come aiuto/guida alla preparazione - Dipartimento di ... · Attivazione PKA Attivazione di esterasi...
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Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F. (anno accademico 2012-13)
Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di Farmacologia e Farmacoterapia. Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di Farmacologia e Farmacoterapia. Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile preparazione della materia. Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia. Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma anche se non compresi nel materiale didattico.Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico (presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.
Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
ASSE IPOTALAMO-IPOFISI-SURRENE
IL-1IL-2IL-6
TNF-a
+
+
+
Sistema immunitarioLinfociti
MacrofagiNeutrofili
-
-
L’ACTH STIMOLA LA LIBERAZIONE CORTISOLO
A LIVELLO DELLA CORTECCIA SURRENALICARecettori ACTH:↑ cAMPAttivazione PKAAttivazione di esterasiLiberazione colesterolo
CORTISOLO (idrocortisone)
Principale glucocorticoide naturaleEffetti:Metabolismo glucidico ed elettroliticoAttività antinfiammatoria ed immunosoppressiva
I gruppi e le posizioni indicate sono essenziali per l’attivitàbiologica
Dagli anni ’50 in poi sono state introdotte modifiche strutturali nel tentativo di:• Aumentare attività glucocorticoide (ma non quella mineralcorticoide)• Dissociare l’attività antinfiammatoria da quella metabolica• Prolungare la durata d’azione
GLUCOCORTICOIDI DI SINTESI
↑ attività glucocorticoide↑↑↑ attività mineralcorticoide
Fludrocortisone (fluorurazione in C9α)
↑ 4-5 volte attività antinfiammatoria e ↓ attività mineralcorticoideEmivita più lunga
Prednisolone (Doppio legame C1-C2)Metilprednisolone ( “ “ + CH3 in C6a)
Deflazacort (derivato ossazolinico diprednisolone)
Parziale dissociazione tra effettiantinfiammatori e quelli sumetabolismo glucidico e calcio
Triamcinolone (derivato di prednisolonecon F in C9α e OH in C16α) ↑ attività glucocorticoide
Desametasone e Betametasone(derivati di prednisolone con F in C9α e CH3 in C16α o β)
↑ attività antinfiammatoria (~ 25 volte) emivita 3-4 volte più lunga
Maggiore attività locale e minoreattività sistemica (ridotto assorbimentoo inattivazione
Derivati esterificati in C17 e/o C21
MECCANISMO D’AZIONE GLUCOCORTICOIDI
Il recettore legato e dimerizzato puòattivare o inibire la trascrizione genicamediante legame a sequenze responsive positive o negative.
Attivazione: • aumento della sintesi di lipocortina (o annessina)1, un inibitore della fosfolipasi A2 • induzione della sintesi di IkBa, chemantiene NF-kB in stato inattivo
Inibizione:• spiazzamento di altri fattori importanti per la trascrizione• interazione proteina-proteina con fattoridi trascrizione che, di conseguenza, vengonoinattivati.Ad es.: inibizione della trascrizione di citochineindotta da NF-kB.
EFFETTI METABOLICI DEI GLUCOCORTICOIDI
Effetto protettivo daldigiuno per tessutiglucosio-dipendenti
Modulazione metabolismo di carboidrati, proteine e lipidi
Aumento glucosio sangue: ↑ gluconeogenesi (↑ enzimi)↑ catabolismo proteico↓ utilizzo glucosio tessuti periferici
Peggioramentoiperglicemiadiabetica
Ridistribuzione del grasso corporeoe facilitazione dell’effetto lipoliticodi altri ormoni (GH, adrenalina)
Effetti sul metabolismo e sugliadipociti
Ipernatremia, ritenzione idrica, ipokaliemia, alcalosi: Legame al recettore dell’aldosterone.A dosi elevate di cortisolo si supera la capacitàmetabolizzante della 11-β-idrossisteroido deidrogenasiche lo inattiva nel derivato 11 chetonico
Bilancio idrico-salino
Metabolismo del calcio: ↑ escrezione renale↓ assorbimento intestinale Osteoporosi
EFFETTI ANTI-INFIAMMATORI ED IMMUNOSOPPRESSIVI DEI GLUCOCORTICOIDI
I glucocorticoidi hanno importanti effetti sulla cascata dell’acido arachidonico, sullaespressione ed azione di citochine nonché sull’attività di cellule immunocompetenti
EFFETTI ANTINFIAMMATORI DEI GLUCOCORTICOIDI
Inibizionedell’attivazione diPLA2
Inibizione cascataAc. arachidonicoAumento espressione
Lipocortina 1Inibizione migrazioneleucocitariaApoptosi neutrofili
e monociti
Aumento espressionedell’inibitore naturaledi IL-1 (recettore di tipo II)
Inibizione delle risposte IL-1 dipendenti
Inibizione dell’induzione diPLA2, COX2, NOInibizione della trascrizione
di IL-1, TNF-α, IL-6, chemochine, molecole d’adesione Inibizione della migrazione
leucocitaria
Inibizione della trascrizionedi IL-2, IL-4, IL-5, fattori di crescita
Inibizione proliferazione linfociti T,di monociti, inibizione funzionemacrofagi
Inibizione della proliferazionefibroblasti e cellule endoteliali
Inibizione sintesi di tessuto connettivoe della fibrosi
USI TERAPEUTICI DEI GLUCOCORTICOIDI
Terapie sostitutiveInsufficienza surrenale acuta e cronica(primaria o secondaria)Iperplasia surrenale congenita
Patologie infiammatorie reumaticheLupus eritematoso sistemicoPoliartrite nodosaArtrite reumatoideOsteoartritiBorsiti
Patologie su base allergica
Immunosoppressione
Shock anafilattico
Asma Bronchiale e Broncopatia cronica ostruttiva
Infiammazioni oculari
Dermatosi infiammatorie
Patologie infiammatorie intestinali
Leucemie, linfomi(effetto sui tessuti linfatici)
Tumori mammella
Metastasi ossee (↓ ipercalcemia)
EFFETTI COLLATERALI DEI GLUCOCORTICOIDI
Gli effetti collaterali si osservanoprincipalmente con l’uso per via sistemica e in funzione dellladurata della terapia !!
La sindrome di Cushing iatrogenariassume molti degli effetti collateralidei glucocorticodi.
Si osservano anche:•Miopatia•Ulcera peptica•Ritardo accrescimento corporeo•Insufficienza surrenalica acuta allasospensione del trattamento
USI E PREPARAZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI
Ad azione topica
Dermatologici ClobetasoneDesametasoneBetametasoneDiflucortoneMetilprednisoloneClobetasoloBeclometasone
Per Aerosol BeclometasoneBudesonideFlunisolideFluticasone
Ad azione sistemica
Per os e/o iv BetametasoneMetilpredsnisoloneDesametasonePrednisoneDeflazacort