinina che

determinano il collegamento con componenti del citoscheletro.I domini citoplasmatici delle

integrine sono associati anche a protein chinasi come FAK

(chinasi delle adesioni Focali) e Src. La loro attivazione,

conseguente all’interazione fra integrine e ligandi extracellulari, attiva la cascata di reazioni che

trasmettono i segnali attraverso la cellula.

Analogamente, una modificazione della

struttura tridimensionale della proteina integrina

può determinare l’attivazione di un

secondo messaggero in grado di iniziare la

sintesi di nuove proteine, come miosina ed actina.

Anche le caderine (Ca++ -aderine) (recettori adesivi che mediano il riconoscimento e l’adesione cellula-cellula, insieme alle CAM

Cell Adhesion Molecules) generano segnali intracellulari inrisposta all’adesione fra cellule. In questo caso è la B catenina e

svolgere un ruolo fondamentale.

La B catenina è una proteina ponte che collegal’actina del citoscheletro alla caderina, ma può anche legarsi un

fattore di trascrizione (LEF1) e traslocare nel nucleo. La formazione di legami fra cellule favorisce l’associazioneB catenina alla caderina, inibendo l’interazione con LEF1.

• Periodo di vita determinato

• Manifestazione di una funzionalità alterata– Selezione clonale dei linfociti

autoimmuni

• Sviluppo embrionale– Spazi inter-digitali

• Cellule infettate da virus oppure con mutazioni

• Le cellule morte vengono fagocitate dai macrofagi

Apoptosi dipende dai segnali

Le varie vie di trasmissione del segnale interagiscono reciprocamente,

mettendo in grado le cellule di produrre una risposta adatta a una combinazione di segnali complessa.

Alcune combinazioni significano per la cellula che deve continuare a

vivere, altri che deve riprodursi; in presenza di segnali apoptotici le

cellule si suicidano