une nouvelle relation médecinune nouvelle relation médecinune nouvelle relation médecinune nouvelle relation médecin----patientpatientpatientpatient®MMNutrimed

Michel Massol

®MMNutrimed

Complexité BiologiqueComplexité BiologiqueComplexité BiologiqueComplexité Biologiqueetetetet

Pratique cliniquePratique cliniquePratique cliniquePratique cliniqueDe la nutrigénétique

à

l’immunonutrition

Eglise des JacobinsNef gothique,« Le palmier »

L’Architecture L’Architecture L’Architecture L’Architecture ComplexeComplexeComplexeComplexe (des êtres(des êtres(des êtres(des êtres

Vivants)Vivants)Vivants)Vivants)Des contraintes physiquesDes contraintes physiquesDes contraintes physiquesDes contraintes physiques

Des forces contradictoiresDes forces contradictoiresDes forces contradictoiresDes forces contradictoires

Des clés de voûte,…Des clés de voûte,…Des clés de voûte,…Des clés de voûte,…

Bref un ensemble matériel enBref un ensemble matériel enBref un ensemble matériel enBref un ensemble matériel enharmonie physiqueharmonie physiqueharmonie physiqueharmonie physique

®MMNutrimed

« Nature et Culture »Au patient,Au plaignant,Au souffrant,Peut-on dire ?«la maladie n’est pas une fatalité, maisla santé n’est pas un don, elle se mérite» !

Qualités de l’héritage parental ? Les valoriser ?

Oui, en privilégiant l’ALIMENTATION,à côté des autres méthodes de soins

Douleur, fatigue, insomnie,mémoirevertiges, surcharge, cassure,…

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Clinique Clinique Clinique Clinique : : : : le complexe et le floule complexe et le floule complexe et le floule complexe et le flouPHYSIQUEPHYSIQUEPHYSIQUEPHYSIQUE

ArticulationsArticulationsArticulationsArticulationsMuscles

PeauPeauPeauPeauMuqueusesMuqueusesMuqueusesMuqueusesVaisseauxVaisseauxVaisseauxVaisseaux

GlandesGlandesGlandesGlandesInflammationInflammationInflammationInflammation

systémique

PSYCHIQUEPSYCHIQUEPSYCHIQUEPSYCHIQUE

SNC CerveauSNC CerveauSNC CerveauSNC Cerveau

PenséePenséePenséePensée

ComportementComportementComportementComportementfatigue, hyperactivité,fatigue, hyperactivité,fatigue, hyperactivité,fatigue, hyperactivité,

TEDTEDTEDTED????

«Auto«Auto«Auto«Auto----agression»agression»agression»agression» ! ! ! ! « mais pas où il faudrait »!« mais pas où il faudrait »!« mais pas où il faudrait »!« mais pas où il faudrait »!®MMNutrimed

Situations cliniques complexesMaladies chroniques :

Dégénératives (osseuses, articulaire

Psychiques ------ neurologiques)

Auto-immunes et tumorales

Maladies métaboliques :Diabète (risque CV et cholestérol)

Obésité inflammation !

Pour lesquelles l’approche du médicament unique Pour lesquelles l’approche du médicament unique Pour lesquelles l’approche du médicament unique Pour lesquelles l’approche du médicament unique est inadaptée en prévention, comme en traitement !est inadaptée en prévention, comme en traitement !est inadaptée en prévention, comme en traitement !est inadaptée en prévention, comme en traitement !

®MMNutrimed

Quelques exemples(survolés !)

�Le cholestérol (un ennemi diabolisé !)

�L’obésité (maladie inflammatoire !)

�Le diabète juvénile de type 1 (maladie auto-immune et intestin !)

�L’ostéopénie et l’ostéoporose (la charpente vermoulue !)

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Acétyl CoA

3 HMG-CoA

Mévalonate

Carotènes

Farnesyl diphosphate

Squalène Polyprenyl diphosphate

CholestérolUbiquinone (CoQ10)

PO : synthèse ATP

HMG CoA réductase

Squalène synthase

Squalène mono oxygénase

Michel de Lorgeril

Complexité !

Statines

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Réseau métabolique

Transport Oxydation Stééééroïïïïdes Vit D

Rétroactionnégative

Biosynthèse des hormones StéroïdesCholestérolCholestérolCholestérolCholestérol Dihydro-

testostéronePrégnénolone 17-OH-Pr. DHEA

Progestérone 17-OH- Pro. Androstène- Testostéronedione

Déoxy- 11-déoxy-corticostérone cortisol Estrone Estradiol

Corticostérone Cortisol Estriol

18-OH- Surrénale Ovairecorticostérone Réductases

Rein HydroxylasesAldostérone

TesticuleTesticuleTesticuleTesticule

Activités enzymatiques= processus peroxydants(la plupart cytochromes P450) ®MMNutrimed

Le tissu adipeux : méééétabolisme et inflammationInfiltration macrophagique

Max Lafontan

®MMNutrimedComplexité !

Jean Seignalet

LA DOUBLE DUALITE DU TISSU OSSEUXLA DOUBLE DUALITE DU TISSU OSSEUXLA DOUBLE DUALITE DU TISSU OSSEUXLA DOUBLE DUALITE DU TISSU OSSEUXSTRUCTURALESTRUCTURALESTRUCTURALESTRUCTURALE

ORGANIQUE* MINERALEORGANIQUE* MINERALEORGANIQUE* MINERALEORGANIQUE* MINERALESYNTHESE OstéoblastesSYNTHESE OstéoblastesSYNTHESE OstéoblastesSYNTHESE Ostéoblastes

COLLAGENECOLLAGENECOLLAGENECOLLAGENE HYDROXYHYDROXYHYDROXYHYDROXY----APATITEAPATITEAPATITEAPATITEELONGATION RETICULATION NUCLEATIONELONGATION RETICULATION NUCLEATIONELONGATION RETICULATION NUCLEATIONELONGATION RETICULATION NUCLEATION

Intracellulaire Extracellulaire Intracellulaire Extracellulaire Intracellulaire Extracellulaire Intracellulaire Extracellulaire CaCaCaCa2+2+2+2+, HPO, HPO, HPO, HPO44442222----

Zn Cu, SiZn Cu, SiZn Cu, SiZn Cu, Si(cross(cross(cross(cross----link) link) link) link) F Vit D MgF Vit D MgF Vit D MgF Vit D Mg(transcription de l’ADN(transcription de l’ADN(transcription de l’ADN(transcription de l’ADN

OstéocalcineOstéocalcineOstéocalcineOstéocalcine CalcitonineCalcitonineCalcitonineCalcitoninePROTEOGLYCANESPROTEOGLYCANESPROTEOGLYCANESPROTEOGLYCANES

EstrogènesEstrogènesEstrogènesEstrogènesMnMnMnMn

ParathormoneParathormoneParathormoneParathormone

(glycosyl(glycosyl(glycosyl(glycosyl----transférases)transférases)transférases)transférases)

RESORPTION OstéoclastesRESORPTION OstéoclastesRESORPTION OstéoclastesRESORPTION OstéoclastesLyse protéique (collagénases)Lyse protéique (collagénases)Lyse protéique (collagénases)Lyse protéique (collagénases)

DénucléationDénucléationDénucléationDénucléationDéshydratationDéshydratationDéshydratationDéshydratation

MET

ABO

LIQ

UEM

ETAB

OLI

QUE

MET

ABO

LIQ

UEM

ETAB

OLI

QUE

* la trame ou charpente sans lequel le Calcium est inutile* la trame ou charpente sans lequel le Calcium est inutile* la trame ou charpente sans lequel le Calcium est inutile* la trame ou charpente sans lequel le Calcium est inutile

- ++++

+ -

(lysyl(lysyl(lysyl(lysyl----oxydases)oxydases)oxydases)oxydases)

®MMNutrimedMMNutrimedMMNutrimedMMNutrimed

BMPBMPBMPBMP

Boucles de régulationBoucles de régulationBoucles de régulationBoucles de régulationinsuline, leptineinsuline, leptineinsuline, leptineinsuline, leptine

LaLaLaLacausalitécausalitécausalitécausalité

SystémiqueSystémiqueSystémiqueSystémiqueetetetet

PluriellePluriellePluriellePlurielle

«plusieurs«plusieurs«plusieurs«plusieurscausescausescausescausespourpourpourpourplusieursplusieursplusieursplusieurseffets»effets»effets»effets»

®MMNutrimed

Immunité HormonesImmunité HormonesImmunité HormonesImmunité HormonesPsychismePsychismePsychismePsychisme

Aliments

TD

PSYCHOPSYCHOPSYCHOPSYCHO----NEURONEURONEURONEURO----IMMUNOIMMUNOIMMUNOIMMUNO----ENDOCRINOENDOCRINOENDOCRINOENDOCRINO

SYSTEMESYSTEMESYSTEMESYSTEME HLAHLAHLAHLA

STIMULI COGNITIFSSTIMULI COGNITIFSSTIMULI COGNITIFSSTIMULI COGNITIFSSTIMULISTIMULISTIMULISTIMULINON COGNITIFSNON COGNITIFSNON COGNITIFSNON COGNITIFS NEURONEURONEURONEURO----

PSYCHOPSYCHOPSYCHOPSYCHO

et NUTRITION !et NUTRITION !et NUTRITION !et NUTRITION ! ®MMNutrimedMMNutrimedMMNutrimedMMNutrimed

S.N.C.S.N.C.S.N.C.S.N.C.

NEUROMEDIATEURS NEUROMEDIATEURS NEUROMEDIATEURS NEUROMEDIATEURS

LymphocytesLymphocytesLymphocytesLymphocytesIMMUNITEIMMUNITEIMMUNITEIMMUNITE

CYTOKINESCYTOKINESCYTOKINESCYTOKINES

ENDOCRINO.ENDOCRINO.ENDOCRINO.ENDOCRINO.GlandesGlandesGlandesGlandes

HORMONESHORMONESHORMONESHORMONES

R. Dantzer

Physiologie Intégrée�« Le tout est plus que la somme des

parties » réf. à E.Morin en sociologie humaine

�Mais en biologie il en est de même pour la sociologie des tissus, des organes, des cellules et des molécules(organisation, ordre, communication)

�La vie : lutte contre l’augmentation d’entropie (contre le désordre, grâce à une consommation d’énergie)

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Modéliser le vivant�Les biologistes explorent de nouvelles pistes

pour étudier les systèmes vivants

«««« les décrire comme des ensembles complexes d’interactions les décrire comme des ensembles complexes d’interactions les décrire comme des ensembles complexes d’interactions les décrire comme des ensembles complexes d’interactions »»»»Pierre Vandeginste, La Recherche N° 464, Mai 2012, p. 47

Pour les comprendre il ne suffit pas de connaître chacune des entités élémentaires matérielles qui les constituent (atomes,

molécules, macromolécules,…)mais comprendre les interactions réciproques

Par exemple, décrire chaque neurone ne permet pas d’expliquer le fonctionnement du cerveau

(Livre de Le Bihan sur la sociologie des neurones)

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L’essentiel

�Les systèmes vivants fonctionnent grâce aux interactions de très nombreux éléments

�On peut modéliser sous forme de réseaux : chaque élément biologique (molécule, ion, gène,…) constitue un nœud; leurs relations sont représentées par des arcs

�Cette modélisation permet de faire des hypothèses, qui sont ensuite testées sur des systèmes biologiques réels

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Réka AlbertThe PensylvaniaState University

(spécialiste de la biologie des réseaux)

A proposde l’immunité

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Modèle dynamiqueBoléen,

dans l’exemple dela leucémie à grands

lymphocytes granuleuxCTL

Logique causalePrédictions exploitablesIdentification de cibles

thérapeutiques

Plusieurs approches et plusieurs concepts

�Génétique, épigénétique (nutri)

�Stress et statut antioxydant

�Immunité (digestive et nutrition)

�Risques et Insécurité nutritionnelle

�Choix alimentaires (diversification)

�Education nutritionnelle (préventive et thérapeutique)

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Peut-on être nutritionnistesans être généticien ?

et inversement !

Le gêne est partout !

1- dans nos assiettes2- dans nos comportements alimentaires3- dans la modulation de l’hérédité par la

nutrition(réflexion inspirée de la conférence de Axel Kahnlors de la remise du prix Benjamin Delessert 1999)

La cueillette des raisins, 1556-1314 avant J-C., Thèbes, Vallée des Nobles, tombe de Nakht

1- Dans nos assiettes : hier,la main à la pâte

Temple d’Ankor : l’artisanat®MMNutrimed

Aujourd’hui : l’industrie, la transformation et la

manufacture…!

« les croquettes pour les humains » déjà en vente en GSM

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2- Dans nos comportements alimentaires

Selon la nature de l’espèce (héritage génétique) :différence entre herbivores, carnivores, omnivores, où

l’apprentissage joue un rôle mineur

Par contre l’apprentissage influe grandement surles habitudes alimentaires, surtout chez l’homme :

les préférences, les répugnances, les aversionssont des faits culturels (mimétisme)

sous la dépendance de mécanismes sensoriels(visuels, olfactifs, gustatifs) et psychiques

et d’adaptation à des déficiences métaboliques(dégoût du lait, de l’alcool)

3- Dans la régulation de notre héréditépar les aliments

(c’est l’un des aspects de l’épigénétique,interaction de l’environnement avec le

génome)

La vie cellulaire n’est que le refletd’une autorégulation réciproque des

gènes par le métabolisme, qui dépendde la nutrition

Rq. JJ Kupiec : vision probabiliste au niveau moléculaire et cellulaireet déterministe au niveau organe et organisme

OOOO2222ALIMENTSALIMENTSALIMENTSALIMENTS

(la nutrigénétique)(la nutrigénétique)(la nutrigénétique)(la nutrigénétique)

G,P,LG,P,LG,P,LG,P,L

MétabolismeMétabolismeMétabolismeMétabolismeGènesGènesGènesGènesmétabolitesmétabolitesmétabolitesmétabolites

nutrimentsnutrimentsnutrimentsnutriments

RRRReconnaissanceeconnaissanceeconnaissanceeconnaissance RRRRégulationégulationégulationégulation

RRRReproductioneproductioneproductioneproduction

transfertstransfertstransfertstransferts

communicationcommunicationcommunicationcommunication

La vie «cellulaire»La vie «cellulaire»La vie «cellulaire»La vie «cellulaire»

oxydantoxydantoxydantoxydant

®MMNutrimedMMNutrimedMMNutrimedMMNutrimed

Cette régulation des gènes est sous l’influence du

«stress oxydant»Y. Morel et R. Barouki Med. Sci., 1998, 14, 713-721

(Apoptose et Survie Cellulaire)

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Récepteurs sur les gènes : Récepteurs sur les gènes : Récepteurs sur les gènes : Récepteurs sur les gènes : RAX, RAX, RAX, RAX, PPAR’sPPAR’sPPAR’sPPAR’s

facteurs nucléaires : facteurs nucléaires : facteurs nucléaires : facteurs nucléaires : NFkBNFkBNFkBNFkBproteinesproteinesproteinesproteines : p53: p53: p53: p53

etetetetHHHH2222OOOO2222, O, O, O, O2222

....----, , , , CysSHCysSHCysSHCysSH, GSH, GSH, GSH, GSH

« NUTRIGENETIQUE »(cas particulier de l’épigénétique)

modulation de l’expression des gènes par les métabolites pour la transcription et la synthèse

protéiquedes

enzymes, hormones, cytokines, médiateurs, transporteurs, récepteurs,...

avec traduction phénotypique

d’après Claudine Junien (CND, 37, 6, 2002)

Transmission épigénétique ?Une modification épigénétique, qui touche les régulateurs du

génome, et qui a une traduction phénotypique, est-elle transmissible ?

La question a été posée par Sonia de Assis et coll. (Georgetown University Medical Center). Leur étude menée

chez l’animal tend à apporter une réponse positive.

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Des rates en gestation que l’on a exposées à un régime comportant des lipides en excès ou à des estrogènes, (les deux

manipulations conduisant à une augmentation des estrogènes circulants),donnent naissance à une génération de rates-filles qui

apparaissent normales, mais qui ont un risque de cancer du sein accru par rapport à la normale,

et qui elles-mêmes transmettent ce risque accru à leur descendance (des anomalies de méthylation que ces expositions induisent

sur l’ADN altèrent les cellules germinales du fœtus exposé in utero).

Héritage des troubles métaboliqueset des mauvais comportement

alimentaires des parents ?Cas de l’obésité ? D’un cancer ? D’une MAI ?

« Même si la démonstration n’a pas été confirmée chez les humains,

l’étude montre que des dommages environnementaux peuvent être transmis à

la génération suivante,

non pas à travers des modifications génétiques, mais des altérations

épigénétiques,qui influent sur la manière dont

l’information est décodée »

STATUT ANTIOXYDANTSTATUT ANTIOXYDANTSTATUT ANTIOXYDANTSTATUT ANTIOXYDANT

AGRESSIONSAGRESSIONSAGRESSIONSAGRESSIONS

PROTECTIONSPROTECTIONSPROTECTIONSPROTECTIONS

Alimentation,Alimentation,Alimentation,Alimentation, SupplémentationSupplémentationSupplémentationSupplémentation

ProoxydantsProoxydantsProoxydantsProoxydantsphysiologiques :physiologiques :physiologiques :physiologiques :synthèses hormonalessynthèses hormonalessynthèses hormonalessynthèses hormonalesdéfenses immunitairesdéfenses immunitairesdéfenses immunitairesdéfenses immunitaires

exercice physiqueexercice physiqueexercice physiqueexercice physiqueexogènes :exogènes :exogènes :exogènes : pollutionpollutionpollutionpollution

tabac, alcool, dopage,...tabac, alcool, dopage,...tabac, alcool, dopage,...tabac, alcool, dopage,...

AntioxydantsAntioxydantsAntioxydantsAntioxydants((((vitaminesvitaminesvitaminesvitamines,,,,minéraux,minéraux,minéraux,minéraux,enzymesenzymesenzymesenzymes,,,,

flavonoïdesflavonoïdesflavonoïdesflavonoïdes))))

®MMNutrimed

Immuno-nutrition

La tolérance orale(digestive puis immunitaire immunitaire)

visvisvisvis à vis des antigènes alimentaires et bactériens (flore intestinale)(science encore balbutiante)

Statut nutritionnelNature des Ag Patrimoine génétique(structure, conformation) (CMH : HLA)

induction TOLERANCE maintien

Ingestion Effet dose(persistante, répétitive) (élevée, faible)

Mécanisme ®MMNutrimed

Priorité : le Tube DigestifPriorité : le Tube DigestifPriorité : le Tube DigestifPriorité : le Tube DigestifStressStressStressStress AlimentsAlimentsAlimentsAliments InfectionsInfectionsInfectionsInfections

digestiondigestiondigestiondigestion

T DT DT DT D

hyperperméabilité dysimmunitéhyperperméabilité dysimmunitéhyperperméabilité dysimmunitéhyperperméabilité dysimmunitéinflammation localeinflammation localeinflammation localeinflammation locale + oedème + atonie+ oedème + atonie+ oedème + atonie+ oedème + atonie

malabsorptionmalabsorptionmalabsorptionmalabsorption constipationconstipationconstipationconstipation

inflammation systémiqueinflammation systémiqueinflammation systémiqueinflammation systémiqueautres cibles tissulairesautres cibles tissulairesautres cibles tissulairesautres cibles tissulaires

état de la muqueuseflore intestinale

®MMNutrimed

probiotiques

la tolérance enzymatique et immune : la tolérance enzymatique et immune : la tolérance enzymatique et immune : la tolérance enzymatique et immune : difficultés difficultés difficultés difficultés actuelles avec certains aliments industriels, dont le actuelles avec certains aliments industriels, dont le actuelles avec certains aliments industriels, dont le actuelles avec certains aliments industriels, dont le lait et le blélait et le blélait et le blélait et le blé !!!!

®MMNutrimed

Aliments : digestibilité, toléranceAliments : digestibilité, toléranceAliments : digestibilité, toléranceAliments : digestibilité, tolérance

« Leaky gut syndrom »

Oral Immunization and Induction of oral tolerance in humanJ. Mestecky and S. Jackson, in Immunité et Tube Digestif, JP Galmiche, JP. Revillard et M. Teulé-Espié, John Libbey Eurotext 1992

GALT

Aliments

Concept d’itéropathie intestinale

(MALT)

Antigènes

Organes lymphoïdes(plaques de Peyer,ganglions)

Glandeslacrymalessalivaires

mammaires TractusRespiratoire

Tractus Intestinal

TractusGénito-urinaire

Lymphocytes T

MuqueusesEndothéliums

Peau

Effets extra-digestifs

NeuromusculaireOstéo-articulaire

?

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Entréesapport alimentaire

graisses + sucres + protéines

Sorties dépenses énergétiques

AG + Glycérol TriglycéridesTissu adipeux

(stock)

lipogénèse

lipolyse

Obésité : « régulation »

A, NA, T3, Y, YY, Endorphines et CytokinesManque de sommeil Maîtrise des inflammations

®MMNutrimed

±

«Le Terrain biologique» : choix nutritionnelsNourrituresNourrituresNourrituresNourritures

TERRESTRESTERRESTRESTERRESTRESTERRESTRES AFFECTIVESAFFECTIVESAFFECTIVESAFFECTIVES

CorpsCorpsCorpsCorps SoiSoiSoiSoi* * * * EspritEspritEspritEspritCerveauCerveauCerveauCerveau

Dépenses Dépenses Dépenses Dépenses //// Défenses Défenses Défenses Défenses ComportementComportementComportementComportement

EnvironnementEnvironnementEnvironnementEnvironnement*Génétique*Génétique*Génétique*Génétique ((((non soinon soinon soinon soi))))

TD

®MMNutrimed

SécuritéSécuritéSécuritéSécuritéalimentairealimentairealimentairealimentaire

contaminantscontaminantscontaminantscontaminantsexogènesexogènesexogènesexogènes

Toxiques chimiquesToxiques chimiquesToxiques chimiquesToxiques chimiqueset Bactériologiqueset Bactériologiqueset Bactériologiqueset Bactériologiques

ououououendogènesendogènesendogènesendogènes OGM et ESBOGM et ESBOGM et ESBOGM et ESB

TechnoTechnoTechnoTechno----alimentsalimentsalimentsalimentsmodifiés, transformés,modifiés, transformés,modifiés, transformés,modifiés, transformés,

manipulésmanipulésmanipulésmanipulés

tttt°°°°PressionPressionPressionPression

LyophilisationLyophilisationLyophilisationLyophilisationExtrusionExtrusionExtrusionExtrusionIrradiationIrradiationIrradiationIrradiation

«OCNI»«OCNI»«OCNI»«OCNI»ProtéinesProtéinesProtéinesProtéinesDénaturationDénaturationDénaturationDénaturationGlycationGlycationGlycationGlycation

Laitages Laitages Laitages Laitages et certaineset certaineset certaineset certaines CéréalesCéréalesCéréalesCéréales

alternativealternativealternativealternative Le BIO ?Le BIO ?Le BIO ?Le BIO ?CompatibilitéCompatibilitéCompatibilitéCompatibilité Tolérance ?Tolérance ?Tolérance ?Tolérance ?

Hygiène

®MMNutrimed

Structures des alimentsLipides, glucides, protéines, dénaturés

par les contraintes physico-chimiques des transformations industrielles

�Conformation

Moléculaire

(des protéines)

®MMNutrimed

Pasteurization of milk proteins promotesallergic sensitization by enhancing uptake

through Peyer's patches

F. Roth-Walter 1 , M. C. Berin 2 , P. Arnaboldi 1 , C. R. Escalante 3 , S. Dahan 1 , J. Rauch 1 , E. Jensen-Jarolim 4 ,

L. Mayer 1

1 Center of Immunobiology ; 2 Division of Pediatric Allergy and Immunology; 3 Structural Biology Program, Department of Physiology and Biophysics,

Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA ; 4 Center of Physiologyand Pathophysiology, Medical University of Vienna, Vienna, Austria

AllergyVolume 63 Issue 7, Pages 882 - 890Published Online: 28 Jun 2008

En France : publications de JP Wal ; de I. Birlouez-Aragon ; …

Diversifier(meilleure solution pour minimiser les

risques et respecter la complexité)

� les sources d’aliments, donc des nutriments

� les informations culturelles et sociales

(éducation, apprentissage, gastronomie)

®MMNutrimed

Alimentation

Eviter, supprimercertains aliments, nutrivigilance

SupplémentationMicronutritionnelle

complexe multifactorielleminéraux (dont les OE), vitamines (dont les vit A, E, C, B, D,…), les

AGPI, les pré et probiotiques

synergie, potentialisation

Intervention nutritionnellemédicale

Conseils et corrections diététiques(biologiquement utiles - socialement acceptables)

éducation thérapeutique

Henri Matisse

®MMNutrimedwww.michel-massol.com

Du fondamental à la clinique : une gymnastique cognitive salutaire !

CSUCSUCSUCSUet nonet nonet nonet nonCMU !CMU !CMU !CMU !

Réduire le coût de la maladie