Comité Statistique du GINECO

B Asselain, F Bonnetain, C Cropet, A Dugué,

X Paoletti, D Pérol, J Péron

10 mars 2016

Membres du Comité Statistique

Bernard Asselain (Paris) : Modèles de survie ; essais de non

infériorité; analyses intermédiaires.

Franck Bonnetain (Besançon) : qualité de vie; mesures

subjectives en santé ; critères de substitution ; essais

interventionnels non médicamenteux.

Claire Cropet (Lyon): designs bayésiens pour les pathologies

rares : conception, simulations, analyse ; essais de médecine

personnalisée.

Audrey Dugué (Caen): essais de phase précoce : conception et

analyse.

Xavier Paoletti (Villejuif): essais de phase précoce ; thérapies

ciblées ; méta-analyses; projet de data-base du GCIG.

David Pérol (Lyon): designs expérimentaux dans les pathologies

rares ; modèles Bayésiens ; analyses de sous-groupes ; essais de

médecine personnalisée.

Julien Péron (Lyon): designs d’essais adaptatifs ; analyses

multicritères dans les essais randomisés.

I Les missions du Comité

Conseiller les Investigateurs du Groupe GINECO

sur la planification d’une nouvelle étude,

Répondre aux sollicitations des investigateurs du

Groupe GINECO concernant les essais en cours,

Etre force de proposition pour mener des projets

de recherche méthodologique adossés aux

essais du groupe, valider de nouveaux outils ou

de nouvelles méthodes.

I.1 Planification d’une nouvelle étude

Etre impliqués dès les premières réflexions afin de

proposer un design et des solutions méthodologiques

optimales.

Si nécessaire, en fonction de la problématique et du

contexte, proposer un Statisticien référent. Ce

Statisticien référent aura en charge les aspects

méthodologiques du futur essai, et s’appuiera sur

une relecture des membres du Comité pour valider

collégialement ses propositions.

Design de Atalante

Modifications proposées pour Atalante

Passage d’un Phase II à un phase III avec 405

patients, HR de 0.7 – Roche : Comme on attend d’un

anti-PDL1 un effet augmentant dans le temps

l’analyse principale utilisera d’emblée un modèle de

Cox avec un effet traitement dépendant du temps,

si la composante dépendante du temps se révèle non

significative, on se ramènera à un modèle de Cox

classique;

Protocole Atalante : Primary analysis

As the effect of atezolizumab is expected to be delayed and to increase with time, the proportional hazards assumption, necessary for a correct use of the logrank test or the classical Cox model, has great chances not to be ascertained.

So, the primary analysis will use a Cox model including a potential time dependent treatment effect :

H(t,Z) = h0(t) exp (b1*Z +b2* f (Z ,t) )

Where Z is the treatment arm (0 vs 1), b1 the non time-dependent coefficient, and b2 the time dependent coefficient associated with a potential modification of the treatment effect with time.

The simpler function for the time-dependent treatment effect is f (Z,t) = Z *t, leading to the following model:

H(t,Z) = h0(t) exp (b1*Z +b2* Z * t)

Stratégie d’analyse

In a first step, the overall likelihood of the model will be tested, adjusted on the stratification parameters:

If the overall treatment effect is significant (two tailed 5%), atezolizumab will be considered as effective and then the hazards proportionality assumption (corresponding to no time dependent treatment effect) will be tested (b2 = 0) in a second step:

-If there is a significant deviation from the proportional hazards assumption, then the time dependent effect will be represented by a graph of the variations of the HR with time derived from the model.

-If there is no significant deviation from the proportional hazards assumption (no time-dependent effect of the treatment), then we will consider a constant HR, and the use of classical Cox model :

H(t,Z) = h0(t) exp (b*Z) will give an overall estimate of the HR observed in the trial

This conditional procedure will not increase the overall type I error, as testing the proportionality of the hazards will depend on an overall significant treatment effect in the first step of the analysis.

I.2 Soutien méthodologique aux investigateurs du

Groupe GINECO concernant les essais en cours

Aider les investigateurs à définir la stratégie

d’analyse de leurs essais, et les guider dans

l’interprétation de leurs résultats.

Conseiller les investigateurs sur des méthodes

d’analyse complexes (analyses de biomarqueurs,

analyses de sous-groupes, analyses

séquentielles…), la présentation graphique des

résultats, et contribuer également à la rédaction

d’articles ou de communications scientifiques.

Conseiller le P I pour le choix des experts

Statisticiens à intégrer dans les DSMB

Essai Paola : réflexions sur la levée d’aveugle après

progression chez les patientes BRCA-mutées

Essai Paola : réflexions sur la levée d’aveugle après

progression chez les patientes BRCA-mutées

levée d’aveugle après la 1e progression (ce qui correspondrait à

environ 28 patientes) ? il ne serait pas éthique de priver d’olaparib les

patientes BRCA mutées…

mais cela entrainerait un switch des patientes du groupe placebo vers

l’olaparib, avec un risque de compromettre les résultats de la PFS2 qui

seraient alors biaisés.

Proposition sur laquelle l’ensemble du groupe s’accorde: pas de levée

d’aveugle mais introduction ou ré-introduction de l’olaparib à toutes les

patientes platine sensibles BRCA+ en1e progression cela évite le biais PFS2 en faveur du bras expérimental

cela évite le biais investigateur pour l’évaluation PFS2

Conclusion : on propose de ne pas lever l’aveugle et de donner

l’olaparib à toutes les femmes BRCA mutées en progression. S’il y a

des toxicités liées à la réintroduction de l’olaparib, cette proposition

pourrait être réévaluée

I.3 Proposer des projets de recherche méthodologique

adossés aux essais du groupe, valider de nouveaux

outils ou de nouvelles méthodes

Objectif : recenser les thématiques méthodologiques

qui pourraient être développées à partir des essais

du groupe GINECO:

critères d’évaluation rapportés par les patients (PRO),

critères de substitution,

essais adaptatifs,

analyse de critères multiples,

scores pronostiques et prédictifs

Regroupement de données et méta-analyses

Consensus de Tokyo : novembre 2016

II Fonctionnement du groupe

3 réunions annuelles :

8 juin 2015 : Réunion de mise en place du groupe

10 décembre 2015 : Première réunion; modalités de

fonctionnement du groupe, discussions sur les essais

Atalante et Paola en particulier.

10 mars 2016 : charte de fonctionnement, discussion de

nouveaux projets (Senticol III, OReO, Immunothérapie

néoadjuvante).

Établissement d’une charte de fonctionnement:

Missions, Constitution, Rôle du Comité et affectation des

projets, Règles de publication,

Pour les P.I. actuels ou futurs :

Avec quel Biostatisticien travailler ?

Soit le Coordonateur travaille déjà en binôme avec un

statisticien :Dans ce cas, le « binôme » transmet le projet au

groupe afin de discuter collégialement du projet. Le statisticien

binôme reste le référent, le comité a un rôle consultatif.

- Soit le Coordonateur n’a pas de « binôme » ou les statisticiens

du centre sont surbookés: Lors de la rédaction du synopsis,

c.à.d. lorsque le projet est un peu structuré (éviter d’envoyer des

projets à l’état embryonnaire qui évolueront rapidement), le

coordinateur fait un appel à candidature pour bénéficier de

l’aide du Comité. Un e-mail est donc à envoyer à Bernard

Asselain qui centralise les appels à candidature et les transmet

au Comité.

Partenariat avec les Industriels et les Collègues

Statisticiens de l’Industrie

Excellentes compétences Statistiques dans la plupart

des grandes Firmes Pharmaceutiques.

Etablir ensemble les propositions de design et de

critère(s) de jugement.

Eviter les rigidités de part et d’autre pour favoriser les

synergies et arriver à un consensus.

Objectif commun: faire les meilleurs essais et se

donner les moyens de répondre à la question posée,

dans l’intérêt des patients.

Conclusions

Le nouveau Comité Statistique, aux cotés des autres

groupes de travail, devrait participer au rayonnement

international du GINECO.

Il a pour missions d’assister les P.I. dans la

planification et l’analyse des essais du Groupe...

Mais aussi de mettre en place des projets de

recherche propres au Comité:

L’année 2016 devrait permettre de dégager des

thèmes de recherche méthodologique et de contribuer à

valoriser les données des essais déjà réalisés au sein du

groupe GINECO.

Merci de votre attention