Antipsychotiques :

Jacinthe Leblanc,B. Pharm., D.P.H.

Mars 2012

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Mode d’action des neuroleptiques classiques

Antagonistes des récepteurs D2

4 voies et 4 conséquences principales du blocage:

Mésolimbique : efficacité sur symptômes positifs

Mésocorticale :

− Peu d’effets sur l’hypodopaminergie responsable des symptômes négatifs et cognitifs

− Effet d’indifférence psychomotrice

Mode d’action des neuroleptiques classiques

Antagonistes des récepteurs D2

4 voies et 4 conséquence principales du blocage:

• Nigro-striée : réactions extrapyramidales (REP)

• Tubéro-infundibulaire : hyperprolactinémie

Mode d’action des antipsychotiques atypiques

Antagonistes des récepteurs D2 et 5-HT2a

• Régulateur de l’antagonisme D2

− Amélioration de la symptomatologie négative, des troubles cognitifs et de l’humeur

− Moins d’effets extrapyramidaux

• Des effets antagonistes larges et variés

− Effets anticholinergiques

− Effets antihistaminiques

− Effets antisérotoninergiques 5-HT2c

Antipsychotiques de 2e génération

Gain de poids Perturbations métaboliques

Perturbations hormonales

Effets indésirables sexuels

Effets indésirables cognitifs

Effets indésirables extrapyramidaux

Activité vis-à-vis de différents récepteurs et spectre d’efficacité

AripiprazoleD1

D4

D2

5-HT2A

5-HT2C

5-HT1A

5-HT6

α1

α2

M

H1

Clozapine Halopéridol

Olanzapine Quétiapine Rispéridone Ziprasidone

Bymaster FP et al. Neuropsychopharmacology 1996;14(2):87-96. Schotte A et al. Psychopharmacology (Berl) 1996;124(1-2):57-73.

Lawler C et al. Neuropsychopharmacology 1999;20(6):612-27.Corbett R et al. CNS Drug Reviews 1997;3(2):120-47.

Aripiprazole Clozapine Halopéridol Olanzapine Palipéridone Quétiapine Rispéridone Ziprasidone

D1 265* 85 210 31 41,0 455 460 525

D2 0,34* 126 0,7 11 2,8 160 4 5

D3 0,8* 473 2 49 6,9 340 10 7

D4 44* 35 3 27 54,3 1600 9 32

5-HT1A 1,7* 875 2600 > 7100 480 830 210 3

5-HT2A 3,4* 16 45 4 1,2 295 0,5 0,4

5-HT2C 15* 16 > 1500 23 48 1500 25 1

α1 57 7 6 19 10,1 7 0,7 10

H1 61* 6 440 7 3,4 11 20 47

M1 > 10 000 1,9 > 1500 1,9 > 10 000 120> 10

000 > 1000

Les chiffres représentent la Ki (nM) * Études sur récepteurs humains clonés

NIMH Psychoactive Drug Screening Program.Monographies de produit

Profils de liaison aux récepteurs des antipsychotiques

Aripiprazole(Abilify)

Palipéridone(Invega)

Ziprasidone(Zeldox)

D1 265 41,0 525D2 0,34* 2,8 5D3 0,8 6,9 7D4 44 54,3 325-HT1A 1,7 480 35-HT2A 3,4 1,2 0,45-HT2C 15 48 1α1 57 10,1 10H1 61 3,4 47M1 > 10 000 > 10 000 > 1000

Profils de liaison aux récepteurs des antipsychotiques

Effets physiologiques possibles dépendants des récepteurs

On ne connaît pas la portée clinique exacte des activités de liaison aux récepteurs. * L'augmentation du taux de prolactine pourrait entraîner une galactorrhée, une gynécomastie, des changements menstruels et une dysfonction sexuelle.Miyamoto S et al. Mol Psychiatry. 2005;10:79-104; Shapiro DA et al. Neuropsychopharmacology. 2003;28:1400-1411; Jibson MD et al. J Psychiatr Res. 1998;32:215-228.

Récepteurs Répercussions cliniques possibles

Agoniste partiel D2Atténuation des symptômes négatifs et positifs, des REP, et des

modifications du taux de prolactine*

Agoniste partiel 5-HT1A Atténuation des symptômes négatifs et de l’humeur

Antagoniste 5-HT2A Atténuation des symptômes extrapyramidaux, des symptômes

négatifs et du dysfonctionnement sexuel;

Antagoniste α1-adrénergique

Antagoniste α2

Hypotension orthostatique, étourdissements, tachycardie réflexe

Avantages sur l’humeur (dépression)

Antagoniste histaminique (H1) Sédation, augmentation de l'appétit, modification du poids, hypotension

Antagoniste muscarinique (M1)

Antagoniste M3

Vision floue, bouche sèche, constipation, rétention urinaire et tachycardie sinusale (effets mineurs)

Peut diminuer la régulation de l’insuline

Agoniste partiel D3Atténuation du dysfonctionnement du circuit de la récompense

lié à la dépression ou à la prise de drogues

Début d’action rapide des antipsychotiques (après exclusion de l’effet placebo)

Agid et al Arch Gen Psychiatry 2003

Les répondeurs précoces ont une meilleure amélioration que les non-répondeurs précoces

Kinon BJ et al, Schizophren Bull 2007

Palipéridone (Invega)

Avantages de la Palipéridone

• Forme OROS permet une meilleure tolérance en évitant les pics

− Moins de risques d’arrêt du médicament• Moins de risques de somnolence et d’agitation

que les autres atypiques et moins de REP que rispéridone (selon dose)

• Titration non nécessaire (peut être initiée à dose thérapeutique)

• Bien tolérée chez les personnes âgées: peu d’interactions car surtout éliminée par le rein

Avantages de la Palipéridone

• Moins d’hypotension orthostatique (moins bloquant α1 que la rispéridone)

• Peu d’effet pro-arythmique• Peu d’effet sur les concentrations de glucose, de

lipides et d’insuline • Moins de gain de poids que la rispéridone (et

autres…)

Chwieduk CM et al Drugs jul. 2010; Jones MP et al, Int J Clin Pharmacol Jun 2010; Stahl SM, Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

Désavantages de la Palipéridone

• Augmente la prolactine +++• Pali ER 12mg et ris 4mg ont une élévation

similaire de la prolactine après 6 jours (pali a un rôle + important que ris sur prolactine)

─ Aménorrhée, galactorrhée, problèmes sexuels

─ Ostéoporose, attention aux cancers du sein et de la prostate (et antécédents familiaux)

Désavantages de la Palipéridone

• 25% des patients ont REP (surtout à doses ↑)• Autres effets sec. : maux de tête (14%), insomnie

(11%), somnolence (9%), tachycardie (9%), gain de poids (8%)

Chweduk CM et al, Drugs Jul. 2010; Madhusoodanan S et al, Curr Drug Saf 2010; Berwaerts J et al, J Psychopharmacol 2010; Harrington CA et al, Int Clin Psychopharmacol aug. 2010

Palmitate de palipéridone (Invega Sustenna)• Hydrolysé lentement en palipéridone• Peut être administré dans le deltoïde ou le

glutéal ( D = 28% de + que G)• Ne nécessite pas de réfrigération• Disponible en seringues déjà préparées

─ Petites aiguilles et petit volume

Palmitate de palipéridone (Invega Sustenna)• Ne nécessite pas de supplément oral• Traitement de maintenance 1 fois/mois

─ Améliore l’observance• Pas de période nécessaire d’observation

post-injection

Citrome L, Int J Clin Pract Janv. 2010

Invega Sustenna

• Jour 1: 150 mg• Jour 8 [+ ou – 2] : 100 mg• Jour 36 [+ ou – 7] : 75 mg• Libéré dès le premier jour• Concentration maximale atteinte le jour 13• Durée aussi longue que 126 jours• ½-vie de 24 à 49 jours dépendamment de la

dose• Efficacité notée dès le JOUR 8

Gopal S et al,Curr Med Res Opin feb.2010; Kramer M et al Int J Neuropsychopharmacol 2010; Owen RT, Drugs Today Jul. 2010

Ziprasidone (Zeldox)

• Antagoniste 5HT2A 10X antag. D2• Agoniste partiel 5HT1A (↑ DA ↓ glutamate)• Antagoniste 5HT2C (↑ NE/DA)• Antagoniste 5HT1D٭• Inhibition modérée de la recapture 5HT et

norépinéphrine٭

٭ Seul atypique avec ces actions pharmacologiques anxiolytiques et antidépressives

Guanesekara, 2002Liebowitz, 2009, Stahl 2008

Affinité de la Ziprasidone pour les récepteurs

Stahl’s Essental Psychopharmacology 2008

Paramètres Voie orale

Délai d’atteinte de la concentration sérique maximale 6 à 8 h

Biodisponibilité 60 %†

Demi-vie moyenne (t1/2) 6,6 h

Délai d’atteinte de l’état d’équilibre 1 à 3 jours

Tandon R. Br J Clin Pharmacol 2000;49(suppl 1):1S-3S.Résumé des caractéristiques du produit. Données internes, Pfizer Inc.

† après l’administration d’une dose de 20 mg avec des aliments

La prise à jeun diminue de 50% la biodisponibilité

Paramètres pharmacocinétiques de la Ziprasidone

Ziprasidone - Interactions

Ziprasidone(Zeldox)

Aldehyde oxydase (2/3) CYP 3A4 (1/3)

Schizophrénie Bipolaire I

160 à 240 mg/jour

La prise une fois par jour avec repas ↑ l’adhérence

*Une étude ouverte avec 30 pts déprimés bipolaires II, a montré une dose moyenne de 58 mg par jour

Liebowitch, JAD 2009

Doses de Ziprasidone en traitement d’entretien

Bipolaire II

Débuter à 80 mg/jour et ↑rapidement à 120-160 mg/jr

Monothérapie* 120 à 140 mg/jourTx d’appoint 100 à 120 mg/jour

Avantages de la Ziprasidone

• Pas de gain de poids significatif

• Peu d’effet sur le cholestérol, les TG et le contrôle glycémique

• Amélioration de ces paramètres notée lors du changement d’un autre antipsychotique (ayant causé anomalies métaboliques) pour la ziprasidone

Avantages de la Ziprasidone

• Pas d’effet anticholinergique

• Peu d’effet persistant sur la prolactine, moins de REP et d’hypotension orthostatique que certains antipsychotiques

• Peu d’interaction

Greenberg WM et al CNS Drug Rev 2007; Stahl SM, Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

Désavantages de la Ziprasidone

• Peut prolonger intervalle QTc (ne poserait pas de problème en général et n’est pas dépendant de la dose): ne pas associer avec d’autres RX qui ↑ QTc ou si arythmie, infarctus récent ou insuffisance cardiaque

• Doit être pris en mangeant : la nourriture (500 cal.) augmente la biodisponibilité de 50%

• Généralement recommandée BID quoique ID pourrait être efficace (avec un repas)

Désavantages de la Ziprasidone

• Difficile de trouver la dose adéquate─ Étude américaine (7154 pts) montre que la

moitié des patients hospitalisés prenaient >160mg/j (ad 640mg/j)

• Peut causer akathisie à l’introduction ou nausées à doses ↓

• Peut aussi causer somnolence(particulièrement chez les bipolaires) ou sédation

Greenberg WM et al CNS Drug Rev 2007; Citrome L et al, J Clin Psychiatry 2009

Aripiprazole (Abilify)

33

Burris KD et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:381-9.

Une nouvelle classe – l’antipsychotique atypique de 3e génération• Activité agoniste partielle à la fois sur les

récepteurs dopaminergiques (D2) et sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT1A)

• activité antagoniste sur les récepteurs D2 qui se manifeste en situation hyperdopaminergique

• activité agoniste sur les récepteurs D2 qui se manifeste en situation hypodopaminergique

• activité agoniste partielle sur les récepteurs 5-HT1A

34

Burris KD et al. J Pharmacol Exp Ther 2002;302:381-9.

Une nouvelle classe – l’antipsychotique atypique de 3e génération• Activité antagoniste sur les récepteurs 5-HT2A

• L’aripiprazole est le premier et le seul agoniste partiel des récepteurs dopaminergiques D2 (voie mésocorticale)

Stahl’s Essental Psychopharmacology 2008

L’activité intrinsèque décrit la capacité de stimulation des récepteurs d’un composé

Récepteur D2

Agoniste complet (dopamine)

Pleine activité au niveau du récepteur

Agoniste partiel (aripiprazole)

Absence d’activité au niveau du récepteur

Antagoniste (p. ex., halopéridol)

Activité partielle au niveau du récepteur

Activité intrinsèque au niveau des récepteurs D2

Rendement (volume)

du récepteur DA

Stahl’s Essential Pasychopharmacology 2008

100 nM dopamine+ halopéridol

100 nM dopamine+ aripiprazole

Concentration (M)10-10 10-9 10-8 10-7 10-6 10-5

0

50

100

blocage complet

agonisme partiel

Aripiprazole

% M

ax ré

pons

e

Burris KD et al. J Pharmacol Exp Ther 2002; 302: 381-9.

Dopamine + Aripiprazole vsDopamine + Halopéridol

Aripiprazole : Posologie

• Dose cible dans la psychose : 10-15 mg/j en moyenne;

• Si manie ou psychose flamboyante avec impulsivité, agitation, fébrilité\anxiété, imprévisibilité, mèche courte : débuter à 10-15 mg/jour donné le matin (avec ou sans aliment)

Aripiprazole : Posologie

• La dose quotidienne maximale ne devrait pas dépasser 30 mg/jour et il faut normalement atteindre l’état d’équilibre, soit 2 semaines avant l’augmentation

• Dose dans la dépression résistante en ajout à l’antidépresseur : moyenne 2-5 mg le matin (parfois 1mg chez certains patients)

Aripiprazole : Posologie

Dose plus faible que dans la psychose Particulièrement chez patients ralentis, fatigués avec perte de motivation, d’énergie, de plaisir et d’initiative

Pharmacocinétique

• Biodisponibilité orale absolue : 87 %

• Pas d’influence de l’absorption par la nourriture

• Pic de concentration: 3-5 h après la prise

• Liaison aux protéines plasmatiques : 99 %

• T1/2 : 75 heures (CYP2D6 rapide) et 146 heures (CYP2D6 lent)

Gestion des interactions médicamenteuses• Patiente avec TOC• Réponse partielle avec 80 mg de Prozac• On veut ajouter Abilify• Abilify: métabolisé par le CYP 2D6 et le CYP

3A et substrat de la P-gp• Prozac: inhibe le CYP 2D6 et le CYP 3A (via

NF) ainsi que la P-gp

Débuter Abilify avec 1 mg aux 2 jours (le matin) et augmenter très lentement si réponse incomplète

(i.e. donner 1 mg par jour ensuite)

Syndrome d’activation:Aripiprazole et ziprasidone • Pas de propriétés sédatives (pas d’effets

antagonistes α1, M1 ou H1)

• Propriétés activatrices: agitation légère, akathisie qui diminue avec le temps et avec ↓de dose

Syndrome d’activation:Aripiprazole et ziprasidone • Chez certains patients avec aripiprazole, soit :

−Effet agoniste partiel trop près de antagoniste DAREP

−Effet agoniste partiel trop près de agoniste DA Activation, Nausées/vomissements

• Avec ziprasidone: −À dose faible le blocage D2 est insuffisant et

l’activité dopaminergique prédomine

Activation chez qui?

• Chez individus qui ont une supersensibilité D2 à cause d’un traitement chronique avec un antagoniste D2 et à qui on donne maintenant un agoniste D2 à dose élevée

• Lors de changement brusque d’un antipsychotique avec propriétés antihistaminiques et anticholinergiques plus puissantes (ex: Seroquel, Zyprexa) à un antipsychotique qui ne bloque pas l’histamine ou l’acétylcholine comme Abilify ou Zeldox

Stahl’s Essential Psychopharmacology 2008

AgitationInsomnie

DOSE

TEMPS2-4 semaines 2 semaines

Benzodiazépine

Antipsychotique non sédatif

Antipsychotique sédatif

Adapté de : Stahl's Illustrated Antipsychotics, Cambridge University Press - Ric Procyshyn

Substitution d’un AP sédatif à un AP non sédatif

• Choisir un antipsychotique qui sera cessé. Puis choisir l’antipsychotique atypique qui le remplacera

• But : permettre un guide rapidement accessible pour une transition optimale d’un typique vers un atypique ou d’un atypique vers un autre atypique

• Switchrx.ca pour s’enregistrer

• Créé par des experts en psychiatrie et psychopharmacologie (dont CANMAT)

Switch Rx

• Aripiprazole • Chlorpromazine • Clozapine • Flupenthixol • Flupenthixol Decanoate • Fluphenazine • Fluphenazine Decanoate • Haloperidol • Haloperidol Decanoate • Loxapine • Methotrimeprazine • Olanzapine

• Paliperidone • Paliperidone Palmitate • Perphenazine • Pimozide • Quetiapine IR • Quetiapine XR • Risperidone • Risperidone LA injectable • Thiothixene • Trifluoperazine • Ziprasidone • Zuclopenthixol

Switch from

To…

Results

Gestion des effets secondairesConseils pratiquesPour traiter akathisie :

• Benzodiazépine si pas de contre-indication− Ativan 1mg B-TID (en prn ou régulièrement)− Rivotril 0.5mg BID (en prn ou régulièrement)

• Mirtazapine (Remeron) 30mg HS chez patient qui fait abus de substances ou chez qui les benzos sont contre-indiquées (apnée du sommeil, asthme sévère, etc…)

• Propranolol (Indéral) LA 60mg /j ou 20mg TID

• Les anticholinergiques comme le Cogentin ou le Kémadrin ne sont pas efficaces

Abilify - Conseils

• Débuter à dose faible : si psychose stable (5 mg am), si contexte de substitution, si interactions avec inhibiteurs d’enzymes et si dépression (1-2 mg am)

• Débuter à dose plus élevée: si psychose flamboyante et manie aiguë : 10-15 mg am

Abilify - Conseils

• Si antipsychotique déjà en place : − le garder x 2-8 semaines puis le 25% par

semaine environ ad cessation

• Ajouter une benzodiazépine (ou autre)

• Donner des explications au patient et à ses proches

Avantages de l’aripiprazole

• Moins de problèmes métaboliques

• Moins de gain de poids

• Moins d’hypotension orthostatique

• Peu d’effets anticholinergiques

• Peu de sédation

Avantages de l’aripiprazole

• Pas d’augmentation de prolactine (souvent )

• Peu de REP (sauf akathisie de début)

• Prise 1 fois par jour sans égard aux repas

• Pas de prolongation de intervalle QT

• Impression subjective de bien-être à long terme

Mizhahi R et al Int J Neuropsychopharmacol 2009

• Introduction peut être difficile : akathisie• Dose optimale demande ajustements chez certains

patients • Certaines interactions :

−CYP 2D6−CYP 3A et P-gp

• Autres effets secondaires:−Insomnie, étourdissements, nausées/vomissements, maux de tête

• Pas indiqué en monothérapie pour la dépression bipolaire

Désavantages de l’aripiprazole

Aripiprazole : autres utilisations possibles• Dépression résistante (thérapie d’augmentation)

• Réduction de l’anhédonie chez patients bipolaires

• Troubles anxieux (co-morbides ex : anxiété sociale et SCZ ou TDM et anxiété)

• Troubles obsessionnels compulsifs/ Syndrome de G. Tourette

Aripiprazole : autres utilisations possibles• Association avec clozapine (diminution des Sx

négatifs, de la sédation, de l’énurésie et du poids)

• Comportements addictifs (prévention des rechutes chez cocaïnomane abstinent; dépendance à la nicotine; à l’alcool)

Mazza M et al Psychiatry Res 2009 Pessina E Int Clin Psychopharmacol 2009Stern RG et al J Clin Psychopharmacol 2009 Feltenstein MW et al Psychopharmacol 2009Kobayashi H et al J Clin Psychopharmacol 2009 Robert S et al Psychopharmacol Bull 2009RemingtonG, Evid Based Ment Health 2009 Pae CU et al CNS Drugs 2008Vergne DE et al CNS Neurol Disord Targets 2009 Lyon GJ et al J Child Adolesc Psychopharmacol 2009Kim SH Hum Psychopharmacol 2009 Owen R et al Pediatrics 2009Lee MJ et al, J Korean Med Sci 2010

• Chez jeunes patients en prodrome de psychose : améliore autocritique et impression de bien-être

• Trouble de stress post-traumatique• Irritabilité chez enfants et adolescents avec autisme

(6-17ans:FDA)• Syndrome de la jambe sans repos et trichotillomanie

Aripiprazole : autres utilisations possibles

• Hyperprolactinémie induite par microadénome pituitaire, rispéridone ou palipéridone

• Priapisme induit par un autre antipsychotique• Anorexie nerveuse /boulimie • Migraines, douleurs chroniques, maux de tête de

rebond (dus à surutilisation d’analgésiques)

Aripiprazole : autres utilisations possibles

Trunko ME et al Int J eat Disorder 2010; Virit O et al J Clin Pharm Ther 2009; Chen ST et al J Clin Psychopharmacol 2010; Andersohn F et al, J Clin Psychopharmacol 2010; Yamada K et al, Psychiatry Clin Neuroscu. 2011; Kasahara S et al, Prim Care Companion CNS Disord 2011 .

Utilisations de la quétiapine

Est efficace dans la dépression et l’anxiété (TAG)•Indication au Canada dans la dépression bipolaire (1er choix) et unipolaire (2e choix en monothérapie)

−À cause de son métabolite actif la norquétiapine qui est un inhibiteur du recaptage de la noradrénaline et un inhibiteur du récepteur 5HT2C

−Est aussi un agoniste partiel 5HT1A

Pourquoi la quétiapine XR en dépressionForme XR: • augmente la durée d’action de la quétiapine et

réduit ses effets de pic (ex: sédation, hypotension orthostatique associée avec tachycardie réflexe)

• Augmente la formation de la norquétiapine et sa contribution aux actions générales de ce métabolite actif

• Efficace 1 fois par jour

Stahl’s Essential psychopharmacology 2008

Doses habituelles de Séroquel XR

• Manie et psychose : plus de 600 mg /jour (peut aller ad 1200 mg et plus si bonne tolérance sans efficacité totale)

• Dépression unipolaire résistante : 50-150 mg/jour

• Dépression bipolaire : entre 150-300 mg/jour• TAG : 150 mg/jour

• Exagérer• Situer notre rôle• Admettre l’inobservance• Adopter un ton sans jugement• Mais pourquoi tu les prends alors?• Permettre l’expression des irritants

et inconforts…• Faire parler des pilules…• Refléter le courage

Techniques d’entrevue

Échelles visuelles analogues

Efficacité

Confort

Observance

Connaissance

NUL EXCELLENT

Mais qu’est-ce qui reste?

Qu’est-ce qui t’inquiète?

L’exemple du diabèteL’histoire des batteries

Le vol de la créativité

• Doses élevées d’antipsychotiques• Changements plus fréquents de médication• Polypharmacie• Mais aussi rechutes/hospitalisations et

neurotoxicité• Le patient doit protéger son cerveau

Eaddy,2005

Conséquences des problèmes d’adhésion

Histoire

• Médication antérieure, dose max, durée, prise régulière? Impression?

• Médication actuelle, idem• Allergie, intolérance• Tabagisme (quantité)• Abus de substances (types, quantité,

conséquences…)• Produits naturels, vitamines, suppléments,

boissons énergisantes, etc.

Grille de Framingham ajustée pour les antécédents familiaux et le syndrome métabolique

• Circonférence de la taille• Poids (Kg), Taille (cm), IMC• Tension artérielle• ATCD familiaux de coronaropathie• Histoire personnelle de diabète et de maladies

cardiovasculaires• Tabagisme• Glycémie à jeun• Bilan lipidique

Pour évaluer le risque métabolique…

Conclusion

Rôle du pharmacien

• Patient qui connaît une détérioration de son état

• Patient avec syndrome métabolique ou avec diabète

• Patient avec prise de poids +++ (ex: sous Zyprexa)

• Patient avec somnolence +++

• Patient avec hypotension orthostatique

Prise en charge du patient

• Patient avec troubles de la fonction sexuelle ou du cycle menstruel (sous Risperdal ou Invega)

• Patient avec effets anticholinergiques car on lui a prescrit Cogentin pour diminuer ses REP

• Patient avec non-observance

Prise en charge du patient

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