Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche Seminario del 25 /6/2003 per gli Specializzandi...

Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche

• Seminario del 25 /6/2003 per gli Specializzandi della Scuola di Specializzazione in Medicina Interna della UNIVERSITA’ di TOR VERGATA ROMA presso Ospedale “S.Eugenio” tenuto dal Dottor Pasquale Aiello

Ipertensione polmonare e vasculite polmonare

• Cause:• Imponente turn-over ematico nel letto

vascolare polmonare

• Ricchezza e polimorfismo del tessuto connettivale polmonare

Strutture ineressate

Alveolo

Vasi

Parete bronchiolare

Parete bronchiale

Pleura

• Localizzazione anatomopatologica nelle strutture della malattia

• Effetto del trattamento farmacologico

• Effetto di sovrapposizioni infettive

• L’evoluzione di BAL

• di TC e HRTC

• di Ecocardiogramma-doppler

• di Gas exercise-change

• hanno permesso una sempre più precoce diagnosi

Complessità

• L’elevata riserva funzionale dei polmoni ritarda il manifestarsi di sintomi respiratori e il riconoscimento della sottesa patologia

• I farmaci usati nelle malattie connettivali hanno elevata tossicità polmonare

• e facilitano infezioni polmonari

• Le manifestazioni polmonari ,prima individuate a diagnosi posta , sono ora non infrequentemente sintomo d’esordio

• Un alto indice di sospetto permetterà diagnosi sempre più precoci.

Coinvolgimento alveolare 1

• Polmonite alveolare con caratteristiche della UIP( alveolite infiammatoria linfocitaria e\o eosinofila ,ispessimento interstiziale con proliferazione di pneumociti di 2° ordine,conseguente attivazione enzimatica destruente e riparazione tissutale)

Coinvolgimento alveolare 2

• Il profilo cellulare del BAL in senso infiammatorio è presente in buona parte dei pazienti con m. sistemica prima di altri segni Rx o funzionali di coinvolgimento polmonare

• “ Alveolite sub-clinica”:circa il 50 % delle connettiviti presenta un’alveolo-interstiziopatia anche se non clinicamente conclamata

Vie Aeree

• Lo stesso processo di flogosi cellulare, destrutturazione enzimatica dell’epitelio, delle piccole vie aeree, automantenentisi,la successiva proliferazione del connettivo e la fibrogenesi che coinvolge il dotto alveolare con obliterazione del lume può localizzarsi alla parete del bronchiolo respiratorio e terminale(B.O.; B.O.O.P.)

Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi

• Alveolite emorragica diffusa o DAH riconosciuta in LES,Poliarterite nodosa, Wegener,nel post-trapianto di midollo osseo)

• Capillarite (da immunocomplessi in A.R. e connettiviti miste )

Strutture Vascolari:dai capillari ai grossi vasi 2

• Polmonite embolica da microembolia con alveolite emorragica per alterazioni del PTT da fattore anticoagulante fosfolipidico (LES ,CREST )


• Vasculite Arteriolare ( ispessimento dell’endotelio e della media dei piccoli vasi fino all’obliterazione del lume) di SS, LES, da distinguere dalla vasculite secondaria ad ipossia di LES, AR e dalla necrosi fibrinoide dei capillari in LES,AR,DM, Sindrome mista,di solito associata a aspetti di alveolite emorragica)


• Immuno- patogenesi:ANA e FR in pareti arteriolari di LES,APLA sull’endotelio

• Endoteline(Peptidi vasoattivi ,stimolanti la proliferazione di fibroblasti e di c.muscolari lisce)nel BAL di SS >produzione da macrofagi;in biopsie > attivazione di recettori per ET-1 in piccoli vasi e in interstizio di SS e fibrosi polmonare,rispetto a SS senza coinvolgimento polmonare

• Ipossia

Artrite Reumatoide• Pleurite• Noduli polm.isolati o multipli• Bronchiolite obliterante• Fibrosi interstiziale diffusa• Ipertensione polmonare• Vasculite polmonare• Sindrome di Sjogren secondaria• Sindtrome di Caplan(in associazione con

pneumoconiosi)• Pneumopatie Iatrogene(methotrexate,sali d’oro )

Pleurite Reumatoide• Quadro clinico Asintomatico• Sviluppo Lento• pH <7,3• Glucosio Ridotto (<30 mg\dl )• FR Presente(Alto titolo 1:320 )• C3 C4 CH50 Ridotti• ANA Raramente presenti• Anti- dsDNA Assenti• Cellularità Neutrofili Linfociti,Povertà

di • c.mesoteliali,diagnostica • presenza di c. giganti• LDH elevato

Pleurite Reumatoide• In circa il 50% dei paz.AR nelle autopsie• Precoce o tardiva• M.>F.• Prevalentemente uomini d’età media con mal.

florida e FR in circolo• Versamento a volte abbondante,chiloso,bilaterale• Superficie pl.granulare per noduli reumatoidi• Casi d’esordio con PNX• Andamento cronicizzante• Non evidenziate correlazioni tra interessamento

pleurico e polmonare

Polmone Reumatoide

• Elemento dominante:materiale fibrinoide nelle pareti alveolari e infiltrato di c.infiammatorie e immunitarie

• Crepitii

• FVC < , FEV1< , senza alterazioni FEV1/FVC, DLCo <, anche alterazioni di tipo ostruttivo

Noduli Reumatoidi

• Rx:Opacità tondeggianti ,specialmente sub-pleuriche,da pochi mm.a 7 cm.

• Istologia:necrosi fibrinoide centrale circondata da granuloma istiocitario e occasionalmente da c.giganti

• I noduli sono generalmente nei setti interlobulari o nella pleura e possono coinvolgere il parenchima adiacente

Bronchiolite obliterante e fibrosi interstiziale diffusa

• B.O.Tessuto di granulazione con fibrinoide membrane jaline e c.infiammatorie nei bronchioli terminali,a distribuzione disomogenea e vagamente nodulare

• Interstiziopatia diffusa:infiltrato di c.immunitarie e fibroblasti a livello alveolare e dei setti interalveolari evolvente in Fibrosi Interstiziale Diffusa(FID)

FID• Incidenza di FID radiologica pari 2-5 %, alterazioni funzionali

restrittive con < DLCo nel 28% dei pazienti• M.>F.(2/1)• Dispnea ,tosse non produttiva,più raramente febbre e dolore

toracico.• Crepitii teleinspiratori• Rx:infiltrazione reticolare o reticolo –nodulare bilaterale

asimmetrica fino a HONEYCOMB LUNG con evoluzione più benigna della fibrosi p.idiopatica

• Istologia uguale a interstiziopatie associate ad altre mal.autoimm.sistemiche

• BAL:>neutrofili,>macrofagi attivati e talora >linfociti; se BAL + identifica coinvolgimento polm. in AR anche se Rx Normale

• Terapia ;steroidea se evidenza istologica di fase attiva

Test di funzionalità respiratoria in AR

• CPT, CV, DLCo <• Prevalente quadro Restrittivo , ma anche significativa

incidenza di quadro Ostruttivo• Questa ultima alterazione funzionale è asintomatica viene

da alcuni considerata come stadio precedente una B.O. clinicamente o Rx evidente.

• La pneumopatia ostruttiva è più frequente nei paz.AR fumatori e nella s.di Sjogren secondaria a AR(in questi ultimi paz.l’alterazione è messa in relazione alla esocrinopatia e all’interessamento delle ghiandole mucose dell’apparato respiratorio.

•

Ipertensione polmonare e Vasculite polmonare 1

• L’Ipertensione polm.isolata ha una bassa incidenza

• Più frequente è l’Ip.polm. secondaria a estesa fibrosi polm.o a vasculite reumatoide.

• Ipotizzare le I.P.in AR con dispnea ingravescente senza alterazioni Rx o funzionali

• L’Ecodopplercardiogramma dimostra >PAP e eventuale interessamento del V. Dx

• Istologia:Iperplasia mediointimale delle arteriole polmonari più che alterazioni trombo-emboliche

Ipertensione polmonare e vasculite polmonare 2

• Terapia complessa:Risposta limitata a vasodilatatoricome Ca++bloccanti ,ACE inibitori,prazosina e nitroprussiato.

• Risultati incoraggialti con somministrazione E.V. continua di EPOPROSTENOL ,derivato stabile della prostaciclina(In SS per 12 settimane miglioramento sintomatologico e dei parametri emodinamici del circolo polmonare)

Sindrome di Caplan

• AR+Noduli polm.+Pneumoconiosi(Silicosi)• Incidenza dei noduli 40 volte maggiore che nella

silicosi• L’inalazione di polveri favorirebbe il processo

infiammatorio dell’AR• In genere in un contesto di pneumoconiosi di lieve

entità diversamente dai noduli della fibrosi polm.massiva che è l’evoluzione delle pneumoconiosi di entità severa

Pneumopatie iatrogene da metotressato

• MTX: Farmaco di prima scelta nelle terapia dell’AR,ma ha effetti collaterali

gastrointestinali,epatici e POLMONARI Nel 2-7% Polmonite interstiziale acuta o subacuta con le car

atteristiche della polmonite da ipersensibilità Esordio acuto febbrile+tosse+dispnea Leucopenia.Infiltrati interstiziali. Deficit restrittivo con

negatività delle colture dell’espettorato Potenzialmente letale ,si manifesta entro i primi 5 mesi di

trattamento

Pneumopatie iatrogene da Sali d’oro

• Fattori di rischio:età avanzata,diabete mellito,interessamento pleuro-polmonare pregresso,abitudine tabagica

• Prevenzione:monitoraggio della funzione respiratoria ogni 6 mesi

• Uso decrescente dei Sali d’oro nella AR .Raramente segnalati infiltrati polm.diffusi e segni di pneumopatia restrittiva .

• Reversibilità

S.di Sjogren secondaria a Ar

• Incidenza nel 5 % di AR,ma il 20 % dei paz . con AR riferisce xeroftalmia e/o xerostomia:

• Tracheite sicca• Sindrome ostruttiva delle piccole vie aeree• Polmonite interstiziale linfocitaria

(prev.restrittiva ,tosse secca,dispnea opacità reticolo-nodulari)

• Versamento pleurico

Il Polmone nel LES 1

• Frequenza variabile tra 0,9 % e 98 % a seconda della popolazione studiata, la maggioranza delle casistiche 50% dei LES ,il più delle volte clinicamente inapparente, + o – simile all’impegno renale ,ma generalmente prognosi meno severa .Può costituire causa significativa di morbilità e mortalità.Non vi è generalmente correlazione tra alterazioni polm. e altri indici di attività di malattia.

Interessamento polm.primario nel LES

• Pleurite con o senza versamento

• Polmonite lupica (acuta e cronica)

• Emorragia alveolare diffusa

• Ipertensione polmonare

• Malattia tromboembolica

Pleurite Lupica 1• Caratteristiche clinico-chimico-immunologiche del

versamento pleurico:

• Quadro clinico Sintomatico

• Sviluppo Rapido

• pH >7,3

• Glucosio Normale

• FR Talvolta presente (Basso titolo)

• C3,C4,CH 50 Ridotti

• ANA Presenti(>1:160,>del t.sierico)

• Anti dsDNA Presenti (Alto titolo)

• Cellularità Linfociti ,Cellule LE

• Plasmacellule

Pleurite Lupica 2

• Sintomi: Dolore toracico,tosse non produttiva ,dispnea

• Diagnosi differenziale:Pleuriti infettive(citol.:Neutrofili,Linfociti se TBC),neoplastiche ,da altre m.sistemiche(specie AR), da farmaci

• Risponde a dosi intermedie di steroidi:1 mg/Kg di prednisolone,da ridurre gradualmente

• Cronicizzazione rara• Recidive

Polmonite lupica acuta 1

• Processo infiammatorio ac. ,febbrile di natura non infettiva

• Febbre,dolore toracico, tosse,emottisi,dispnea,esami colt.negativi,nel siero alte concentrazioni di ANA e antidsDNA

• Nel 50 % sintomi e segni di esordio del LES

Polmonite lupica acuta2

• Alterazioni anatomopatologiche non specifiche:danno della parete alveolare ,emorragia e edema alveolare ,formazione di membrane jaline,anche descritti focolai di infiltrati linfoidi interstiziali(LIP)

• Si può associare a deposizione a livello polmonare di IC contenenti IgG ,C3,DNA

Polmonite lupica acuta 3

• Risponde a dosi intermedie di steroidi

• Se inefficacia dei glucocorticoidi associare azatioprina

• In casi refrattari di polmonite lupica fulminante associare Plasmaferesi

• Mortalità comunque elevata

Polmonite lupica cronica (fibrotica) 1

• Incidenza 0-9 % dei Les• Dispnea cronica+infiltrati interstiziali• Riportata associazione con anti-Ro (SSA)• Pattern restrittivo(Riduzione dei vol.polm.e

DLCo )• HR-CT metodica sensibile permette

diagnosi in asintomatici,in Rx standard del torace negativo.im PFR dubbie o negative


• In LES d.d. di infiltrati polm. interst. diffusi va posta con infezioni e altre fibrosi polm.

• BAL strumento di d.d..(interstiziopatia infettiva o non,tramite colture),linfocitaria o neutrofila,(fibrosi p.idiopatica e asbestosi:neutrofila;CD4+ (sarcoidosi) o CD8+(polmonite da ipersensibilità)

• Nelle fasi precoci della p.interst.cr. da LES prevalenza di CD8+e NK,a processo fibrotico evoluto prevalenza di neutrofili


• Prognosi severa

• Risposta ai glucocorticoidi limitata come nella fibrosi idiopatica

• Non dati conclusivi su terapia immunosoppressiva o plasmaferesi, da sole o in associazione

Emorragia alveolare diffusa

• Può essere considerata una manifestazione di polmonite lupica acuta

• Può essere manifestazione iniziale di LES nell’11-20 % dei casi

• Emottisi sintomo principale ma presente al ricovero solo nel 50% dei paz.

• Nell’80% concomita nefropatia lupica• Può complicare l’uso di anticoagulanti orali in

LES e sindrome da antifosfolipidi

Emorragia alveolare diffusa 2

• BAL: emazie libere o all’interno di macrofagi .La presenza di emosiderina indica emorragia >48 ore

• Mortalità circa 50%,anche più se sovrinfezione.• Terapia: Alte dosi di prednisolone (15

mg/Kg/die )e.v. per 3 gg.;la plasmaferesi non migliora sopravvivenza;la ciclofosfamide la peggiora

Ipertensione polmonare1

• Dispnea con lieve ipossia

• Rx Torace quasi normale

• Si associa il fenomeno di Raynaud

• Pattern restrittivo alle PFR,con< DLCo

• Prognosi dell’ipertensione polm.primaria o associata a LES o ad altre m.Autoimmuni sistemiche è severa.

Ipertensione polmonare 2

• Come nell’ip.polm.da AR scarsa risposta a vasodilatatori convenzionali

• Nuove prospettive aperte da Epoprostenol in infusione continua e.v.:miglioramento della sintomatologia ,< della pressione in arteria polm.e < delle resistenze polm.

Malattia tromboembolica 1

• Il LES è la m.autoimmune che più frequentemente si associa alla sdr.da anticorpi antifosfolipidi(APLA)secondaria.

• APLA presenti nel 41 % dei Les.• In questi pazienti frequente LAC, Ig

diversa da APLA • APLA e LAC sono in grado di provocare

trombosi arteriose e venose


• La frequenza di interessamento polm. è simile in LES con e senza APLA,ma i quadri clinici differiscono

• Nei paz.con LES e APLA predominano le alterazioni di tipo tromboembolico:occlusione multipla dei piccoli vasi(considerare però la possibilità di microembolie dagli arti inferiori data la frequenza di TVP,anche senza sintomi acuti di embolia polm. e con sviluppo di ipertensione polmonare),perciò in LES con dispnea ingravescente e segni di cuore polm.valutare APLA E LAC.


• Terapia delle complicanze tromboemboliche in paz.con LES e APLA:in fase acuta Agenti trombolitici.

• Prevenzione primaria e secondaria con eparina e anticoagulanti orali

• Il PT-I.N.R.va mantenuto tra 3 e 3,5


Altre manifestazioni cliniche associate a LES+sdr da APLA sono un quadro acuto simile a ARDS o emorragie polmonari.Quest’ultime in relazione alla piastrinopenia o al trattamento anticoagulante

Interessamento polm. secondario

• - a terapia farmacologica(infezioni facilitate da CS,IS)

• -a terapia anticoagulante(emorragie polm. in LES+APLA

Interessamento polm. secondario:infezioni polm. 1

• Da BATTERI

• MICETI

• VIRUS• PROTOZOI,

sia per la terapia, sia per deficit di chemiotassi ,fagocitosi dei neutrofili e dei macrofagi alveolari in assenza di terapia

Interessamento polm. secondario:infezioni polm. 2

• Rischio di severe infezioni da Streptococcus Pneumoniae,da Staphylococcus Aureus ,da Gram-

• I glucocorticoidi mascherano la risposta febbrile:infezioni ad insorgenza subdola.L’eziologia infettiva va sempre tenuta presente fino a incontovertibile dimostrazione di assenza di infezione.

• Avvalersi perciò di Broncoscopia con BAL+es,colturali e eventualmente di piopsia polmonare trans-bronchiale

• In attesa dei risultati indicata terapia antibiotica empirica

Sclerosi Sistemica(SSc)

• Ipertensione polmonare(complica il decorso della variante limitata ,anche in assenza di fibrosi polmonare)

• Fibrosi polmonare(predilige sia i paz.con variante limitata sia con variante diffusa di sclerodermia)

Ipertensione polmonare

Pressione Polm>25 mmHg a riposo o > 30 mmHg sotto sforzo ,primaria o secondaria a

interstiziopatia.Nel 30-80 % dei paz. con SS .I. P.A. severa nel 9 % dei paz. Con v. limitata.In

indagini istopatologiche sia autoptiche sia bioptiche il 65 % dei paz. Ha reperti compatibili

con I.P.

L’anomalia fisiol.più frequente è < DL Co

Ipertensione polmonare

• Vasospasmo polm. Ipotizzato nella genesi dell’I.P. sclerodermica;fen.di Raynaud dimostrabile nel 90% dei SSc,virtualmente presente in tutti i SSc-variante limitata e I.P..Nota che variazioni della temperatura ambientale ,inducono < DLCo pur a parità dei vol.polm.,realizzando un quadro tipico dell’I.P..poco noto il ruolo dell’ossido nitrico nella SSc;altre forme di I.P.sono associate a < dllla ossidonitricosintetasi endoteliale

• Neel SSC l’I.P. può essere secondaria alla cardiopatia sclerodermica e alla fibrosi interstiziale.Questa ultima I.P. può realizzarsi sia in paz.di v. limitata sia di v.diffusa.La fibrosi interst.causa compressione e obliterazione di piccoli vasi con riduzione del letto vascolare,realizzando una correlazione lineare tra vol. ematico polm. E capacità vitale.

• <CV e < vol. em.polm. Inducono > resistenze polm.e conseguente I.P.

• C.V. 50-80% associata a normale pressione polm. a riposo,ma elevata 54 corso di esercizio fisico

• Cv<50% si associa a aumento della p.a. polm. Anche a riposo.

• Sintomo più comune nella I.P. di SSc Dispnea;13 dei paz.Asintomatico;tutti riferiscono fenomeno di Raynaud;>2° tono polm.;presenza di 4° tono cardiaco sulla parasternale Dx.

• ACA (specifici della v. limitata)si associano a ridotta possibilità di fibrosi interstiziale ma non sono predittivi di I.P.

• DLCo <40%, sensibilità dell’87% nel predire I.P.• Ecocardiogramma:ipertrofia asimmetrica Vde

mov.paradosso del setto.Assenza di dilatazione VD non esclude I.P.

• Presenza di dilatazione VD suggerisce I.P.

• Ecocardiogramma metodo non invasivo più sensibile per riscontrare anomalie della P.A. polm.

• In SSc limitata con I.P. > livelli ET1 sierici• Reperti istopatologici: fibrosi dell’intima e

iperplasia delle cellule muscolari lisce senza evidenza di vascolite(specie in arterie di piccolo e medio ,occasionalmente in quelle di grande calibro.Le vene polm. E le art. bronchiali non sono di solito interessate. calibro

• Diagnosi precoce di I.P. estremamente difficile,come pure la terapiaScarsi successi di diverse sostanze vasodilatatrici (forse perché somministrate a lesioni vascolari instaurate.I vasodilatatori abbasssano le resistenze sistemiche ,aumentano la gittata cardiaca,ma non tutti gli sclerodermici con obliterazione del letto v. polm. Tollerano > ritorno venoso

• Discreto beneficio da O2

• Contrastanti risultati con PGE1 sistemica e idralazina

• Nifedipina 10-30 mgogni 8 ore riduce le resistenze polm.,ma non vi sono dati disponibili sulla sopravvivenza di sclerodermici trattati con nifedipina

Vasculiti idiopatiche con frequente interessamento polmonare:

• -Granulomatosi di Wegener

• -Sdr.di Churg –Strauss

• -Sdr.vasculitiche da sovrapposizione

• -Vasculite crioglobulinemica

• -Arterite di Takayasu

• -Mal.di Behcet

Vasculiti idiopatiche con raro interessamento polmonare

• Poliarterite nodosa

• Vasculite dei piccoli vasi

• Porpora di Schoenlein-Henoch

• Vasculite ipocomplementemica

• Arterite temporale

Vasculiti polmonari in corso di malattie sistemiche

• Sarcoidosi classica

• Connettiviti

• Malattie infiammatorie dell’intestino

• Neoplasie maligne

Capillarite polmonare con sindrome emorragica alveolare

Vasculiti polmonari secondarie o localizzate

• Infezioni polmonari

• Granulomatosi broncocentrica

• Polmonite eosinofila cronica

• Istiocitosi a cellule di Langerhans

• Danno polmonare da farmaci o tossici

• Danno polmonare da radiazioni

• Trapianto polmonare

Coinvolgimento vascolare polmonare in corso di mal.linfoproliferative

• Pseudoneoplasie infiammatorie e pseudolinfomi

• Lseioni immunoproliferative angiocentriche

• Linfomi non-Hodgkin

• Linfoma intravascolare

Granulomatosi di Wegener 1

• Processo flogistico granulomatoso dell’apparato respiratorio con vasculite necrotizzante dei vasi di piccolo e medio calibro.

• - forma classica ,con prevalenza dell’impegno respiratorio

• -forma moderata :accanto all’impegno respiratorio e/o renale presenta artralgie ,mialgie e impegno oculare

• -forma fulminante:associazione di grave insufficienza respiratoria e insufficienza renale


• Impegno respiratorio nel 95% dei pazienti• Infiltrati nodulari multipli e bilaterali• -quasi sempre associati a infiltrati nodulari

nelle vie aeree superiori (sinusite ,otite, rinite, epistassi e talora ulcere orali)

• Versamento pleurico in oltre il 20% dei casi,rare le adenopatie ilari e mediastiniche

• Progressiva insufficienza respiratoria


• Esordio talora paucisintomatico (rinite allergica stagionale,ulcere nasali o buccali,otodinia e tosse ) seguito da viraggio verso forma clinica conclamata(febbre,calo ponderale,fenomeni emorragici e gravi sintomi respiratori )

• Talora all’esordio dolore intercostale pleuritico,tosse ,modica dispnea


• Gli infiltrati nodulari sono più frequenti nei lobi superiori e presentano le caratteristiche di granulomi infiammatori perivasculitici,che possono provocare la rottura della parete vascolare con stravaso ematico e manifestazioni emoftoiche


• Criteri diagnostici:infiammazione oro-nasale con secrezione purulenta

• Infiltrati e caverne polmonari• Microematuria e cilindruria• Alterazioni istopatologiche di tipo granulomatoso• La presenza di almeno 2 dei 4 criteri permette

diagnosi con sensibilità e specificitàdi circa 90 %


• Lesioni endobronchiali facilmente diagnosticabili con broncoscopia

• HR-TC molto utile,i reperti correlano con l’attività di malattia

• BAL :neutrofilia marcata• c-ANCA tipica positività ,talora con

FR+,ipergammaglobulinemia policlonale ,alterazioni ematochimiche indicative di insufficienza renale e/o di flogosi sistemica


• Diagnosi differenziale: Sdr.di Churg-Stauss,sdr.di Goodpasture,granulomi di origine infettiva,neoplasie polmonari,granulomatosi linfomatoide(infiltrazione dei vasi da c. mononucleate atipiche,nel 50% sviluppo di un linfoma non-Hodgkin)


• Corticosteroidi da soli già utizzati per il controllo di forme attenuate o indolenti

• Mortalità ridotta dal 90% al 13% dall’adozione della ciclofosfamide

• Nelle forme fulminanti e severe di GW consigliata l’associazione ,che induce marcata riduzione dell’attività clinica con frequente remissione completa entro alcuni mesi

• La ciclofosfamide in bolo è preferita nelle forme con grave impegno renale,mentre i corticosteroidi da soli sono efficaci nella GW moderata ,ma solo occasionalmente inducono la remissione completa della malattia


• Il metotrexate è recentemente proposto in sostituzione della ciclofosfamide per i minori effetti tossici a lungo termine (minor rischio d’insorgenza di m. linfoproliferative , a tempo di induzione della remissione invariato,ma con durata della remissione più breve )

• Nel mantenimento è stata proposta la ciclosporina :i risultati sono in fase di validazione

• Nelle recidive trattamento analogo a quello delle fasi di induzione

• Per il mantenimento della remissione si usa trimethoprim-sulfametossazolo (le recidive sono associate a infezioni da staphylococcus Aureus ,ma le evidenze sono poco più che aneddotiche)

Sdr.di Churg-Strauss 1

• Angioite allergica e granulomatosa, è una vasculite necrotizzante dei vasi art.e venosi di piccolo e medio calibro,specie viscerali:polm.cardiaci, renali,con formazione di granulomi intra e extra vasali ampiamente infiltrati da eosinofili macrofagi,c.epitelioidi,c.giganti.Frequenti le areee di deg.fibrinoide e l’evoluzione necrotica

Colpisce i M.,età di maggior incidenza intorno ai 40 anni,anche se può manifestarsi intorno ai 15-20 aa.

Sdr.di Churg-Strauss 2

• Fase prodromica :ricorrenza di episodi asmatici e rinitici,con febbre e calo ponderale

• Fase intermedia:in cui possono comparire la sindr. di Loeffler,una gastroenterite allergica e eosinofila

• Fase conclamata:in cui si fanno strada i segni di vasculite

Sdr. di Churg-Strauss 3

• Il coinvolgimento polm. si osserva nel 70% dei paz.(Sdr. di Loeffler,polmonite eosinofila cr.,infiltrati eosinofili)

• La diagnosi si basa su storia di episodi asmatici,eosinofilia (>1500 e./mm3),mono o polineuropatia,infiltrati polm.transitori o migranti , sintomatologia dolorosa e segni radiografici di sinusopatia,eosinofilia extravasale .La positività di 4 su 6 parametri individua SCS con sensibilità dell’85 % e specificità di circa il 100%


• Rx Torace:infiltrati per lo più simmetrici ,a volte simil miliarici

• HR-CT:reperti aspecifici,,aree di addensamento parenchimale

• Coronarografia:coronarie ristrette e a decorso tortuoso

• Ecocardiogramma :può evidenziare una cardiomiopatia restrittiva

• Microematuria ,cilindruria ,proteinuria

• > IgE ,positività di ANCA ,specie p-ANCA in almeno il 70% dei casi


• D. D. :con le altre due “ANCA associated vasculitides “cioè GW e PAM=poliangioite microscopica che hanno costante impegno polm. (granulomi necrotizzanti ) e positività di ANCA

• Nella SCS coesistono asma bronchiale eosinofilia periferica oltre ai granulomi..Nella PAM coinvolgimento come in SCS di arteriole e venule ,positività di p-ANCA ,ma mancano le lesioni granulomatose,la sintomatologia non è chiaramente asmatiforme ed è rara l’eosinofilia periferica


• Nelle forme incomplete possono essere assenti sia la sintomatologia asmatiforme sia l’eosinofilia e può entrare in D.D. la poliarterite nodosa.

• Quando l’impegno è esclusivamente polm.il quadro clinico può similare la sindr.di Loeffler. Ricordare che la sarcoidosi può associarsi a eosinofilia periferica e presentarsi con sintomi di vasculite,ma non comporta sintom. asmatiforme e i gr.non sono necrotizzanti.


• Prognosi migliore che poliarterite nodosa.Sopravvivenza a 5 aa. dalla diagnosi 25 % nei non trattati e 80 % nei paz. trattati.Cause di morte:infarto mioc.,insuff.renale,emorr.cer.,insufficienza respiratoria.

• Eccellente e rapida risposta a 1 mg/Kg di corticosteroidi

• La plasmaferesi non sembra comportare vantaggi. Utili aneddoticamente le Ig G e.v. con il razionale di indurre anticorpi anti-idiotipo in grado di neutralizzare gli ANCA

Poliangioite microscopica (PAM)

• Variante “microscopica” della poliarterite nodosa,più frequente nei M. ,massima incidenza intorno ai 50 anni.Spicca l’interessamento renale ,con frequente interessamento polmonare(dal 25 al 55% ) diversamente dalla poliarterite nodosa.Sintomi:febbre ,anoressia,malessere ,artomialgie,faringodinia,ulcere orali ,lesioni cutanee,specie agli arti inf.,come porpora,emorragie a scheggia,EMOTTISI(da striature ematiche a espettorato francamente ematico),TOSSE ,DISPNEA INGRAVESCENTE,anemia ,ipossiemia.

PAM 2

• Rx Torace:opacità alveolari in assenza di edema polmonare o di processi infettivi.In alcuni paz.segni clinici ,rx e funzionali di fibrosi polm. Idiopatica HBsAg regolarmente assente,p-ANCA o MPO-ANCA nel 60 % e c-ANCA nel 15%.Un trattamento aggressivo con ciclofosfamide e CS si traduce in significativa riduzione della mortalità che nel caso di emorragie polm. associate a glomerulonefrite necrotizzante comporta un rischio di evoluzione letale otto volte più elevato rispetto alle forme senza coinvolgimento polmonare

Arterite di Takayasu

• Vasculite a etiologia sconosciuta che colpisce grandi arterie (aorta,suoi grossi rami ,art.polm.)

• Coinvolgimento polm.:da assenza di sintomi a dolore toracico simil pleuritico ,a emottisi talora massiva,segni talora di esordio

Arterite di Takayasu• Con tecniche di imaging vascolare è stato stabilito

che le diramazioni dell’a.polm. dei lobi sup.sono più frequenti e bilaterali.

• Terapia corticosteroidea e IS nelle lesioni recenti e stenting nelle stenosi vasali critiche.NON è mai stato dimostrato che CS (1 mg/kg) riescano a indurre la regressione della stenosi dell’ a.polm.,se recidive durante la riduzione posologica si aggiunge un agente citotossico(ciclofosfamide 2mg/Kg/die o methotrexate 0,3 mg/Kg/settimana) o un immunosoppressore (azatioprina 1-2 mg/Kg/die o ciclosporina 2-3 Mg/Kg /die).

Malattia di Behcet

• Vasculite dei piccoli vasi ma anche di grandi aa. e vv. di medio e grosso calibro,con conseguenti trombosi venose e tromboflebiti ,aneurismi e tromboarteriti.Esordio tra 18 e 40 anni.Eziologia sconosciuta .In geneticamente predisposti fattori ambientali microbici o non (HSV)interverrebbero nella patogenesi

Malattia di Behcet 2

• Vasculite necrotizzante linfocitaria delle arterie e delle vene polm.dei vasa vasorum e dei capillari nei setti alveolari.Può esservi associato un processo trombotico mentre a livello delle principali arterie elastiche del polmone posssono svilupparsi piccoli aneurismi che sono alla base degli episodi emoftoici e degli infarti polmonari


• Ulcerazioni orali,genitali,uveite

• Manifestazioni polmonari:febbre protratta legata a tromboembolia polm.recidivante e episodi emoftoici talora imponenti e talora fatali(da rottura di aneurismi aa. polmonari) .Alle emottisi si associano dolore toracico ,dispnea e tosse


• Rx torace:ingrandimento ilare monolaterale,che può celare aneurismi art. ,aree di addensamento periferico o subpleuriche,infiltrati mono o bilaterali,sollevamento del diaframma,versamento pleurico.;talora rx normale.

• Rara manifestazione clinica:sdr.della vena cava superiore da trombosi,con emotorace e/o chilotorace

• PFR: talora pattern ostruttivo,,nel BAL > rapporto CD4/CD8


• Scintigrafia polmonare:difetti multipli di perfusione in aree Rx negative.Angiografia polm.ev. per sottrazione :stenosi o occlusioni o aneurismi delle aa.polm.più chiare che con HRCT o che con RM.

• Terapia:migliorare il decorso contraddistinto da esacerbazioni e remissioni.Terapia sintomatica nei casi lievi ,CS e/o immunosoppressori nelle forme più severe


• Is (alchilanti,antagonisti purinici,ciclosporina, azatioprina,ciclofosfamide e methotrexate,alle dosi già ricordate per le altre vasculiti)hanno ridotto l’elevata morbilità da compromissione della funzione visiva e la mortalità legata al coinvolgimento vascolare ,neurologico e polmonare.

• Se presenti solo febbre ,artralgie, lesioni cutanee:indometacina,colchicina,talidomide e dapsone,con variabile efficacia per i diversi Autori

Capillarite polmonare

• Indica un reperto istopatologico riscontrabile in GW,SCS,Vasculite da farmaci,M.di Behcet e vasculiti associate a infezioni o neoplasie,ma soprattutto nella PAM.un quadro analogo si può riscontrare occasionalmente nel LES,in altre connettiviti ,nella crioglobulinemia,nella sdr, di Goodpasture.;dal punto di vista istologico:infiltrati neutrofili nell’interstizio alveolare con fenomeni di apoptosi neutrofila e “polvere nucleare” da frammenti nucleari dei neutrofili,frequenti trombi di fibrina che occludono i capillari e necrosi fibrinoide delle pareti alveolari,con rottura e necrosi dei capillari associati a stravaso di globuli rossi nell’interstizio e negli spazi alveolari

Bronchiolite in corso di connettivite 1

• Lesioni infiammatorie incentrate sui bronchioli sono descritte nella AR e meno freq.nel LES,nella PD,nella SS, nella sdr di Sjoegren ,nella m.di Behcet,nella polimialgia reumatica

• Due sdr.anatomo-cliniche:

• -1)forma subacuta:febbre ,dispnea,tosse secca ,raramente emottisi

• Rx:infiltrati alveolari a chiazza,subpleurici ben evidenziabili con HRTC

• Quadro istologico di BOOP

• Diagnosi richiede biopsia e BAL

• Terapia:CS inducono miglioramento in poche settimane.Sono descritti casi di BOOp in AR a rapida evoluzione verso il distress respiratorio:utile la ciclofosfamide in questi casi

Bronchiolite in corso di connettivite 2

• -2 )meno freq.tosse secca, dispnea, wheezing,grave deficit ostruttivo non B2 stimolante responsivo senza<DLCo in F.di età media con AR,SS LES.Alti livelli di autoanticorpi(spesso con positività di LAC)

• Alterazione istologica dei bronchioli membranosi e terminali con aspetti eterogenei di bronchiolite costrittiva ,o cellulata ,con iperplasia del tessuto linfoide (bronchiolite follicolare )

• Rx può essere negativo o con segni di iperinsufflazione HRCT: aree di oligoemia a mosaico ,pattern a “tree in bud”.Bronchiectasie cilindriche

• BAL:Neutrofilia

• CS e Is senza benefici durevoli.Descritti casi aneddotici di miglioramento solo dopo Ab antilinfociti+fludarabina+trapianto autologo di midollo e successivo mantenimento con ciclosporina e steroidi

Sindrome ipereosinofila idiopatica o HES 1

• Malattia rara e spesso fatale:assenza di parassitosi,persistente ipereosinofilia ematica ,segni di danno d’organo (epatomegalia,impegno cardiaco,neurologico,fibrosi polmonare,febbre,perdita di peso e anemia)

• M:F = 7:1• Coinvolgimento polmonare in più del 40% dei

pazienti.Tosse specie notturna• Rx :infiltrati interstiziali non lobari,circa il 50 % dei

HES hanno versamento pleurico;BAL:eosinofili>70 %

Sindrome ipereosinofila idiopatica o HES 2

• Se HES perdura a lungo fibrosi polm.

• In 2/3 dei paz. malattia tromboembolica art.>ven.

• In circa 50% risposta al solo steroide orale (sono paz. con alti livelli di Ig E ,angioedema e drammatica < di eosinofili dopo la prima dose di CS.Viene consigliata da alcuni Autori terapia con 120 mg/die per una settimana e poi 60 mg/deie per 3 mesi nei paz. Con danno d’organo legato all’ ipereosinofilia.Altri farmaci usati con successo:busulfan,idrossiurea, ciclofosfamide,azatioprina, interferon alfa, ciclosporina A, etoposide e vincristina

Granulomatosi a cellule di Langerhans

• Classificazione:• Classe I Istiocitosi a cellule di Langherhans• Classe II Linfoistiocitosi ematofagiche

(familiare,sporadica)• Classe III Disordini istiociti maligni:Leucemia

monocitica acuta. Istiocitosi maligna • Classe IV Istiocitosi dei seni con linfoadenopatia

massiva Xantogranuloma

Reticoloistiocitosarcoma

Granulomatosi a cellule di Langerhans polmonare

• Il coinvolgimento polmonare può essere una manifestazione di una forma multifocale di granulomatosi a cellule di Langerhans

• La forma prevalentemente polmonare è una rara forma infiltrativa parenchimale diffusa,osservata esclusivamente nei fumatori .


• Tosse secca (56-70% dei casi)• Dispnea da sforzo (40%)• Astenia (30% )• PNX spontaneo (25%)• Toracalgie(10-20 %)• Febbre (15%)• Emottisi (10% )• Localizzazione ossea (4-20% )• Diabete insipido (15%)


• Riscontro occasionale Rx nel 25 % dei casi.• Nei casi avanzati 2° tono polmonare

aumentato ,rantoli inspiratori ;raro l’ippocratismo digitale

• DL Co ridotta;pattern di insufficienza ventilatoria mista nelle fasi avanzate

• Distinti due sottogruppi di paz.:1) con CPT normale e normali indici di flusso nelle vie aeree 2)con pattern prevalentemente restrittivo con vol.ridotti e aumentato ritorno elastico del parenchima polm.in entrambi i sottogruppi la DL Co era marcatamente ridotta


• Altri Aa.hanno evidenziato insufficienza ventilatoria ostruttiva con aumento del volume residuo,marcata riduzione di DL Co ,coesistenza di ipertensione polm .severa

• EGA :ipossiemia con ipocapnia a riposo e desaturazione ben evidente sotto sforzo

• Aspetti anatomopatologici macroscopici:noduli centrolobulari di diametro inf. a 5 mm,cisti ,polmone a favo d’api con distribuzione ai lobi superiori


• Fumo-- > cellule neuroendocrine bombesina e altre sostanze contenute nel fumo chemotattiche per monociti ,mitogene per cellule epiteliali e fibroblasti produzione di numerose citochine

• Fumoaumentata secrezione di GM-CSFaccumulo di c.di Langerhans


• Alterazioni Rx, spesso tra loro associate:lesioni nodulari,reticolo nodulari ,cistiche,distribuite simmetricamente (regioni medie e superiori dei polmoni,con caratteristico risparmio degli angoli costo-frenici) PNX.

• Reperti significativi :lesioni cistiche e nodulari.Cisti:diametro 10 mm pareti appena percettibili,talora spesse qualche mm..

• Noduli peribronchiali e peribronchiolari ,sede centrolobulare ,talora con ipodensità centrale=piccola cavità.Da pochi a miriade .nella fase florida prevalgono i noduli ,,nella fase fibrotica i noduli si riducono di numero e aumentano le cisti


• Risparmio delle basi e delle porzioni mediali di lingula e lobo medio

• Specificità del quadro HR-TC in fumatori=88-92 %

• BAL diagnostico se cellule di LangerhansCD1a+ >3% di tutti gli istiociti;Profilo citologico:aumento della cellularità :macrofagi con granuli Perls positivi,linfociti,e neutrofili ed eosinofili in numero modesto e ridotta ratio CD4/CD8


• D.D.: nelle F. con la Linfangioleiomiomatosi (in questo caso BAL siderociti,CD1a+ assenti

• Prognosi della Istiocitosi X polmonare in genere buona,soprattutto nella forma localizzata ai soli polmoni.Spesso quadri subclinici, asintomatici,stabili,in remissione .L’ipertensione polm.secondaria alla vasculopatia causa di peggioramento funzionale

• I paz .più anziani con indici funzionali d’ostruzione e honeycomb-lung hanno prognosi peggiore


• Recidive anche dopo anni ,con quadro TC di noduli• Maggiore incidenza di neoplasie (Ca.

broncogeno,linfomi ,leucemie)• Terapia :Astensione da fumo può determinare regressione

dei sintomi e lesioni Rx• CS non avrebbero ruolo nel controllo dei sintomi sistemici• Nei casi con interessamento multifocale buone risposte a

Vinblastina solfato(antimitotica) o a Cladribina (danno DNA)o a 2-cloro-deossiadenosina

• Trapianto polmonare nei casi di fibrosi polm..con ipertensione polm. e grave insufficienza respiratoria

Coinvolgimento polmonare nelle malattie sistemiche Seminario del 25 /6/2003 per gli Specializzandi...

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