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Commission Évaluation Économique et Santé Publique 16 mai 2017

TRANSCRIPTION DES DÉBATS

AVERTISSEMENT

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1. KEYTRUDA – Avis d’efficience

Mme SAMBUC, pour la HAS.- C’est un produit que vous connaissez bien, que Fabienne vous a présenté en deuxième ligne.

On va brièvement passer sur le contexte de la demande. KEYTRUDA, pembrolizumab, est utilisée en oncologie. Il fait partie de la classe des inhibiteurs du récepteur PD-1 des lymphocytes T, qui est conçu pour réactiver le système de défense immunitaire contre les tumeurs et son action est de bloquer la lésion avec les ligants PD-L1 et PD-L2.

Ici, KEYTRUDA est utilisé dans le cancer bronchique non à petites cellules, métastatique, ce qui est la forme histologique la plus fréquente des cancers bronchiques, qui a un diagnostic au stade IV dans 48,6 % des cas. Le pronostic vital est défavorable au stade IV, puisque la survie à cinq ans est estimée à 4 % d’après des données américaines.

La place revendiquée dans la stratégie thérapeutique est en première ligne chez les patients métastatiques exprimant fortement PD-L1 avec un score de proportion tumorale supérieure ou égale à 50 %, sans mutation EGFR ou ALK. En deuxième ligne, c’est la partie que vous avez déjà vue il y a quelques mois, chez les patients avancés, métastatiques, exprimant PD-L1 avec un score de proportion tumorale supérieur ou égal à 1 %.

L’indication précise, telle que donnée par l’industriel, est en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d’un cancer bronchique non à petites cellules, métastatique, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS ≥50 %) sans mutations tumorales d’EGFR ou d’ALK.

Pour les autorisations de mise sur le marché, il y en a plusieurs. En juillet 2015, il y a eu une AMM dans le mélanome non résécable ou métastatique, qui a déjà été vu par la Commission. En juillet 2016, il y a eu le cancer bronchique non à petites cellules, localement avancé ou métastatique après au moins une chimiothérapie. C’est le dossier que vous avez eu l’occasion de voir il y a quelques mois. En décembre 2016, l’indication concernait la première ligne.

Pour les revendications de l’industriel, il s’agit d’une extension d’indication pour la liste des spécialités agréées à l’usage des collectivités et divers services publics. Il revendique un SMR important et une ASMR II.

Le prix publié au JO dans le cas du mélanome pour KEYTRUDA est de 1 616,75 € par flacon.

La population cible pour cette indication est relativement faible. Il s’agit de XXXXX patients par an, avec un coût moyen de traitement par patient de XXXXX € environ, pour un nombre de cycles moyens un peu inférieur à XXXXX.

Le chiffre d’affaires prévisionnel à deux ans est de XXXXX. On s’attend à voir encore KEYTRUDA puisqu’il y a 24 essais de phases III en cours pour traiter des cancers affectant différents organes, dont quatre essais en première ligne en comptant celui de KEYNOTE-024, l’étude utilisée pour le cancer bronchique en première ligne.

Mme MIDY, pour la HAS.- Un premier point d’analyse critique sur ce dossier concerne l’objectif défini par l’industriel où il a choisi d’évaluer l’efficience de l’introduction de pembrolizumab en première ligne par rapport à une situation où pembrolizumab est disponibles d’ores et déjà uniquement en deuxième ligne.

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Un point entre parenthèses, l’industriel a fait son analyse en distinguant deux populations qui sont les patients épidermoïdes et les patients non épidermoïdes, ce qui est parfaitement cohérent parce que ce ne sont pas les mêmes comparateurs.

Pour en revenir à la comparaison qu’ils ont faite, ce qui est intéressant dans ce dossier, c’est qu’ils ont travaillé en stratégie avec une succession de différentes séquences de traitement, première ligne et deuxième ligne. L’indication sur laquelle ils sont entrés dans ce cancer, c’est la première ligne chimiothérapie, puis pembrolizumab en deuxième ligne. Aujourd’hui, ils viennent en extension d’indication avec pembrolizumab en première ligne, puis chimiothérapie en deuxième ligne. C’est bien cette comparaison deux à deux qu’ils ont faite.

La demande de la HAS au niveau de l’échange technique a été d’introduire la stratégie qui est séquence chimiothérapie puis séquence chimiothérapie, dans laquelle il n’y pas d’antiPD-1, de manière à dessiner la frontière d’efficience.

Si on n’a pas ce point de référence, on ne peut pas répondre à la question de l’efficience de pembrolizumab dans la prise en charge du cancer bronchique. Pour répondre à cette question, il faut avoir comme référence l’option thérapeutique sans antiPD-1. L’industriel n’a pas présenté la frontière d’efficience attendue, mais il a proposé une analyse complémentaire où il a comparé deux à deux les séquences pembrolizumab chimiothérapie versus chimiothérapie chimiothérapie, ce qui nous permet de documenter partiellement, d’avoir un début de réponse à la question du positionnement de pembrolizumab sur la frontière d’efficience en fonction de la ligne d’instauration.

C’est un point important, mais qui ne soulève pas de réserve importante puisqu’ils ont apporté des éléments.

Au niveau plus technique de la modélisation, ils ont utilisé le modèle classique en oncologie à trois états : survie sans progression, survie post-progression et décès. Le problème, c’est que la structure de ce modèle n’est pas adaptée à la modélisation des séquences de traitement qui était l’élément intéressant de ce dossier, en suivant les patients dans la première ligne, puis dans la deuxième ligne, puis dans le passage en soins palliatifs. Pour cela, il aurait fallu a minima intégrer dans l’état survie post-progression deux autres états qui auraient permis de distinguer les patients selon qu’ils aient un traitement post-progression ou selon qu’ils soient en soins palliatifs.

Ce type de modèle les oblige à faire un certain nombre d’hypothèses méthodologiques pour pouvoir établir leurs calculs. Certains de ces choix sont critiquables, dont trois particulièrement qui sont favorables à l’introduction du produit en première ligne.

Premièrement, ils n’ont pas compté les effets indésirables en deuxième ligne. Or, dans la stratégie pembrolizumab puis chimiothérapie, on sait que les effets indésirables en chimiothérapie sont importants, si vous ne les comptez pas en deuxième ligne, vous favorisez la séquence pembrolizumab chimiothérapie.

Il y a un certain nombre d’incohérences de méthode pour l’estimation des coûts post-progression qui sont dues à ce souci de modélisation. En effet, il n’y a pas de transition entre le traitement post-progression et les soins palliatifs, ils ont mis des durées de traitement qui viennent de sources externes. On se rend compte que l’on a des durées de traitement post-progression qui peuvent être aussi longues que la durée post-progression alors que derrière, il y aura des soins palliatifs. Tout ne rentre pas dans la case, pour imager le propos.

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Par ailleurs, on s’est rendu compte qu’ils avaient compté des coûts palliatifs en même temps que les coûts de traitement post-progression. Il y a un doublon à ce niveau. On retrouve l’impact de ces erreurs techniques. Si on réduit les durées de traitement post-progression de 20 %, cela augmente le ratio de 16 %. Si on enlève complètement les coûts palliatifs, le ratio va augmenter de 5 %. Ce sont des choix individuellement peut-être modérés, mais qui s’accumulent et qui sont toujours favorables à l’introduction de pembrolizumab en première ligne.

La troisième réserve importante porte sur la mesure des effets de traitement. En effet, pour faire la comparaison avec les comparateurs qui ne sont pas dans l’essai, ils ont procédé à une méta-analyse. Le problème est que les essais utilisés n’ont pas pembrolizumab en deuxième ligne. Vous comparez des lignes de traitement chimiothérapie puis pembrolizumab à des lignes de traitement où vous n’avez plus pembrolizumab en deuxième ligne, on peut donc supposer que cela défavorise les produits.

Le deuxième point au niveau de la mesure des effets de traitement qui concerne l’essai KEYNOTE 024, ce sont des essais extrêmement réduits et particulièrement dans la sous-population épidermoïde qui a un effectif de 54 individus. Les données sur la survie globale sont immatures dans les deux populations.

Au niveau des résultats, la population non épidermoïde est la population la plus fréquente, avec un ratio de 96 000 € par QALY. Or, vous voyez qu’il demeure une incertitude très importante parce que pour atteindre un degré de confiance de 80 %, il faut augmenter le ratio de 77 %. Ceci étant la conséquence de certains choix méthodologiques et de l’incertitude sur des données d’efficacité, notamment sur la survie qui n’est pas mature.

Dans la population épidermoïde, le ratio est assez proche, à 101 000 €. Vous constatez que l’incertitude est encore plus importante puisque pour avoir un degré de confiance de confiance de 80 %, il faut plus que doubler le ratio.

En plus de cette incertitude statistique autour des variables, des données entrées dans le modèle, il y a des choix méthodologiques qui entraînent une incertitude structurelle.

Le premier est le choix de ne s’être comparé qu’à la séquence chimiothérapie puis pembrolizumab. Si on fait l’hypothèse que pembrolizumab donné en deuxième ligne n’est pas sur la frontière d’efficience et n’est pas le bon comparateur pour l’estimation du ratio, versus une situation où il n’y a pas d’anti PD-1, le ratio est alors augmenté de 37 %.

L’autre hypothèse qui pose problème dans le modèle est qu’ils ont supposé un effet traitement rémanent même après l’arrêt du traitement. Si on réduit de 20 % l’effet traitement quand le traitement s’arrête, en fonction des deux sous-populations, le ratio est augmenté de +8 ou +16 %. Si l’on suppose que l’effet de traitement s’arrête à l’arrêt du traitement, le ratio est augmenté de 63 à 190 %.

Le troisième point est un point qui revient dans tous les dossiers antiPD-1. Ce n’est plus une hypothèse puisque cela figure dans le RCP de KEYTRUDA, c’est qu’après deux ans de traitement chez les longs répondeurs, il est recommandé d’arrêter. Il s’agit de montrer que si dans la pratique réelle, le traitement se poursuit, cela a un impact important sur le ratio. Ce n’est pas quelque chose que l’on peut reprocher, mais c’est quelque chose qu’il faudra peut-être vérifier en pratique réelle que cette question des durées de traitement des antiPD-1 chez les longs répondeurs.

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Au final, quatre réserves importantes. Il s’agit d’abord d’une réserve sur la structure du modèle qui n’est pas adapté à la prise en compte des différentes séquences de traitement. Trois éléments concernent l’absence de prise en compte des événements indésirables de deuxième ligne, à savoir la mesure de l’effet traitement et les incohérences constatées dans l’estimation des coûts post-progression.

Il y avait également une analyse d’impact budgétaire. Sur trois ans, l’impact budgétaire de KEYTRUDA en première ligne est de XXXXX sur les trois années cumulées. Au niveau de l’analyse critique, il est possible que cet impact soit sous-estimé à cause d’une démarche méthodologique non conservatrice qui a été critiquée, et des analyses de sensibilité qui sont très insuffisantes.

Au niveau du contexte de l’évaluation et de la portée de la conclusion, il y a un impact de l’introduction de pembrolizumab en première ligne sur l’évaluation de l’efficience du pembrolizumab dans la prise en charge des patients atteints de cancer bronchique exprimant fortement PD-L1.

L’absence d’une analyse intégrant simultanément toutes les options thérapeutiques, y compris l’option sans antiPD-1, ne permet pas d’évaluer l’efficience de l’introduction du pembrolizumab dans la stratégie de prise en charge chez les patients exprimant fortement PD-L1. L’évaluation permet uniquement de comparer des séquences de traitements incluant toutes du pembrolizumab.

Dès lors, plusieurs éléments sont importants à prendre en compte pour analyser les résultats présentés par l’industriel.

En premier lieu, l’introduction du pembrolizumab en première ligne rend caduque l’évaluation réalisée antérieurement, à l’occasion de l’introduction de pembrolizumab en deuxième ligne, puisque cela introduit une nouvelle option thérapeutique dans la stratégie de prise en charge. La conséquence de l’introduction de pembrolizumab en première ligne est donc que les conditions de l’efficience qui prévalaient lors de la négociation du prix de pembrolizumab en deuxième ligne ne sont plus vérifiées.

En second lieu, en raison de la mise à disposition de pembrolizumab dès la première ligne, rien ne garantit que l’option thérapeutique chimiothérapie puis pembrolizumab soit toujours sur la frontière d’efficience. Si tel n’était pas le cas, elle ne peut être utilisée comme référence pour estimer le ratio de l’option thérapeutique pembrolizumab puis chimiothérapie. Sous cette hypothèse, le ratio serait alors de 132 178 € par QALY (+37 %) versus l’option chimiothérapie puis chimiothérapie.

Le deuxième point, je ne vais pas le détailler. C’est un classique dans ces dossiers-là, où l’on rappelle que l’on attend d’autres demandes d’extension d’indication et un élargissement de la population cible à venir.

S’agissant des résultats de l’évaluation, on rappelle les résultats qui ont été estimés par l’industriel sous les hypothèses et les choix méthodologiques qu’il a retenus, avec un ratio de 101 000 € par QALY chez les patients épidermoïdes et de 85 000 € chez les patients non épidermoïdes.

Considérant l’incertitude statistique associée aux données d’efficacité, de coût et d’utilité, introduites dans le modèle, la probabilité que pembrolizumab soit efficient est de 80 % pour une disposition à payer d’environ 215 000 € par QALY chez les patients épidermoïdes et 170 000 € parQALY chez les patients non épidermoïdes. Cette incertitude peut être

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considérée comme majeure sur cette base. Plus précisément, il est à noter que c’est principalement l’extrapolation des données de survie qui génère cette incertitude. L’incertitude statistique sur les paramètres permettant d’extrapoler les effets traitement à long terme se traduit par une fourchette du ratio comprise entre 19 181 € par QALY et la dominance chez les patients épidermoïdes, et comprise entre 70 779 € par QALY et 408 732 € par QALY chez les patients non épidermoïdes.

Outre le manque de fiabilité généré par la variabilité statistique des données entrées dans le modèle, une incertitude structurelle est associée au choix de modélisation ayant conduit aux réserves importantes. Il est noté que cette incertitude structurelle questionne la validité du RDCR estimé et qu’elle est favorable à l’introduction de pembrolizumab en première ligne. La CEESP considère à ce titre que la valeur du ratio rapportée par l’industriel est vraisemblablement sous-estimée.

Bien que l’industriel ait pu fournir une estimation des ratios par sous-population, la CEESP considère que les prérequis qui permettraient d’établir les conditions de l’efficience de KEYTRUDA en première ligne dans la prise en charge du cancer bronchique ne sont pas remplies, et ce notamment en raison de l’incertitude extrême générée par les données disponibles sur la survie.

Ce qui nous donne en synthèse trois petits paragraphes.

Considérant l’état actuel des connaissances, la CEESP conclut que l’efficience de KEYTRUDA en première ligne dans le cancer bronchique n’est pas démontrée. L’absence de données robustes ne permet pas, à ce jour, d’évaluer le bénéfice comparatif de KEYTRUDA par rapport à ses comparateurs avec une marge acceptable d’incertitude.

Au vu des analyses qui ont pu être réalisées par l’industriel sur la base des données disponibles, la CEESP considère que les prérequis qui permettraient d’établir les conditions de l’efficience ne sont pas remplis.

Par ailleurs, la CEESP souligne que l’introduction du pembrolizumab en première ligne rend caduque la précédente évaluation réalisée pour le pembrolizumab en deuxième ligne. Les conditions de l’efficience qui prévalaient lors de la négociation du prix du produit sur la base de la précédente évaluation ne sont plus vérifiées.

Je finis sur l’impact budgétaire dont nous présentons deux résultats.

Le premier concerne l’impact budgétaire de l’introduction de pembrolizumab en première ligne qui est estimé à XXXXX sur trois ans par rapport à une situation où les antiPD-L1 seraient d’ores et déjà disponibles en deuxième ligne.

Le second chiffre est cette fois le coût d’acquisition des antiPD-L1 dans le cancer bronchique, en première ou deuxième ligne, qui représente XXXXX sur trois ans.

La synthèse est la suivante.

La CEESP conclut que les estimations apportées par l’industriel sont acceptables, mais qu’elles peuvent être sous-estimées si les durées de traitement post-progression par anti-PD1 sont surestimées dans la situation de référence.

Considérant une population annuelle incidente de XXXXX patients, l’impact budgétaire de l’introduction de pembrolizumab en première ligne est estimé à XXXXX M€ TTC à la

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deuxième année de commercialisation, par rapport à une prise en charge par immunothérapie en deuxième ligne.

L’impact budgétaire est de XXXXX sur trois ans.

La CEESP souhaite alerter sur ce montant extrêmement significatif, au regard de la taille de la population concernée (moins de 6 000 patients par an), de l’immaturité des données de survie globale disponibles et de l’absence d’efficience démontrée.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci beaucoup. Je crois qu’il y a deux rapporteurs.

Mme BONNEL.- C’est la deuxième fois que l’on est sur ce dossier. En ce qui concerne le rapport pour la première ligne, tout a été décrit clairement aujourd’hui. C’était intéressant de suivre l’évolution de ce dossier et cela m’a rendu un peu perplexe parfois.

Dès les premières pages du rapport, nous comprenons que lors de l’échange technique, l’industriel n’a pas complètement répondu aux objectifs de la HAS sur la frontière d’efficience attendue.

Je sais que nous ne devons pas miser forcément sur les avis d’autres organismes, mais il est intéressant de noter que le NICE a complètement rejeté pembrolizumab à cause de données immatures. Les données que nous avons maintenant correspondent au cut-off de mai 2016, tandis que l’analyse finale de la survie globale est estimée fin Q2 2017. Cela veut dire fin juin. Aussi, pourquoi n’ont-ils pas attendu quelques mois pour nous donner des éléments plus complets ?

En relisant mon rapport d’il y a quelques mois sur la deuxième ligne, je me suis retrouvé à me poser les mêmes questions : comment donner les clefs du traitement, pas forcément en cure, mais plutôt en soulagement, au plus grand nombre de patients lorsque le coût est si élevé, les résultats si immatures et marqués d’incertitude ?

Comme vous l’avez dit, de nombreuses études cliniques sont en cours sur le même produit et portant sur d’autres localisations. Il me semble que la fermeté ou pas de notre positionnement aujourd’hui sur leur méthodologie influencera la suite des échanges avec l’industriel et d’autres industriels à l’avenir. Merci.

M. WITTWER.- Merci pour la qualité du dossier et des échanges que l’on a pu avoir.

Il y a deux points essentiels.

Un premier point concerne le feuilleton pembrolizumab. Vous l’avez dit, c’est un tout début. Dans ce feuilleton, on arrive à une situation dans laquelle on évalue deux stratégies qui comportent toutes deux pembrolizumab, c’est très particulier. Quand le prix varie, il impacte le coût des deux stratégies, cela devient difficile à lire. C’est pour cela qu’il avait été demandé que les calculs soient faits sur l’entièreté de la frontière d’efficience pour tous les comparateurs, notamment par rapport au comparateur sans pembrolizumab pour y voir un peu plus clair.

Cela été fait, mais qu’à moitié. L’analyse n’a pas été faite de manière complète. Il y a juste une analyse en scénario, avec une comparaison pembrolizumab en première ligne et stratégie sans pembrolizumab. Le verre est à moitié vide ou à moitié plein.

Je pense que c’est un vrai souci que l’on risque de rencontrer à de nombreuses reprises. C’est pour cela qu’à la relecture, je serais pour transformer la réserve mineure en réserve importante. C’est un point central puisque l’introduction de pembrolizumab en première

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ligne peut faire disparaître pembrolizumab en deuxième ligne de la frontière d’efficience. Cela devient un comparateur qui n’est pas pertinent. Les calculs qui nous sont proposés sont sans intérêt.

Je trouve important de faire passer le message que dans ces conditions-là, il est indispensable que toute la frontière d’efficience soit présentée sans immunothérapie. À ce stade, il est important de dire qu’il y a un comparateur sans immunothérapie, que vous avez appelé « chimiothérapie chimiothérapie » de façon simple et compréhensible.

Dans ce dossier, cet aspect est important parce qu’on pourrait arriver à des cas d’école où l’augmentation du prix de pembrolizumab fait baisser le RDCR, soit des situations aberrantes. Pour éviter ces situations aberrantes, ininterprétables, il est essentiel que la frontière d’efficience soit complètement décrite, que l’analyse de sensibilité porte sur tous les comparateurs de la frontière d’efficience.

Je serais pour augmenter la réserve mineure à important, même s’il y a un effort qui a été fait et qu’apparaît le RDCR vis-à-vis de la stratégie « chimiothérapie chimiothérapie ». C’était le premier point.

Sur la deuxième partie des critiques, on retrouve les critiques du dossier précédent sur l’immaturité des données, sur les hypothèses très fortes pour projeter la survie globale parce que les données sont immatures. C’est le souci classique, on ne sait pas y répondre.

Un souci en plus concerne la question de la modélisation qui n’est pas complètement pertinente au regard de l’histoire de la maladie et des traitements séquentiels. La succession de ces réserves importantes nous fait conclure que les conditions de l’efficience ne sont pas remplies.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci à tous les eux. La parole est aux membres de la Commission pour compléter, interroger.

Mme LE GALES.- Je voulais revenir sur le choix de la méthode de modélisation parce que cela rencontre une préoccupation que nous avons commencé à discuter en sous-commission économique sur la question de la modélisation des séquences de traitement. J’aimerais bien vous entendre sur le jugement que vous portez sur le choix méthodologique de ce modèle.

Quand on est sur une remontée de ligne comme ça, on souhaite un travail centré sur la modélisation de séquences de traitement, c’est-à-dire de stratégie de traitement. Quelle est notre exigence en termes de méthodologie ? Je sais que ce n’est pas écrit dans le guide comme ça.

Mme MIDY, pour la HAS.- La première réponse qui me vient est que c’est un sujet sur lequel nous aussi, nous allons devoir travailler. Je ne vais pas arriver avec ma petite recette.

Il y a deux types de soucis selon moi.

Il y a d’abord le choix du modèle. Effectivement, passer d’un modèle d’oncologie, où le patient passe d’états qui caractérisent son état de santé à des états qui sont sur le traitement qu’il reçoit, et il va passer d’un traitement à un autre parce qu’il évolue dans son état de santé. Les deux sont liés.

Mais l’autre souci que l’on risque de rencontrer, c’est la disponibilité des données. Dans ce dossier-là, ce qui était très intéressant, c’est qu’ils avaient les données puisqu’ils avaient dans leur essai comparé pembrolizumab chimiothérapie et chimiothérapie pembrolizumab.

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Cette question qui risque de se poser dans d’autres dossiers où les données ne permettront pas de bien distinguer les lignes de traitement, dans ce dossier-là, ce n’était pas un problème. Ils auraient pu faire beaucoup mieux.

On l’a déjà vu dans d’autres dossiers, ils ont un état post-progression, ils ont une étude en L2 qui dit que les patients sous pembrolizumab sont traités - je n’ai plus les chiffres en tête, ce sont des chiffres fictifs – deux mois, alors ils mettent tout simplement un coût de traitement qui est le coût de pembrolizumab fois deux mois. Ils sont pris en charge aussi en palliatif, ils sont allés chercher une étude qui dit qu’ils sont pris en charge trois semaines en soins palliatifs, ils ont rajouté trois semaines fois un coût de charge. Aussi, on voit que ces deux mois puis trois semaines n’ont rien à voir avec la durée qui passe en post-progression, cela ne correspond pas. C’est une méthode qui ne fonctionne pas.

C’est cela qui nous a mis la puce à l’oreille. C’est-à-dire qu’en ne faisant pas un modèle qui permette de modéliser la transition des patients d’une ligne à l’autre, ils sont obligés de chercher - comme pour les effets indésirables - une fréquence de patients sous traitement qui a une durée médiane de traitement, ils multiplient par un coût et mettent tout cela dans l’état. Ce n’est vraiment pas propre.

Quand on a regardé - à la louche - les durées que cela donnait, on a des durées de traitement post-progression qui sont plus longues que les durées passées dans l’état post-progression, ce qui ne marche pas.

Dans ce dossier, ils auraient vraiment pu faire mieux parce qu’ils ont les données, mais c’est une question méthodologique. Les modèles qui permettent de bien modéliser les séquences de traitement, c’est un sujet sur lequel il nous faudra travailler à l’avenir.

M. WITTWER.- Dans le dossier où pembrolizumab était évalué en deuxième ligne, ils avaient fait un modèle déjà d’aire sous la courbe, sans progression et post-progression. La logique aurait voulu qu’en passant pembrolizumab en première ligne, cette modélisation faite en deuxième ligne pour l’autre dossier soit reproduite d’une manière ou d’une autre. Alors que là, ils simplifient très brutalement les choses en passant de post-progression sans distinguer les répondeurs de pembrolizumab en deuxième ligne des non-répondeurs, ce qu’ils avaient évidemment fait pour le dossier pembrolizumab en deuxième ligne.

Ils pourraient construire un modèle plus pertinent, peut-être pas avec autant de détail que lorsqu’ils ont évalué pembrolizumab en deuxième ligne, mais de manière plus fine que cela a été fait. Cela a été fait de manière un peu grossière, l’analyse de pembrolizumab en deuxième ligne.

M. PERRIER.- Indépendamment de ce dossier, on note clairement la nécessité d’engager des études observationnelles dans le prolongement des essais cliniques, avec des séquences de traitement qui vont correspondre à la vie réelle, avec de multiples stratégies de santé, de multiples séquences.

Effectivement, cela va conduire à l’introduction de données basées sur des études de vie réelle, sur l’horizon temporel qui a été considéré dans cette étude, mais aussi sur des modélisations plus complexes et plus adaptées. Je ne dis pas que c’est ce qu’aurait dû faire l’industriel dans ce cas-là, mais je pense à un développement assez important des modèles de simulation à événements discrets qui correspondent à ce design.

Mme SAMBUC, pour la HAS.- Je voudrais ajouter un petit élément par rapport aux données disponibles. Dans ce dossier, ils ont eu le mérite de faire un essai qui fournissait des données

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en cross over. En revanche, on va retomber sur une problématique qui est ce que l’on souhaite voir comme comparateurs. Si l’on veut une analyse exhaustive en termes de comparateurs disponibles, sur les autres comparateurs, ils n’ont pas les données attendues en séquence de traitement.

Cela va être un vrai dilemme pour nous. Depuis longtemps, la Commission se pose beaucoup de questions sur les comparateurs et on avait envie de voir le maximum de comparateurs. Comme on le voit dans ce dossier, le fait de ne pas retenir un comparateur, cela peut vraiment modifier les conclusions.

Je n’ai pas de réponse, mais selon vers quelle décision méthodologique on s’orienterait, on retomberait sur la question de ce que l’on est prêt à abandonner au niveau des comparateurs pour aller vers un choix méthodologique plus fin en termes de séquence de traitement.

M. RUSCH.- Ma question est plus de forme sur la synthèse sur l’efficience affichée. Il y a trois petits paragraphes. Le premier concerne l’état actuel des connaissances, l’efficience n’est pas démontrée. Le deuxième concerne les prérequis qui permettraient d’établir les conditions de l’efficience. Est-ce en premier ou en deuxième ?

M. LE PRÉSIDENT.- Est-on assez précis dans la synthèse sur l’avis d’efficience ? Je trouve que dans certaines expressions autour de la table, c’était extrêmement fouillé. Je ne sais pas si ces précisions sont négociables dans l’avis tel qu’il est là ou pas. On a l’impression qu’il y avait des explications un peu plus fouillées dans l’expression des membres de la Commission, sans doute aussi partagées par les services et les rapporteurs. Peut-être n’est-ce pas suffisamment traduit. Peut-être qu’au fond, c’est clair.

Mme MIDY, pour la HAS.- Il me semble qu’elles étaient dans le texte au-dessus. C’est vraiment l’extraction des trois messages principaux, l’explication étant dans le texte au-dessus. On peut bien sûr retravailler.

M. DUPONT.- Comme tu renvoies au texte qui est au-dessus, j’ai un souci de lisibilité sur les résultats de l’évaluation dans cette partie-là. Ceci vient du fait que l’on mentionne trois RDCR dans deux sous-populations et sincèrement, je doute de la possibilité de suivre ce raisonnement.

J’essaye de me mettre dans la position de quelqu’un qui lit seulement la conclusion. On a un RDCR chez les patients épidermoïdes, puis non épidermoïdes et les deux RDCR sont très proches 101, 96. Puis, on a deux autres RDCR où l’on dit qu’il y a 80 % de probabilité d’être efficient pour une disposition à payer de 215 000 € chez les patients épidermoïdes et de 170 000 € chez les patients non épidermoïdes. Ensuite, on conclut le même paragraphe par un troisième RDCR.

Ce qui m’a marqué à la lecture, c’est qu’il y a deux situations qui semblent très différentes entre des patients épidermoïdes chez lesquels le traitement semble très favorable, en tout cas les RDCR sont très favorables au traitement…

Mme SAMBUC, pour la HAS.- La dominance n’est pas bonne du tout.

M. DUPONT.- Cela veut dire que le RDCR chez les épidermoïdes se situe entre un RDCR très favorable, de l’ordre de 20 000 €, et une situation où la stratégie est dominée. Peut-être faut-il clarifier, je suis désolé d’avoir fait cette erreur de lecture. Je comprends mieux le paragraphe.

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M. LE PRÉSIDENT.- Fait-on ce même effort de réécriture avant de revoir l’avis final ?

Mme MIDY, pour la HAS.- Il y a un autre point. Est-ce qu’on l’aborde maintenant ?

Mme RUMEAU-PICHON, pour la HAS.- Avant que tu commences, ce qui est rédigé sur l’impact budgétaire, vous avez écrit « extrêmement significatif ». Je pense qu’il faut enlever « extrêmement significatif » et qu’il faut juste mettre « ce montant » eu égard aux incertitudes. Il ne faut pas qualifier ce montant. Il est évident de lui-même et on n’a pas à le qualifier.

(Hors PV à la demande de Madame Rumeau-Pichon).

2. Vote des avis d’efficience

1. KEYTRUDA

Mme SAMBUC, pour la HAS.- Je Pour l’avis d’efficience KEYTRUDA, on avait convenu à la fin de la séance de ce matin de passer d’une réserve mineure à une réserve importante concernant le fait que l’objectif n’était pas défini de manière à intégrer l’option sans antiPD-1, que ce soit en première ou en deuxième ligne.

On vous propose la formulation suivante : « Les informations complémentaires apportées permettant de comparer la stratégie intégrant pembrolizumab en première ligne à la prise en charge sans antiPD-1 sont insuffisantes. L’absence de frontière d’efficience soulève une réserve importante ».

M. WITTWER.- Peut-être « l’absence d’analyse complète » parce que « l’absence de frontière d’efficience »...

Mme SAMBUC, pour la HAS.- Nous avons reformulé le paragraphe qui posait problème sur la question de la dominance qui pouvait être mal interprétée. Nous vous proposons de le séparer et de distinguer deux paragraphes, l’un portant sur l’incertitude statistique globale, c’est-à-dire tout ce qui est analyse de sensibilité probabiliste et l’autre portant sur la variation des paramètres permettant d’extrapoler les effets de traitement à long terme, ainsi que de remplacer la formulation « RDCR compris entre 19 180 € par QALY à la dominance », par « RDCR allant de 19 180 € par QALY jusqu’à être dominé chez les patients épidermoïdes ».

M. DUPONT.- Même moi je comprends.

(Rires)

Mme SAMBUC, pour la HAS.- Nous avons supprimé la notion « extrêmement significatif » pour évoquer l’impact budgétaire. Nous avons actualisé le tableau des réserves pour faire mention du fait que l’on était sur une réserve importante concernant l’objectif.

M. LE PRÉSIDENT.- Merci. Des abstentions, des votes contre, des votes pour ?

(Il est procédé au vote à main levée.)

Adopté à l’unanimité.