Complications respiratoires et déficit immunitaire (DI)€¦ · Sidérophages Immunologiques ......
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Complications respiratoires et déficit Complications respiratoires et déficit immunitaireimmunitaire (DI)(DI)
J DERELLEJ DERELLE
CHU NANCYCHU NANCY
Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)
Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)
�� Cause importante de morbidité et de mortalitéCause importante de morbidité et de mortalité
� Mécanisme plurifactoriel�� Dominées par les infections opportunistesDominées par les infections opportunistes� Chimiothérapie � Radiothérapie � Réaction du greffon contre l'hôte (GVH)
� Spécificité de certains DI : articles de synthèse
Revue du praticien 2007 tome 57 N°15Notarangelo JACI 2004;114:677-687
Notarangelo JACI 2010;125:S182-194
Epidémiologie Epidémiologie
� � fréquence DI secondaire� � traitements immunosuppresseurs� � transplantations� SIDA
� � complications infectieuses� Amélioration des connaissances DI primitif > 200� Précaution de transfusion et respect de greffe
donneur / receveur CMV� � temps d'aplasie grâce aux facteurs de croissance et
allègement des conditionnements myéloablatifs� Prévention des infections opportunistes
Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)
Complications respiratoires Complications respiratoires et déficit immunitaireet déficit immunitaire (DI)(DI)
�� Révélatrices d’un DI méconnuRévélatrices d’un DI méconnu
� Secondaires à un DI connu� Secondaires à un DI connu
� DI ignoré
Reconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIPReconnaître les DIP� Amélioration des connaissances des DIP
� Sous évaluation des DIP
� Programme de dépistage des DIP � Enfant et Adulte
Prise en charge plus précoce� Prise en charge plus précoce� Amélioration du pronostic� Conseil génétique� Centre de référence des déficits immunitaires héréditairesCEREDIH 2005 [email protected] www.ceredih.fr
� � complications infectieuses parpar prévention des infections communautaires et opportunistes
Déficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnuDéficit immunitaire méconnu� Pathologie respiratoirePathologie respiratoirePathologie respiratoirePathologie respiratoire
� Infections ORLInfections ORLInfections ORLInfections ORL� Otites Otites Otites Otites � SinusitesSinusitesSinusitesSinusites
� Infections pulmonairesInfections pulmonairesInfections pulmonairesInfections pulmonairesBronchopathies Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies
� Antécédents
� Fréquence ?� Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies Bronchopathies � Pneumonies Pneumonies Pneumonies Pneumonies � Pleurésies Pleurésies Pleurésies Pleurésies � AbcèsAbcèsAbcèsAbcès
� DDBDDBDDBDDB
� Pathologie interstitiellePathologie interstitiellePathologie interstitiellePathologie interstitielle
� Associations
� Critères de gravité ? � Médecin � Toux pour les
parents
Recherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiquesRecherche de signes évocateurs spécifiques
� Antécédents : � Retard de chute du cordonRetard de chute du cordonRetard de chute du cordonRetard de chute du cordon défaut en adhésines leucocytaires� Cardiopathie Cardiopathie Cardiopathie Cardiopathie Di George
� Examen clinique : � Albinisme Chediak Higashi,
Griscelli type 2� Eczéma , purpura Wiskott Aldrich� Eczéma , purpura Wiskott Aldrich� Ataxie- télangiectasie � Dysmorphie Di George, Hyper IgE� Alopécie Cartilage Hair Hypoplasia� Petite taille DIC, Bloom� Microcéphalie Nijmegen
� Imagerie RT absence de thymusabsence de thymusabsence de thymusabsence de thymus
BiologieBiologieBiologieBiologie
� Ciblée // Données cliniques
� Hypocalcémie Di George� Thrombopénie Wiskott Aldrich� Hyper-IgE AD/HIES STAT3 et AR/HIEDAR/HIEDAR/HIEDAR/HIED� Hyper-IgE AD/HIES STAT3 et AR/HIEDAR/HIEDAR/HIEDAR/HIED� � α foetoprotéine Ataxie- télangiectasie
� Examens spécifiques : service spécialisé
� Bilan immunologique � Anomalies génomiques
Déficit immunitaire connu : I ou II: I ou II: I ou II: I ou II
�� DI modéréDI modéré : : �� Déficit humoralDéficit humoral�� Bronchopathies à répétition communautairesBronchopathies à répétition communautaires�� DDB, troublesDDB, troubles ventilatoiresventilatoires
�� DI humoral moyen DI humoral moyen le plus souvent Ile plus souvent I�� DI humoral moyen DI humoral moyen le plus souvent Ile plus souvent I�� DDB, infections à germes encapsulésDDB, infections à germes encapsulés�� PleuroPleuro--pneumopathies pneumopathies ±± abcédéesabcédées
�� DI sévère I ou II DI sévère I ou II : : �� Infections opportunistesInfections opportunistes�� Pathologie alvéoloPathologie alvéolo--intertitielleintertitielle�� Evolution rapide et sévèreEvolution rapide et sévère�� Urgence diagnostique et thérapeutiqueUrgence diagnostique et thérapeutique
DI ignoré ou sous-estimé
�� Attention à l’absence de reprise de la prophylaxie si Attention à l’absence de reprise de la prophylaxie si reprise ou reprise ou �� ttt immunottt immuno--suppresseursuppresseur
�� Méfiance pour DI « ignorés » ou sousMéfiance pour DI « ignorés » ou sous--estimésestimés�� Méfiance pour DI « ignorés » ou sousMéfiance pour DI « ignorés » ou sous--estimésestimés�� Corticothérapie au long coursCorticothérapie au long cours�� SplénectomisésSplénectomisés�� HémoglobinopathiesHémoglobinopathies�� AntiAnti--TNF TNF αα
Nécessité d’un diagnostic rapide
� Symptomatologie parfois déroutante au début : AEG, fièvre
� Tableau respiratoire :DR, polypnée, toux,
� Examen � Pulmonaire� Cardiaque � Poids : inflation
hydrique
DR, polypnée, toux, douleurs thoraciques,
hémoptysie..
� SpO²
� RT insuffisante� Patient alité� Importance du respect
des paramètres� Numérisation
Scanner ++++ Scanner ++++ Scanner ++++ Scanner ++++ � Complément diagnostic indispensable
� Limites chez le petit enfant
� Coopération radio-clinique
� Évaluation comparative : Attention irradiation� Évaluation comparative : Attention irradiation
� Âge de l enfant � ↑ avec le jeune âge� K du sein à l adolescence
� Répétition de l imagerie� Risque majoré de K radio-induit dans DIP : Ataxie-télangectasie
Scanner haute résolution +++
LOCALISÉES Troubles ventilatoires bactéries Syndrome alvéolaire bactéries Infiltrats, nodules, abcès bactéries
mycobactérie + si halo , croissant champignons
DIFFUSES Syndrome alvéolaire, interstitiel virus, parasitesSyndrome bronchique bactéries Nodules denses ± halo champignonsNodules denses ± halo champignons
PLEURALES Pleurésies bactéries, mycobactéries champignons
Pneumothorax CMV, pneumocystis
� Heussel 1999 sur 112 neutropéniques : RP Nle mais 60% TDM ANx� Merlini Pediatr Radiol 2008 intérêt après GMO
Approche étiologique
� 1ère intention : rechercher une cause infectieuse
� Infections communautaires� Infections communautaires
� Infections opportunistes +++
� 2ème temps : Rechercher les autres étiologies
Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1Bilan étiologique infectieux 1� Sanguin
� Hémoculture, sérologies sans grand intérêt � Antigénémie virale, antigénurie ( légionelle) � Interféron δ (mycobactéries)� Nouvelles approches Ag mycotique:
� galactomannane (Asp) test majeur� mais faux + pour aliments : céréales.., AB : tazocilline, amoxicilline
� 2 fois par semaine si GCSHScaglione Hematology 2005;10:469-481 De Pauw EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008;46:1813-1821
� β 1-3 D glucane De Pauw EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008 Mularoni Clin Vaccine Immunol 2010
� s-ICAM élevé : marqueur précoce poumon radique� s-ICAM élevé : marqueur précoce poumon radique
� Expectoration induite Pneumocystis ⊕ Leigh Lancet 1989 Ognibene 1989
� Difficile chez l’enfant
� Prélèvement naso-pharyngé : Pneumocystis
� Aspiration : 3 enfants LAL Richards Arch Dis Child 1994 71 : 251- 5
� Lavage avec 10 cc de sérum : nourrisson + SIDAMartino Ped Pulmonol 1999 28 : 352-5
� Actualité encourageante :résultats id //LBA Samuel BMC Infect Dis 2011;11:329
� Voie exhalée recherche chez 16 adultes d’Aspergillus par un enregistreur électronique par spectrométrie de masse eNose ATS 2013
Bilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch iqueBilan étiologique infectieux 2 : endoscopie bronch ique
� Réalisation parfois difficile :
� Problèmes d'hémostase, d'hématose � Réduction du volume de sérum pour LBA si IR� Patients anxieux
� Conditions d'asepsie ++
� Objectifs � Exploration endo-bronchique : nécroses mucormycoses, masse
� LBA ++ Gold standardDe Blic ERJ 2000 -Bissinger Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52:275-280
Bilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intention
Etudes microbiologiques : IF, PCR, culture...
� Bactéries (BG Θ , BG ⊕), mycobactéries, germes atypiques
� Virus : CMV, EBV, HHV 6, HHV 2-3-8, adénovirus, VRS, métapneumovirus...
� Champignons :� Champignons :
� Candida, Aspergillus (galactomannane ) , Cryptococcus, zygomycètes….
� Pneumocystis
� Parasites : toxoplasmose…..
Problème :
différencier une colonisation et une infection ?
Bilan étiologique 3 : LBA en première intentionBilan étiologique 3 : LBA en première intention
Etudes cellulaires
� Cytologiques � ↑ PNN atteinte bactérienne , BO Ratjen Arch Dis Child 1996
� ↑ lymphocytes PO Perrin 1995� Sidérophages
� Immunologiques � Immunologiques � ↑ TNF α // sévérité BO Hauber BMT 2002.30:485-490
� ↑ CD8� origine médicamenteuse : pneumopathie hypersensibilité
Fauroux Ped Pulmonol 1994
� PIL� Anatomo-pathologiques
syndrome lympho-prolifératif BMT Shellhase Ped Pulmonol 1998
PAS pour protéinose
Bilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intentionBilan étiologique 4 : Biopsie en seconde intention
� BPTB Scanno-guidée� complément infectieux Barbera 1996
� extra-infectieux Whitehead 1997
� Chirurgicale en 2ème intention White AJRCCM 2000
� Meilleure rentabilité : 50% apport diagnostic Rano Thorax 2001 Sharma Chest 2005;128:1385-1392
� Hétérogénéité des lésions� Contrôle de l’hémostase� Intérêt mycotique enfant
Hayes-Jordan J Peadiatr Surg 2002;37:446-452
� Différencier une colonisation d’une infection CMV
� Mais agressivité, peu reproductible
Complément diagnostic et évolutif : EFR
� En dehors de situation aiguë
� Intérêt d’une évaluation de référence si possible
� Évaluation complète dont ductance +++
� Surveillance répétée surtout si TCSH
Importance d’évaluation de la gravitéImportance d’évaluation de la gravité
Mayaud C Thorax 2000;55:511-517
� DI� Profondeur� Durée
� Phase de traitement� Phase de traitement
� Agents infectieux
� Cause du DI
Facteurs de risque évolutifs 1Facteurs de risque évolutifs 1Profondeur et durée du DI
Facteurs de risque évolutifs 1Facteurs de risque évolutifs 1Profondeur et durée du DI
� Neutropénie :
� SDRA � Infections :
� Bactériennes � Mycotiques :
PNN < 500 ≥ 2 sem, <100 qq soit la durée� Virales
� Lymphopénie : parasitoses, Pneumocystis
Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX
Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX
� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA
� Mycoses
� Virus
� Parasites
Infections bactériennesfréquentes et précoces
� bacilles pyocyaniques, SAMR, E Coli, Kebsiella, Proteus, Serratia, légionelles… après induction de chimiothérapie et greffe, DI sévère
� streptocoques, germes atypiques après splénectomie, irradiation splénique ou drépanocytose
� mycobactériesSIDA, BMT
BCG si granulomatose septique, DICS, Σ Hyper IgETTT par anti-TNFα
� staphylocoques
Σ Buckley
Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX
Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2AGENTS INFECTIEUX
� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA
� Mycoses :
59 % localisation pulmonaire chez 139 enfants immunodéprimés Burgos Pediatrics 2009
� Virus
� Parasites
Infections fungiques� 90% Candida, Aspergillus++� Scedoporium � Blastomyces, Coccidioides� Cryptococcus, Histoplasma� Zygomycètes :
Rhizopus, Mucor, Absidia
voriconazole ?
Mattner Scand J Infect Dis 2004;36:312-4 Hantise des services • d ’immunodépression• et TCSH ++
• Conditionnement –myéloablatif retarde les infections sans les éviter
1ère cause de décès
• Très mauvais rendement du LBA : 40 à 60 %• Intérêt de la biopsie: 80% EnfantHayes-Jordan J Peadiatr Surg 2002;37:446-452
• Autopsie : 100%
Les aspergilloses respiratoires : un continuum anatomo-clinique
Sensibilisationimmuno-allergique
Colonisation d’une cavité préformée avec prolifération
Infection avec prolifération
Avec prolifération
Sans prolifération
Localisée Semi-invasive
Invasive
ABPA Asthme Aspergillome Bronchite Aspergillose Aspergillose ABPA AsthmeAAE
Aspergillome Bronchite Pléurésie
Aspergillose ChroniqueNécrosante
Aspergillose pulmonaire �Angioinvasive�Non angioinvasive
Asthme ± atopieMucoviscidose
Immuno-compétent
Tuberculose Asthme Mucoviscidose
NeutropéniqueImmunodéprimé
communautaire nosocomial
Aspergillose pulmonaire invasive
� Formes angioinvasives� Mécanisme
� Occlusion des artères de calibre large ou moyen par des amas d’hyphes
� Infarctus hémorragique
� Scanner � Scanner � Nodules avec halo : nécrose
hémorragique autour de la lésion nodulaire
� Pseudo masses� Condensations alvéolaires� Croissant aérique :
séquestre rétracté 2 à 3 semaines après les signes initiaux
Aspergillose pulmonaire invasive
� Formes bronchoinvasives� Mécanisme
� Aspergillus dans la � Aspergillus dans la membrane basale des voies aériennes
� Réaction neutrophiliques aux hyphes
� Scanner � Épaississement
bronchique� Nodules centrolobulaires
± arbre bourgeonnant
Critères diagnostiques EORTCCritères diagnostiques EORTC
�� API prouvéeAPI prouvée
- Neutropénie < 500/mm3 ≥ 10 jours - Allogreffe - Corticoïdes > 3 sem- TTT T-suppresseur (CSA), anti-TNFα, Ac monoclonaux- DICS ou granulomatose septiqueDe Pauw, Walsch EORTC/MSG Clin Infect Dis 2008;46:1813-1821
�� API prouvéeAPI prouvée�� API probableAPI probable�� API possibleAPI possible
API prouvée
Histo -pathologie
Découverte dans le tissus obtenu par biopsie ou prélèvement à l’aiguille dirigé de l’agent mycotique associé à des lésions tissulaires
Culture Découverte d’Aspergillus en culture sur un Culture Découverte d’Aspergillus en culture sur un tissus obtenu par biopsie ou prélèvement à l’aiguille dirigé à l’exclusion d’un LBA
Sang Culture positive dans un contexte d’infection compatible (pour fusarium)
Sérologies
API probable : Terrain
� Neutropénie récente < 500/mm3 depuis > 10 j
� TCSH allogénique
Utilisation prolongée de corticoïdes (en excluant les � Utilisation prolongée de corticoïdes (en excluant les ABPA) à une dose min de 0,3 mg/kg /j de prednisone ou équivalent depuis > 3 mois
� Traitement immunosuppresseur (T) comme la cyclosporine, anti-TNFα, Ac monoclonaux
API probable :Critères « cliniques »
� Infections des VAI� Présences de 3 signes au scanner
� Lésion dense bien circonscrite avec ou sans signe du halo
� Croissant gazeux� Cavité
� Trachéobronchite : ulcère, nodulaire, pseudo-membraneuse,..
� Infection sinusienne� Infection du SNC� Candidose disséminée
API probable : Critères mycologiques
� Tests directs :� cytologie, examen direct ou culture� présence d’éléments fungiques spécifiques ou culture
positives dans l’expectoration, LBA, brossage bronchique, aspiration sinusienne
� Tests indirects : marqueurs solubles d’angioinvasion
� Ag GM détectés dans le sérum, LBA ou LCR� β-D glucan� PCR
API possible
� Facteurs de risque
� Critères cliniques
� Aucune documentation fungique
28 infections fungiques• 10 K• 12 GMO (HCT)• 6 greffe organe solide (SOT)• 6 greffe organe solide (SOT)Sur 1966 enfants à risque
14 A fumigatus8 A flavus1 A terrus2 zygomycètes 1 fusarium2 Alternaria
Pneumonie à Pneumocystis (PCP)
Triade classique d’apparition progressive de : - fièvre- toux sèche - dyspnée d’intensité croissante
VIH +VIH + VIH VIH --
Début insidieux brutal
Fièvre + +
Toux sèche + +
Thomas et Limper, 2004
Imagerie : pneumopathie interstitielle (absence dans 10-15% des cas)Scanner : verre dépoli irrégulier
Populations à risque :
- Infection VIH- Hémopathies malignes- Greffe de moelle osseuse- Transplantation d’organes solides
- Cancers solides- Maladies inflammatoires et auto- immunes- Traitements immunosuppresseurs- Nourrissons prématurés ou atteints de déficits
immunitaires
Toux sèche + +
Dyspnée +/- +
Evolution lente rapide
Mortalité 10 à 20 % 30 à 60 %
Morris Emerg Infect Dis 2004, Sepkowitz CID 2002
Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2Facteurs de risque évolutifs 2
AGENTS INFECTIEUX
� Infections bactériennes graves, septicémies, SDRA
� Mycoses
� Virus
� Parasites
VIRUSVIRUSVIRUSVIRUS
� CMV ou HHV5� en ↓ après greffe, mais stable dans DICS� SDRA, PNO, PNM Cordonnier 1991
� ↓↓ 2 % après greffe géno-id mais stable pour haplo � GVH� Réactivation virus latent si receveur CMV+
� Adénovirus en augmentation, + chez l’enfantAvinash Pediatr Pulmonol 2000 29 69-73
� VRS dans DICS
� Métapneumovirus
� Autres herpès virus� HHV6 BMT� HHV8 SIDA+ Kaposi� HHV 2 et 3 varicelle, zona� HHV4 ou EBV greffe +
lymphoprolifération
Critères diagnostiquesCritères diagnostiques
�� PrimoPrimo--infection : isolement de CMV et séroconversion ?infection : isolement de CMV et séroconversion ?
�� Infection récurente : Infection récurente : ReRe--infection : 2 types ≠ de CMVinfection : 2 types ≠ de CMV�� ReRe--infection : 2 types ≠ de CMVinfection : 2 types ≠ de CMV
�� Réactivation : 2 types id de CMVRéactivation : 2 types id de CMV
�� Maladie : «Maladie : « end organe diseaseend organe disease »»�� Poumon : présence de CMV au LBA + anomalies Poumon : présence de CMV au LBA + anomalies
histologiqueshistologiques
CMV
VRS
Urgence thérapeutiqueUrgence thérapeutiqueUrgence thérapeutiqueUrgence thérapeutique
� Anti-infectieuse � Probabiliste avant toute donnée étiologique� Procédures nationales et loco-régionales� Adaptée aux données microbiologiques
�� Traitement extraTraitement extra--infectieuxinfectieux
� Assistance respiratoire02
VNI => retarde VA Antonelli JAMA 2000
� Autres
Complications spécifiquesComplications spécifiques DI primaireR Buckley Ped Respir Rev 2004 : 5; S225-S233
� Déficits humoraux : a et hypoδ, DICVsinusites, DDB LM et LI, pneumonie interstitielle Thickett 2002DICV 5-15 % maladie pulmonaire granulomateuse lymphocytaire Park 2010
Prasse 2013
� Déficits cellulaires et DICS� Di George dyskinésie bronchique, inf virale, PJ
Market 1997
� DICS inf virale, PJ, protéinose Jennings 1995� DICS inf virale, PJ, protéinose Jennings 1995
� DICV PI lympho-granulomateuse Park 2010, Prasse 2013
� Ataxie-télangectasie DDB, attention aux Rx=> néoplasie� Buckley abcès froid� Purtilo ou Duncan EBV
� Défaut de bactéricidie et d’adhésion� Granulomatose septique BCGite
lyse costale : ostéomyélite, pleurésieinf à staph, serratia, aspergillus
� Wiskott Aldrich inf à pneumocoques, virales, PJ
Complications spécifiquesComplications spécifiquesComplications spécifiquesComplications spécifiques
DI secondaire� SIDA :
� ↓ infections communautaires et opportunistes� Pathologie chronique
� PIL++ : réponse immuno-proliférative, co-infection EBV-HIV � Protéinose � Protéinose � Tumeur musculaire endo-bronchique � Lymphome � Kaposi, � Hémosidérose
State of the art Zar Pediatr Pulmonol 2008;43:1-10
PI
BK
Lymphome
Kaposi
HIV adultes
Complications spécifiques thérapeutiques
� Médicaments� Infectieuses
� Corticoïdes : Pneumocystis� Anti-TNF α : mycobactéries
� Non infectieuses� Non infectieusesThe Drug-Induced Respiratory Disease WebsitePhilippe Camus 2012- v2Pascal Foucher - Philippe Camus 1997- v1Department of Pulmonary Medicine and Intensive Care University Hospital Dijon
� Radiothérapie� Pneumonie aigüe
� Fibrose
Transplantation et complications pulmonaires
Bactéries
CMV
EBV-HV2-VRS
P jirovecii
Complications après greffe organes solides
Fischman NEJM 1998;338:1742-1758Kotloff AJRCCM 2004;170:22-48
P jirovecii
Listériose-tuberculoseCandida
AspergillusCryptococcose
1er mois 2 mois 4 mois 5 mois 6 mois
Complications pulmonaires aprèstransplantation de cellules souches hématopoïétiques(TCSH)
� Cellules souches médullairesgravité
� Autogreffe, syngénique� Allogreffe : géno ou haplo-identique� Phéno-identique
� Cellules souches périphériques après stimulation Neupogen®
� Sang placentaire riche en cellules souchesEikenberry Biol Blood Marrow Transplant 2005;21:297-310
Cordonnier Rev Mal Respir 2007;24:523-534Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-83
Complications pulmonaires après TCSH
Adulte
� Fréquence : 15 à 60 % des cas� Cause importante de mortalilté et de morbidité : 30 % des décès
� State of the art +++ Kotloff AJRCCM 2004;22-48
� Etude autopsique� pour 63 patients : 48% agents infectieux identifiés en post-mortem contre 20% en pré-mortem � pour 63 patients : 48% agents infectieux identifiés en post-mortem contre 20% en pré-mortem
: 45% aspergillus Sharma Chest 2005;128:1385-92
� Pour 17 patients : non infectés Yousem Human Pathol 1995;26:668-675� Bronchite lymphocytaire� Bronchiolite cicatricielle� Pneumonie intertitielle lymphoïde� Pneumonie organisée� Dommage alvéolaire diffus� Pneumonie intertitielle non spécifique� Thrombus cytolytique pulmonaire
Complications pulmonaires (CP) après TCSH
Enfant9O complications pulmonaires sur 363 TCSH
• 5% après autogreffe et 35% pour non apparentés• 63% garçons, 37% filles• 79% irradiation• 21 et 29% pour LAL et LAM• 56% CMV –• 64% mortalité à 3 ans si CP+ contre 45% si CP -
Eikenberry Biology of Blood and Marrow Transplantation 2005;11:54-65
Causes
� Mécanisme plurifactoriel� Remplacement progressif des macrophages alvéolaires du
receveur par ceux du donneur dans les 90 jours Nakta Blood 1999
� Infections opportunistes par altération de la fct des macrophages
� Conditionnement : � myéloablatif, chimiothérapie antérieure : busulfan, bléomycine� radiothérapie
� Processus inflammatoires non spécifiques� Altération de l’épithélium respiratoire Cordonnier BMT 1994;17:611-616
� Réaction du greffon contre l'hôte (GVH)
� Temps � Précoces <100 J Cordonnier Rev Mal Respir 2007;24:523-534
� < 30 jours : infections bactériennes et fungiques, œdème pulmonaire, hémorragie alvéolaire, protéinose, MVO
� De 30 à 100J : CMV, pneumopathie interstitielle
� Tardives > 100 J Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-183
Bactéries Champignons
HV-VRS
P jirovecii
Complications infectieuses après TCSH
Soubani chest 1996;109:1066-1077Kotloff AJRCCM 2004;170:22-48
CMVherpès varicelle
bactéries communautaires
1er mois 2 mois 4 mois 5 mois 6 mois
GVHA GVHC
Complications non infectieuses tardivesRapport fréquent avec une GVH Oussem. Hum Path 1995
� Maladies des petites voies respiratoires : � Bronchiolite oblitérante constrictive BO� Bronchite lymphocytaire � Bronchite à éosinophiles
� Pneumonie organisée PO ex BOOP
� Pneumopathies interstitielles� Pneumopathies interstitielles� Lymphoïdes chroniques� Chroniques � Dommages alvéolaires diffus
� Maladies vasculaires pulmonaires� MVO� Thrombus cytolytique pulmonaire
Palmas. Brit J Hematol 1998; 100:680-687 Bergeron Rev Mal Respir 2008;25:173-183
Maladies des petites voies respiratoires :
� Bronchiolite oblitérante constrictive BO
� Bronchite lymphocytaire 1ère description Beschorner NEJM 1988
� Bronchite à éosinophiles :
↑des éosinophiles sg et biopsie pulmonaire Akhtari BMT 2009
� DDB Morehead thorax 1997;52:392-3
Bronchiolites oblitérantesRevue de la littérature Soubani ERJ 2007; 29 : 1007-1019
� Définition non standardisée
� f : de 0 à 48 %8,3 % sur 2152 BMT� 8,3 % sur 2152 BMT Afessa BMT 2001;28:425-434
� 26 % sur 1131 BMT allogéniques Chien AJRCCM 2003;168:208-214
� 1,7 % sur 6275 BMT (registre international BMT) Santo-Tomas Chest 2005;128:155-161
� Rôle activation lymphocytaire T : rôle préventif de déplétion lymphocytes T
Ditschkowski Haematologica 2007;92:558-561
Bronchiolites oblitérantes : facteurs de risque
� Certain � Greffe non apparentée� GVH chronique� Conditionnement
myéloablatif
� Possible � GVH aigu� TBI� Conditionnement par Busulfan� Prophylaxie de GVH par Métho� Hypogammaglobulinéme
� Probable � Receveur âgé� Σ obstructif pré-greffe� Infection respiratoire
virale
� Hypogammaglobulinéme� Infection à CMV� Donneur âgé� LMC� RGO
Rôle prédictif de protéine D du surfactant : si ↓ risque d’↑ de BO et PINakame BMT 2008;42:43-49
BO - critères diagnostiques
� Clinique : Azazzirad. Clin Pediatr 1985; 14:572-584
� Insidieuse� Toux , fièvre, douleurs thorax� Dyspnée , wheezing� signes GVH extra respiratoire
� RP : normale, distension
� Scanner thoracique haute résolution +++ � Scanner thoracique haute résolution +++ inspi-expiration : aspect en mosaïqueAnalyse paroi et calibre des bronches
Merlini Pediatr Radiol 2008;38:1201-1209
� Bulles, PNMHill BMT 1987;2:315-320 Galanis. BMT 1997;23:829-831
� PNO Suzuki. BMT 1999 ;20:695-696
� Distension, piégeage en expirationJung Korean J Radiol 2004;5:107-1
� DDB
BO - Diagnostic� EFR +++
� Syndrome obstructif distal, non réversible. � � indice de distension VR>120%� ↓ VEMS<75%, ↓ VEMS/CV<0.7, Absence de troubles de la diffusion
Schultz. Blood 1994; 84:3212-3220 Marras BMT 2004.33:509-517
� Endoscopie + LBA� Eliminer une infection opportuniste� ����PNN, lymphocytes, �MPO, � ECP � ����PNN, lymphocytes, �MPO, � ECP Riise. ERJ 1999;14:1123-1130 (après TP) Trisolini BMT 2001;28:1167-1170� ↑ TNFα // sévérité de BO Hauber BMT 2002.30:485-490
� Biopsie pulmonaire : ana-path +++ mais non obligato irelésions hétérogènes: obstruction progressive des bronchioles par une fibrose sous-muqueuse II à une infiltration inflammatoire, avec respect des voies distales intraacinaires et les alvéoles
� NO par analogie aux greffes pulmonaires ? Van Muylem AJRCCM 2007;175:731-736
Consensus NIH de diagnostic de BOFilipovich Biol Blood Marrow Transplant 2005;11:945-956
� Syndrome obstructif : VEMS/CV<0.7 et VEMS<75%
� Distension� épaississement des parois bronchiques ou DDB sur TDM inspi � épaississement des parois bronchiques ou DDB sur TDM inspi
et expi, � VR>120%
� Absence d’infection
Diagnostic différentiel
Toute obstruction n’est pas une BO
� Asthme post-greffe
� Transfert atopie de donneur au receveur� Conséquence d’une dysrégulation
� Post-infectieux
� Viral : VRS, Influenza� Bactéries : pyo� Champignons
� « air-leakage thoracic syndrome»
PO - < 2% - >1OO jours
� Expression clinique aigüe :dyspnée, toux, fièvre,hémoptysie Froudarakis ERJ 1995 ; 8 : 1972-1974
� RP ⇒ scanner Murphy. Eur Radiol 1999 ; 9:1813-1817
� Condensations parenchymateuses : sous-pleurales, péribronchiques� bilatérales, multifocales, non segmentaires� prédominance LI� prédominance LI
� Opacités en verre dépoli, épaississements septaux� Nodules centro bronchiolaires, macronodulaires, cavitaires
Cordier. ERJ 1995 ; 8:1822-1823 Froudarakis ERJ 1995 ; 8 : 1972-1974
� Pas de DDB
Caractère migrateur des autres PO non retrouvés après GMO
PO
� EFR : syndrome restrictif
� LBA : � � lymphocytose : 20 à 40 %� � CD4 / CD8
� Anatomo-pathologie : � Hétérogénéité des lésions � Bourgeons de fibroblastes et de tissus conjonctif avec une � Bourgeons de fibroblastes et de tissus conjonctif avec une
inflammation de l’intertitium dans la lumière des alvéoles se prolongeant dans les bronchioles
Cordier ERJ 2006;28:422-446 Freudenberger Blood 2003;102:3822-8
� Pronostic favorable� Grande corticosensibilité� 0,5 à 1 mg/kg/j pendant 4 semaines � puis régression sur 3 mois à 1 an
Bronchiolites oblitérantes post TCSHSoubani AO ERJ 2007;29:1007-1019
BO et PO post TCSH
Possiblite de passage de l’une à l’autre
Chiffre sous estiméImportance de rigueur diagnostiqueNécessité d'évaluation respiratoire régulièreAnalogie avec TP Philit ERJ 1995;8:551-558
Amélioration de l'approche physio-pathologique
� Pneumopathies interstitielles :
� Pneumonie interstitielle lymphoïde: la plus fréquente� Fibrose
� Troubles de la diffusion Fanfulla. ERJ 1997
� Maladies vasculaires pulmonaires :
� Maladie veino-occlusive précoce� Thrombus cytolytique pulmonaire :
� Fièvre , toux, douleurs thorax � Fièvre , toux, douleurs thorax � Nodules périphériques et aux bases� Diagnostic ana-path.� Fréquence plus élevée chez l’enfant et l’adolescent
Woodard BMT 2000 Morales J Hematol Oncol 2003
� Syndrome d'hyperperméabilité vasculaire
� Hémosidérose Ramirez. AJRCCM 1995
� Protéinose alvéolaire