Colinérgicos

Ph.D. Randolph Alonso

Recordemos …

Sistema nervioso1. Sistema nervioso central

Encéfalo Médula espinal

2. Sistema nervioso periféricoRama aferente Rama eferente

Sistema nervioso somático

Sistema nervioso autónomo o vegetativo- Sistema nervioso simpático- Sistema nervioso parasimpático

Tipos de neurotrasmisores

Acetilcolina

Dopamina

Serotonina

Histamina

Ácido Gammaaminobutírico

N+

O

OCH3

CH3

CH3

CH3

OH

OH

NH2

NH

NH2OH

N

NH

NH2

1H-imidazole

O

OH

NH2

El sistema nervioso vegetativo se divide funcionalmente

1. Sistema simpático: usa noradrenalina como neurotransmisor y lo constituye una cadena de ganglios.

2. Sistema parasimpático: Lo forman los gánglios aislados y usa la acetilcolina

N+

O

OCH3

CH3

CH3

CH3Cl-

O

OH

NH2

OHCH3

Neurotransmisión Colinérgica

Neurotransmisión

Receptores acoplados a canales de iones

R. Nicotínico Colinérgicos

R. GABA

Receptores acoplados a ciclasas de adenilo (ATP AMPC)

R. Adenoreceptores Alfa y Beta

Receptores acoplados a Diacilglicerol y trifosfato de Inositol

R. Adenoreceptores alfa-1

R. Muscarínicos colinergicos

Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a PG.

Modelo de transducción de señales por el receptor acoplado a Fosfolipasa C.

Colinérgicos

Receptor Muscarínicos

Receptor Nicotínico

Receptores muscarínicos

M1 Tejido neuronal, cerebral y glándulas exocrinas

M2 Membrana postganglionar, sistema nervioso autónomo

M3 Cerebro, músculo liso, glándulas secretoras

M4 Músculo liso, glándulas secretoras, inhibidores de canales de Ca+2

M5 Cerebro, tejido periférico

RM

Receptores muscarínicos.Pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G.

El RM tiene 7 dominios transmembrana, 3 intracelulares, 3 extracelulares

M1, M3 y M5 activan a la proteína G α Sub-unidad fosfolipasa C

M2 y M4 se acoplan a proteína G e inhiben la adenilato ciclasa.

Receptor muscarínico.

Receptores nicotínicos canales ionicos K, Na y Ca Poseen cuatro subunidades αβγδ

En el músculo tenemos pentámeros 2αβγδ o 2αβγε En el SNC tenemos pentámeros α y β

Existen dos sitios de unión para la ACh, uno en cada α subunidad α γ y αδ

Receptores nicotínicos.

Receptor Colinérgico Nicotínico

Relación entre la estructura y la actividad biológica (SAR).

Agonistas Muscarínicos que mimetizan a la ACh.

Receptor Muscarínico y la ACh.

Agonista Muscarínico

SAR la molécula posee 3 componentes

N+

O

CH3 O

CH3

CH3

CH3

Cl-

Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

Modificaciones

Modificación del amonio cuaternario

As, P, S ↓ no activo

Largas cadenas ↓ no activo

Amina 1ria, 2 ria o 3 ria ↓ no activo

(Et)3-N+- Antagonista

N+

O

CH3 O

CH3

CH3

CH3

Cl-

Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

Modificaciones

Modificación del grupo Etileno

No más de 5 átomos ↓ no activo

α-Me mantiene la actividad = ACh

β-Me ↓ actividad ACh, nicotínico > muscarínico

N+

O

CH3 O

CH3

CH3

CH3

Cl-

Grupo acilo grupo etileno amonio cuaternario

Modificaciones del grupo acilo

Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el carbacol resiste la hidrólisis

N+

O

NH2 O

CH3

CH3

CH3

Cl-

Estercarbámico agonista muscarínico y nicotínico, ejemplo el carbacol o carbamilcolina resiste la hidrólisis de la acetilcolinesterasa

carbacol

Ocasiona MIOSIS presión, la estimulación ganglionar afecta a corazón e intestino

Betanecol estimula los receptores muscarínicos aumentando la motilidad intestinal

Drogas que afectan la neurotransmisión colinérgica

Clasificación:1. Agonista Muscarínico2. Inhibidores de la Acetil Colinesterasa:

reversible e irreversibles, antídotos3. Antagonistas Muscarínicos4. Antagonistas Nicotínicos: agentes que

bloquean la transmisión neuro-muscular cirugía abdominal

5. Agonistas y antagonistas nicotínico-cerebro sistema nervioso mesolímbico.

Agonista muscarínico

El alcaloide pilocarpina obtenido del Pilocarpus jaborandi (1876), solución oftálmica

N

N

OO

CH3

CH3

1-methyl-1H-imidazole

dihydrofuran-2(3H)-one

Es un imidazol bastante estable, a nivel ocular causa Miosis, muy útil en glaucoma de ángulo abierto, en el SNC induce sudación y salivación

Inhibidores reversibles de la acetil colinesterasa

Fisostigmine SNC miosis en casos de glaucoma

1-methylpyrrolidine

Rivastigmine Alzheimer

N

CH3NH O

O

N

CH3

CH3

CH3

H

1-methylpyrrolidine

methylcarbamic ester

O

O

N

CH3

CH3

N

CH3

CH3

CH3

Inhibidores irreversibles de la acetil colinesterasa

Paratión o 2,4-dichloro-1-(4-nitrophenoxy)benzeno

N+

O-

O

O

Cl

Cl

N+

PS

O-

O

O

O

O

CH3

CH3

Methyl parathion

Qué ocurre en los insectos?

Antagonistas Muscarínicos de la ACh

N+

O O

CH3

OH

CH3

CH3

Br-

phenylacetic ester

8-azabicyclo[3.2.1]octane

Atropina

Escopolamina

O

OH O

O

NCH3

Antagonistas Muscarínicos de la ACh

Telenzepina, M1 Duodenal úlceras

S

N

NH

O

CH3

N

O

N

CH3

1,3,4,5-tetrahydro-2H-1,5-benzodiazepin-2-one

2-methylthiophene

AFDX-116 M2 cardíaco, antiulceroso

S

N

NH

O

CH3

N

O

N

CH3

N CH3

CH3

Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.

Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.

Tubocurarina (1510) Chondodendron tomentosum N

+

N+

O

O

OO

CH3CH3

CH3 CH3

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

HH

I-

I-

Decametonium N

+

N+

CH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3Br

-

Br-

Para mantener AB 10-C entre los N+, los sustituyentes sobre el N deben ser grupos alquilos, no mas de 3-C.

Antagonistas nicotínicos, agentes que bloquean la transmisión neuromuscular.

Esteroide pancuronium ritmo cardíaco, presión arterial (relajante muscular)

Br-

Br-

N+

CH3

N+

O

O

O

O

CH3

CH3

CH3

CH3

CH3

H

H

H H

Horas de estudio independiente para este

tema 10 horas

INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA

Inhibidores reversibles: Fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, edrofonio.

Inhibidores irreversibles: Ecotiofato e insecticidas organofosforados.