COMPUESTOS CON

AZUFRE

Todos los organismos vivos necesitan al azufre

Aminoácidos

Uniones S-S en la queratina (cabello, uñas)

cisteína metionina

Imagen de microscopio

de fluorescencia.

Puentes disulfuro

Puentes de hidrógeno

Interacciones ion-ion

Aminoácidos terminales

Cadenas adyacentes a-helicoidales

Elasticidad: propiedad más increíble de la queratina! En la corteza (una "piel" intermedia, la parte más resistente de pelo), las fibras, enrollado en espiral, permite que su cabello se estira como un resorte, a continuación, volver fácilmente a su longitud inicial

Célula de la corteza

Microfibrilla

Microfibrilla

Protofibrilla

Cadena de queratina

Uniones débiles puentes salinos y de hidrógeno

Uniones fuertes: puente disulfuro

Cuticula

Escala

Siete de los diez fármacos mas vendidos en los Estados Unidos

en 2009, contienen azufre

Compuestos naturales organoazufrados:

Glutatión (R)-Tioterpineol

OLOR DE LA TRUFA NEGRA

ORINA DEL ZORRILLO

Compuestos de azufre

Estado de oxidación S(II) S(IV) S(VI)

Número de

Coordinación

0 1 2 3 4 4 6 7

Ejemplo S2- RS- R2S R2S=O SF4 R2SO2 SF6 SF7-

Sulfuro Tiofenóxido Éster sulfonato Sulfonato

Nucleofilo

Electrófilo

Ácido bencensulfónico

Bencensulfonato de sodio

El azufre es un elemento muy versátil

UNIDAD: QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE.

TEMARIO: TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.

SULFÓXIDOS. Síntesis: Oxidación de tioéteres y a partir de sulfinatos de alquilo. Reacciones: Eliminación. Sales de sulfoxonio, iluros de sulfoxonio y preparación de epóxidos. Reacción de Pummerer. Sulfóxido de dimetilo, oxidación de Swern. SULFONAS. Síntesis: oxidación de tioéteres y sulfóxidos. Reacciones: Alquilación de sulfonas. Eliminación reductiva ÁCIDOS SULFÓNICOS. Síntesis: sulfonación de compuestos aromáticos. Detergentes. Dodecilbencensulfonato de sodio Derivados de ácidos sulfónicos: ésteres sulfónicos. Utilidad como grupos salientes en reacciones de sustitución nucleofílica. Cloruros de sulfonilo. Clorosulfonación. Sulfonamidas. Obtención de fármacos

Propiedades Espectroscópicas: I.R., R.M.N.-1H y Espectrometría de Masas.

TIOLES

TIOLES Y TIOÉTERES. MÉTODOS DE SÍNTESIS: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O – alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. PROPIEDADES QUÍMICAS: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.

Los tioles en particular son compuestos con olor desagradable,

e.g. el crotiltiol y el preniltiol están presentes en las excreciones de

los zorrillos.

Pero por el otro lado pueden tener olores agradables como en los granos de

café tostado como el furfuril mercaptano:

El Metanotiol es liberado en la descomposición de la materia orgánica en los pantanos. Además está presente en el gas natural de ciertas regiones, en el alquitrán y en algunos tipos de petroleo crudo.

DMSP

Dimetilsulfoniopropionato

Se encuentra en el agua de mar a concentraciones mucho menores que los sulfatos (~0.3 mM vs. 28 mM).

Descomposición por bacterias

Es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y

acuaticas.

El etilmercaptano se adiciona al gas natural. La nariz puede detectar concentraciones tan bajas como 1 parte en 50 billones de partes de aire.

Tioles RSH

Compuestos con olores desagrables

Son relativamente ácidos

pKa (en agua) EtOH 16

PhOH 10

AcOH 4.7

EtSH 10.5

PhSH 6.5

AcSH 3.3

Enlace S–H débil

Presentan una alta nucleofilicidad

Los tioles y los tiolatos se consideran que son suaves y que

presentan una alta polarizabilidad

La energía del enlace para la ruptura de los enlaces: S–H es 349 kJ/mol

C–H es 418 kJ/mol

EtOH 435

PhOH 356

EtSH 364

PhSH 314

Energía de enlace (kJ mol-1)

Cuando un grupo tiol es un sustituyente en un alcano, hay varias maneras de nombrar el tiol resultante: a) IUPAC: se adiciona el sufijo -tiol al nombre del alcano.

b) Común: considera a los tioles como derivados de los alcoholes

correspondientes, y se nombra el grupo alquilo seguido de la palabra mercaptano, siempre tomando como base el nombre del alcohol equivalente:

NOMENCLATURA

c) Cuando se subordina a otros grupos funcionales, se describe el grupo como un prefijo y se utilizan los términos sulfanilo o mercapto.

Ejemplo: mercaptopurina.

1.- A partir de halogenuros de alquilo:

MÉTODOS DE SÍNTESIS

Br + H2SKOH

EtOHSH S+

Br +Na O

S

O Na

S O

TIOSULFATO DESODIO

OS

O NaS

O

+ Na Br

H2O, HCl

OS

S

O

HHO OH

+

Monoalquilación: Derivados de azufre

J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 15668

i, (COCl)2, DMF, CH2Cl2, r.t.N Ph

OH

N Ph

SHii, KSAc, DMF, r.t.

iii, KOH, EtOH, r.t. then HCl pH 5

25 C

25 C

25 C, luego HCl pH 5

Monoalquilación: Derivados de azufre

MECANISMO GENERAL CLORURO DE TIONILO EN PRESENCIA DE DMF PARA FORMAR CLORUROS DE ALQUILO A PARTIR DE ALCOHOLES

SAL DE α-CLORODIMETILIMINIO DEL FORMALDEHÍDO

Formación del O-etil ditiocarbonato de potasio

Monoalquilación: Derivados de azufre

NH2

OH

Br

i, NaNO2, HCl

ii, KS OEt

S

, H2O

SH

OH

Br

iii, LiAlH4J. Org. Chem., 1990, 55, 2736

Sales de diazonio Diazoación de una amina primaria y después se hace reaccionar con xantato de potasio

Monoalquilación: Derivados de azufre

Una ruta directa, potencialmente atractiva, consiste en tratar reactivos organometálicos con azufre elemental (S8) como electrófilo

Monoalquilación: Derivados de azufre

Reducción de disulfuros

Na2S2

NH3 (l)

Na + S8

LOS DOS REACTIVOS SE ADICIONAN EN CANTIDADES EQUIVALENTES

Monoalquilación: Derivados de azufre

Reducción con LiAlH4, en presencia de éter anhidro, para formar dos tioles

Reducción de disulfuros

La siguiente tabla muestra la diferencia en electronegatividad entre el H y algunos metales comunes. Es obvio que a mayor diferencia en electronegatividad, es mayor la densidad de la carga negativa en el hidrógeno, y mayor es la reactividad del compuesto como un agente que cede hidruro

Agente que cede hidruro

Electronegatividad

del metal Diferencia de

electronegatividad

Reactividad

Decreciente

H-Na (NaH) Hidruro de sodio

o

H-Li (LiH) Hidruro de litio

H-Ca-H (CaH)2 Hidruro de calcio

H-Al Hidruros de aluminio

H-B Hidruros de boro

Electronegatividad del hidrógeno: 2.1

Nucleofilo

Bases fuertes

Ejemplos síntesis de Tioles

Desplazamiento de un grupo saliente (e.g. un sulfóxido o una sulfona)

Org. Proc. Res. Dev., 2007, 11, 389

N

O

CO2Et

SMe

R

F

F

OMe

Oxone

MeOH, H2O N

O

CO2Et

SO2Me

R

F

F

OMe

NaSH, DMF

then HCl(aq)

N

O

R

F

F

OMe

THF, H2O N

O

CO2Et

SH

R

F

F

OMe

NH2OSO3H

K3PO4

S

NH

O

OXONO

Luego HCl (H2O)

Ácido sulfámico

Son relativamente ácidos

pKa (en agua)

EtOH 16

PhOH

AcOH 4.7

EtSH 10.5

PhSH 6.5

AcSH 3.3

Tetrahedron Lett., 2005, 46, 8931

HOSH

PhCH2Cl, Cs2CO3 HOS Ph

DMF, Bu4NI, r.t.

73%

SH

BrCH2CO2tBu, Cs2CO3

DMF, Bu4NI, r.t.

97%

MeO

S

MeO

CO2tBu

SH

BuBr, Cs2CO3

SDMF, Bu4NI, r.t.

93%

Son apropiados para formar tioéteres alquilo-alquilo y arilo-arilo

Funcionan bien para yoduros de alquilo secundarios (isoPrI) pero no con

halogenuros terciarios

No hay racemización cuando se usa el metiléter de la L-cisteína

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

25 C

25 C

25 C

DIAD-AZODICARBOXILATO DE DISOPROPILO

DCM-DICLOROMETANO

DEAD

SÍNTESIS DE AZOCOMPUESTOS

AIBN-AZOBISISOBUTIRONITRILO

DEAD-AZODICARBOXILATO DE DIETILO

Reacciones de los tioles. Propiedades ácido-base. Nucleofilicidad (h)

h = K

K

Buenos nucleófilos

Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 1455

Formación de heteroaril-tioles a partir de isotiocianatos

Se utiliza KOH como base para la S-alquilación

La actividad contra Nec-1 (necrostatina-1) para prevenir la muerte

celular

S

N

NO Ph

SCN

79%

S

N

NO

SMe

78%

F

S

N

NO

SCN

85%

O

O

EC50 0.15 M

S

NH2

CO2Et

ArN=C=S

S

KOH, EtOHN

NO Ar

SH

thenHCl, heat

Br R S

N

NO Ar

SR

or MeI

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

Luego HCl, calor

ó CH3I

Reacciones de los tioalcóxidos. Desprotección de éteres arilmetílicos

¿Por qué reacciona por el C-2 y no por el C-1?

Buenos nucleófilos

CO2H

1.5 equiv. PhSH

0.5 equiv. I2, 50 °C, 5 h

95%

CO2H

SPh

PhCO2H

1.5 equiv. RSH

0.2 equiv. I2

R = Ph

PhCO2H

SR

97%r.t., 1.5 hR = nPr 97%50 °C, 4 h

Tetrahedron Lett., 2006, 47, 7375

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

O O

1.1 equiv. RSH

2 mol% FeCl3, r.t., 5 min

93–95%

SRno solvent, air atmosphere

R = Ph, cHex, Bn, nPr, allyl

25 C, 5 min

Sin disolvente

El enlace debil S–H puede promever RS• y la formación de un disulfuro

Los tioles son buenos átomos donadores de átomos de hidrógeno en

reacciones por radicales libres

hPhPhSH + Ph

PhS

PhS Ph PhPhS

PhSH

PhS

El estireno es susceptible de una polimerización por radicales libres por lo que la formación del aducto 1:1 habla de la eficiencia del paso de transferencia de la cadena que involucra la ruptura del enlace S-H

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

Adición del radical tiol a un alqueno

Synlett, 2006, 423

La ciclización por radicales se llevan a cabo de mejor manera bajo condiciones

de alta dilución

R

R'

+ PhSHAIBN

R

R'

PhS

PhMe, 110 °C

R = Ph, p-ClC6H4, H, Me

R' = H, Br, Cl, etc

51–74%

Reacciones de los tioles. Obtención de sulfuros

AIBN = azobisisobutironitrilo

.

.

.

PhS

R

R'

PhSR

R'

PhS

R

R'

PhS

QUÍMICA DE COMPUESTOS ORGÁNICOS CONTENIENDO AZUFRE. TEMARIO:

TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O-alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos. TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos. ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.

TIOÉTERES

MÉTODOS DE SÍNTESIS DE SULFUROS

Doble reacción de sustitución con sulfuros de compuestos dihalogenados. Obtención de sulfuros cíclicos:

R-Br + HS-R' → R-S-R' + HBr

A partir de halogenuros de alquilo y tiolatos (síntesis de Williamson)

DITIANOS SULFUROS CICLICOS

1,2-ditiano 1,3-ditiano 1,4-ditiano 1,4-ditiano

2,4-DITIAPENTANO; DIMETILTIOMETANO

BIS(METILTIO)METANO

R-CH=CH2 + HS-R' → R-CH2-CH2-S-R'

MÉTODOS DE SÍNTESIS

A partir de alquenos y tioles (adición tipo Markovnikov)

Captura nucleofílica de carbocationes

A PARTIR DE SULFÓXIDOS - REACCIÓN DE PUMMERER

MÉTODOS DE SÍNTESIS

MECANISMO

TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)

REACCIÓN DE PUMMERER

El nucleofilo que más se usa es el contraion carboxilato, el cual da lugar eventualmente a un aldehído o una cetona. Solladie, G.; Wilb, N.; and Bauder, C.; Tetrahedron Lett., 2000, 41, 4189.

Se han utilizado otros nucleófilos, los cuales incluyen al S, al N y al C|

TBS = t-Butildimetilsilil (también TBDMS)

CALOR

H2O

2,4,6-COLIDINA

DESCOMPOSICIÓN ÉSTER ter-BUTÍLICO HIDRÓLISIS

ÁCIDO CARBOXÍLICO

LACTONIZACIÓN

HEMITIOACETAL

Sulfóxidos- Reacción de Pummerer (SEA)

R3C:- + R1S-SR2 → R3C-SR1 + R2S:-

Nu- + R3S+ → Nu-R + R-S-R

Las sales de trialquilsulfonio reaccionan con nucleófilos, con un sulfuro de alquilo como grupo saliente:

El enlace azufre-azufre presente en los disulfuros, es susceptible a una ruptura cuando se hacen reaccionar los disulfuros con nucleofófilos. Se forma un tioéter:

S(CH3)2 + CH3I → [S(CH3)3]+I-

Los tioéteres se alquilan con facilidad para dar sales de sulfonio muy estables

REACCIONES DE LOS TIOÉTERES.

ALQUILACIÓN

Yoduro de trimetilsulfonio

Los sulfóxidos pueden ser quirales

REACCIONES DE LOS TIOÉTERES

OXIDACIÓN

2(Na2CO3· 1.5 H2O2) → 2 NaHCO3 + 3 H2O2

MONOPERCARBONATO DE SODIO

MONOPERSULFATO DE POTASIO

[O] = AGENTE OXIDANTE

BAJO CONDICIONES DE OXIDACIÓN DE SHARPLESS

Sulfóxido de fenilmetilo

Sulfona de fenilmetilo

Sulfuro fenilmetilo (Tioéter)

OXIDACIÓN DE SHARPLESS

(S,S)-Tartrato de dietilo

(R,R)-Tartrato de dietilo

DET = Tartrato de dietilo

Posible estructura del catalizador en la reacción de Sharpless

El hidroperóxido de ter-butilo es el agente oxidante para la epoxidación

Estado de transición:

Ciclo catalítico

Ciclo catalítico

Estado de transición

Producto

Complejo de Titanio Se forma a través de un intercambio de ligando

BAJO LAS CONDICIONES APROPIADAS SE PUEDEN LLEVAR A CABO REACCIONES DE OXIDACIÓN SELECTIVA

Oxidación de sulfuro a sulfóxido con NaIO4

TIOLES Y TIOÉTERES. Métodos de síntesis: a partir de halogenuros de alquilo: por reacción con bisulfuro de sodio; con tiourea; con tiosulfito de sodio; con ditiocarbonato de O–alquilo. A partir de sales de diazonio y xantatos. Propiedades químicas: Propiedades ácido-base de los tioles. Reacciones de alquilación. Tioéteres. Formación de sales de sulfonio. Iluros de sulfonio, preparación de oxiranos.

SALES DE SULFONIO

Un ion sulfonio, tienen un átomo de azufre con carga

positiva y el cual tiene tres grupos alquilo como

sustituyentes (+SR3). Los compuestos ionicos que tienen

como catión a un ion sulfonio con carga positiva y a un

anión con carga negativa se conocen como sales de

sulfonio

CH3-S-CH3 + CH3-I → (CH3)3S+ I−

(yoduro de trimetilsulfonio)

Dimetilsulfoniopropionato (abreviado como DMSP), es un metabolito que se encuentra en el fitoplancton marino, en algas marinas, y en algunas especies de plantas vasculares terrestres y acuaticas.

fitoplancton marino

algas marinas

+ microbios marinos

SALES DE SULFONIO TIPOS PRINCIPALES DE REACCIONES

Se ejemplifican las reacciones (b) y (d)

Se ejemplifica la reacción (c). Eliminación tipo Hofmann

IMPORTANCIA DE LOS ILUROS DE SULFONIO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

METILURO DE DIMETILSULFONIO

METILURO DE DIMETILOXOSULFONIO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

CONTROL CINÉTICO

CONTROL TERMODINÁMICO

SALES DE SULFONIO ILUROS MÁS IMPORTANTES

ADICIONES 1,2 CONTRA 1,4

Adición-1,2

Adición-1,4 (Michael)

Control cinético

Control termodinámico

La adición de Michael es una adición conjugada al

doble enlace de un centro ácido suave de un éster,

siendo el grupo carbonilo el centro ácido duro

Adición de Michael

Arthur Michael, nació en Buffalo, New York

REACCIÓN DE MICHAEL (adición-1,4)

Adición-1,2

Adición-1,4 (Michael)

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Se lleva a cabo con rapidez sobre sistemas en los que este presente un grupo alilo. Al generar el iluro a baja temperatura simplemente ocurre la reacción

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Rearreglo sigmatrópico [2.3]

Rearreglos utilizando iluros de sulfonio

Cuando se tienen iluros de sulfonio bencílicos, se pueden formar dos tipos de productos: a) Uno de ellos proviene de un rearreglo sigmatrópico [2.3], en la

posición orto del anillo bencénico, seguido de una rearomatización (rearreglo tipo Sommelet – Hauser).

b) El otro tipo es un desplazamiento [1.2] del grupo bencilo (rearreglo de Stevens)

REARREGLO DE STEVENS

REARREGLO DE SOMMELET - HAUSER

1 2 3

1 2

TIOACETALES. Síntesis a partir de compuestos carbonílicos. Reacciones: Hidrogenólisis con niquel-Raney. Inversión de la polaridad (umpolung). Reacciones de alquilación. Hidrólisis. Obtención de compuestos carbonílicos.

OLOR DE LA TRUFA NEGRA

TIOACETAL NATURAL

Bis(metiltio)metano Dimetilmercaptal del formaldehído

Bis(metilmercapto)metano

Reacciones con compuestos carbonílicos

Cloruro de ácido Tioéster

Ditiol

Ditiol

Ditiolano

Ditiano

FORMACIÓN DE TIOACETALES Y TIOCETALES (GEM-DISULFUROS)

1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:

1,3-Ditianos: umpolung, inversión de la reactividad:

Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con ácido diluído

Mecanismo de la hidrólisis de un tiocetal con cloruro de mercurio

Mercaptano

Compuesto carbonílico

ÁCIDOS SULFÉNICOS Y DERIVADOS. Halogenuros de sulfenilo. Síntesis: A partir de tioles por reacción con cloruro de tionilo y a partir de disulfuros por reacción con cloro gas. Reacciones: Hidrólisis. Reacciones de adición sobre alquenos. Obtención de -clorosulfuros de alquilo. Ésteres sulfenato. Transposición alílica a sulfóxidos.