COAGULOPATÍAS DE LAS VÍAS EXTRÍNSECA Y COMÚN

8/18/2019 COAGULOPATÍAS DE LAS VÍAS EXTRÍNSECA Y COMÚN

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COAGULOPATÍAS DE LAS VÍAS EXTRÍNSECA Y COMÚNCOORDINADORES: J.A. AZNAR . Centro de Investigación y Departamento de Biopatología,

Hospital La Fe, ValenciaR. PÉREZ-GARRIDO. Unidad de Coagulopatías Congénitas, Hospital Universitario

Virgen del Rocío, Sevilla

Resumen del simposio

En este simposio, en primer lugar, revisaremos los déficit congénitos de la vía extrínseca y común de la coa-gulación. Las formas homozigotas son de escasa prevalencia, entre 1/500.000 y 2.000.000. A diferencia delo que sucede con la hemofilia, no han sido tan bien caracterizadas en cuanto a gravedad de la sintomato-logía, al defecto molecular implicado y al tratamiento de los episodios hemorrágicos.

Son déficit transmitidos, generalmente, de forma autosómica recesiva, siendo homozigotos o dobles he-terozigotos los pacientes con manifestaciones clínicas relevantes. La mayoría se expresan fenotípicamentepor la reducción de los factores plasmáticos medidos por métodos funcionales (tipo I). Los defectos cuali-tativos (tipo II) son menos frecuentes. Las disfibrinogenemias transmitidas con carácter autosómico domi-

nante son una excepción.Recientemente se han realizado progresos en el estudio de las alteraciones moleculares, aunque no sonempleadas rutinariamente para control genético y diagnóstico prenatal. Estas alteraciones son debidas a de-fectos de ADN en los genes que codifican el correspondiente factor de coagulación. Las mutaciones suelenestar distribuidas por todo el gen y existe una relación entre el genotipo-fenotipo. Como excepciones en-contramos dos deficiencias: a) déficit combinados de FVIII y FV, por defecto en los genes que codifican unaproteína relacionada con el transporte intracelular de factores, y b) déficit combinados de los factores vita-mina K dependientes por alteración en los genes responsables de enzimas implicadas en las modificacionespostraslacionales de estos factores y del metabolismo de la vitamina K.

El síntoma clínico común a estos defectos es el aumento de hemorragias durante procederes invasivos oextracciones dentales, siendo también frecuentes las hemorragias por mucosas (epistaxis y menorragias).Hemorragias con compromiso vital, hemartros y hematomas pueden ocurrir en pacientes homozigotos paradéficit de protrombina y factor X. Las deficiencias de factor VII presentan síntomas de gravedad variable,no correlacionados, a veces, con el nivel de factor, estando descrita la hemorragia intracraneal en formasgraves. Fenómenos trombóticos han sido asociados con afibrinogenemias y déficit de factor VII.

La administración del factor deficiente, como en la hemofilia, es el tratamiento fundamental, pero exis-ten pocos productos específicos y su dosis óptima no está bien establecida. Así, deberemos recurrir al plas-ma fresco congelado en el déficit de factor V, a concentrados protrombínicos o concentrados de factor IX–X en las deficiencias de protrombina y de factor X, y a concentrados específicos para el déficit de fibrinógenoy factor VII. El tratamiento profiláctico sólo es utilizado en algunas formas severas de déficit de factor X, al-gunos déficit de fibrinógeno y recientemente en déficit severos de factor VII.

En segundo lugar trataremos los déficit adquiridos de la vía común y extrínseca de la coagulación. El hí-gado es el principal órgano de síntesis de los factores de coagulación; la protrombina, y los factores VII y X son de síntesis exclusivamente hepática y precisan de la acción de la vitamina K para ser funcionales. El fi-brinógeno y el factor V también se sintetizan en el hígado, sin participación de la vitamina K.

La cirrosis hepática, las hepatitis, las alteraciones del parénquima hepático y las enfermedades infiltrativaspueden conducir a un déficit en la síntesis de proteínas plasmáticas relacionadas con la hemostasia.

La vitamina K interviene en la síntesis de los factores II, VII, IX y Xa través de la carboxilación de los residuosglutámico de la región N terminal de la cadena peptídica. En ausencia de vitamina K, los factores se sinteti-zan, pero son inactivos. Estados deficitarios en vitamina K se producen: a) por falta de aporte, en alcohólicos,en pacientes ingresados en UCI y en recién nacidos; b) por defectos de absorción, en pacientes con alteracionescuantitativas y/o cualitativas de la mucosa intestinal, y c) por defectos de síntesis, secundarios a fármacos fun-damentalmente dicumarínicos, aunque otros fármacos como las cefalosporinas también son capaces de inhi-bir la -carboxilación de los residuos glutámicos de los factores de la coagulación vitamina K dependientes.

Analizaremos la implicación de la vía extrínseca y común de la coagulación en pacientes con coagulaciónintravascular diseminada. Por ser la generación de trombina mediada por la unión del factor tisular a su li-gando, el factor VII, el hecho central en la mayoría de los pacientes.

Por último, abordaremos los déficit adquiridos aislados secundarios a infecciones, neoplasias, hemopatíasy a fármacos.


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DÉFICIT DE FACTOR VII:EPIDEMIOLOGÍA,BASES MOLECULARES,CLÍNICA Y TRATAMIENTO

V. JIMÉNEZ

Y USTE

, T. COBO

, A. V ILLAR

,M. QUINTANA, R. CHAVES Y F. HERNÁNDEZ-NAVARROCentro de Coagulopatías. Hospital Universitario La Paz. Madrid.

IntroducciónEl déficit de factor VII (FVII) es una coagulopatía

heredada de forma autosómica recesiva con unaprevalencia estimada en las formas graves de 0,5 a1 caso por cada millón1. La deficiencia conocidadesde 1951, es la más común dentro de las denomi-nadas coagulopatías autosómicas recesivas con unafrecuencia del 0,5 al 1% de las deficiencias congéni-tas (tabla 1)2,3.

El espectro de las manifestaciones clínicas es muy variable, no existiendo una correlación estrecha entrelos niveles plasmáticos de FVII y la tendencia hemo-rrágica4. A continuación se revisarán los conocimien-tos actuales en la clínica, tratamiento y alteracionesgenéticas ligadas a la deficiencia del FVII de la coa-gulación.

El papel del FVII en la coagulaciónEl FVII es una glucoproteína vitamino-K depen-

diente sintetizada a nivel hepático con un peso mo-lecular de 50 kDa. En condiciones fisiológicas tras

un daño a nivel vascular, el FVII se une a una proteí-na transmembrana como es el factor tisular (FT),iniciándose así el proceso de la coagulación. Launión del FVII al FT y la subsecuente generación dela serinproteasa, el FVIIa, conducen a la formacióndel complejo FT-FVIIa que inicia la denominada víaextrínseca de la coagulación. Sin embargo, aún esdesconocido el mecanismo exacto por el cual el FVIIse convierte en FVIIa5.

La mayoría del FVII circula a nivel plasmáticocomo una única cadena, la forma de cimógeno inac-

tivo, en una concentración aproximada de 10 nmol/l(0,5 g/ml) y una pequeña cantidad (aproximada-mente entre 10 y 110 pmol/l) circula en la formaactivada de doble cadena, conformada por una ca-dena ligera y otra pesada6. La conversión de cadenasimple en una doble, se realiza a través de la rotura

de la unión peptídica entre la arginina 152 y la iso-leucina 153, dando origen a una cadena ligera de20 kDa y una pesada de 30 kDa.

El inhibidor fisiológico más importante del com-plejo FT-FVIIa es el inhibidor de la vía del factor ti-sular (IVFT). El IVFT forma parte de la familia de in-hibidores de Kunitz7 con un peso molecular de32 kDa y una molécula de 276 aminoácidos, circulaen plasma asociado a lipoproteínas en una concen-tración baja de 60-180 ng/ml. El IVFT es sintetizadopor los megacariocitos y las células endoteliales, y la liberación desde las células endoteliales se ve in-crementada tanto por la heparina como por variosagonistas plaquetarios.

Bases moleculares del déficit de FVIIEl gen del FVII (F7) se localiza en el brazo largo de

cromosoma 13 en 13q34, cercano al gen del fac-tor X de la coagulación. El gen F7 tiene una longitudaproximada de 12 kb de ADN y esta constituido por nueve exones que sintetizan una proteína madura de406 aminoácidos (fig. 1). El gen F7 presenta una ho-mología en su secuencia de aminoácidos con otrasproteínas vitamino-K dependientes (residuos –17 a–1), lo que parece tener una importancia esencialpara la gamma-carboxilación dependiente de vita-mina K 8.

La actividad del FVII en plasma se ve influenciadapor factores genéticos y ambientales. Entre estos úl-timos destacan la cantidad de grasas en la dieta, elnivel de triglicéridos en plasma, la edad, obesidad,diabetes y en mujeres la utilización de anticoncepti-vos. Dentro de los factores genéticos destacan la in-fluencia de los diferentes polimorfismos del gen F7 .El gen F7 contiene unos seis polimorfismos implica-dos en la variabilidad de los niveles plasmáticos deactividad del FVII. Esta variación se estima que pue-de llegar a ser hasta de un 30%.

Los conceptos actuales de inicio y desarrollo delproceso de la coagulación han conducido a especu-

lar que la ausencia total de FVII es incompatible conla vida. El modelo murino de deficiencia de FVII,con una ausencia total de factor, apoyan de formafehaciente esta hipótesis. A pesar de que los ratonesse desarrollan durante el período fetal a término, fa-llecen nada más nacer debido a complicaciones he-morrágicas graves a nivel abdominal y del sistemanervioso central9. En contra de esta hipótesis exis-ten casos en la literatura médica que avalan la com-patibilidad con la vida aún con ausencia total FVIIen plasma10.

La página Web en la cual se hayan incluidas lasmutaciones que afectan al gen F7 (http://euro-

150 Haematologica (ed. esp.), volumen 89, extraordin 1, octubre 2004

Tabla 1. Características generales de las coagulopatíasheredadas de forma autosómica recesiva

Deficiencia Prevalencia Gen en el cromosoma

Fibrinógeno 1:1.000.000 4Protrombina 1:2.000.000 11Factor V 1:1.000.000 1Factor V + VIII 1:1.000.000 18Factor VII 1:500.000 13Factor X 1:1.000.000 13Factor XI 1:1.000.000 4Factor XIII 1:2.000.000 6 (subunidad A)

Y 1 (subunidad B)


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pium.csc.mrc.ac.uk) tiene registradas algo másde 120 mutaciones. La mayoría de ellas afectan adominio catalítico, que es codificado por los exo-nes 6, 7 y 8. Dentro del tipo de mutación las susti-tuciones de un único nucleótido son las más fre-cuentes (tabla 2)6.

Es difícil conocer el mecanismo exacto por el cualmuchas mutaciones producen un determinado fe-notipo dado que sólo un pequeño número de muta-ciones que afectan al gen del F7 se han podido ex-presar in vitro. En un intento de conocer y predecir el

efecto de determinadas mutaciones se han desarro-llado modelos estructurales. A través de estos mo-delos se pretende conocer como mutaciones quedeberían estar asociadas a fenotipos graves se com-portan de forma inexplicada con una tendencia he-morrágica moderada.

Determinación de los nivelesplasmáticos de FVII

La determinación de la actividad procoagulantedel FVII (FVII:C) se realiza de forma tradicional me-diante un método en una etapa dependiente del FT (tromboplastina). El FT obtenido de diferentes espe-

cies conduce a una importante variabilidad de lasensibilidad de la técnica. Para determinación deniveles de FVII:C en pacientes con déficit, la utiliza-ción de una tromboplastina humana parece expre-sar de forma más real los niveles de FVII:C, mientrasque un FT extraído de conejo infraestima estos nive-les y con el uso de tromboplastina de origen bovinose produce una sobrestimación de la tasa de FVII:C11.Actualmente existen de forma comercial FT humanoobtenido por tecnología recombinante, siendo ésteel FT recomendado para el diagnóstico correcto deniveles bajos de FVII:C1. Existen también métodoscromogénicos para determinar los niveles de FVII:C,

aunque a diferencia del método coagulativo ha sidopoco validado en el diagnóstico de pacientes condéficit de FVII12.

Dada la pequeña cantidad de FVII que se convierteen FVIIa en los métodos funcionales, el FVII:C midetanto el cimógeno inactivo (FVII) como el FVIIa pre-formado. Se estima que entre el 8 y el 30% de la acti-vidad del FVII:C medida en los métodos que utilizanFT de conejo o bovino es atribuible al FVIIa, mientrasque el restante 70 al 92% es debido a su cimógeno13.

Diferentes técnicas han sido desarrolladas para la

determinación de la concentración antigénica deFVII (FVII:Ag). Los antiguos electroinmunoensayosy radioinmunoensayos han sido sustituidos en larutina por métodos basados en técnicas de ELISA(análisis de inmunoabsorción ligado a enzimas).En comparación con los niveles de FVII:C, los pa-cientes son descritos como casos con cantidades

151XLVI Reunión Nacional de la AEHH y XX Congreso Nacional de la SETH. Simposios

Pre-proPéptido

1−60 38 46 84 131 168 209 406

DominioGla

EGF-1 EGF-2 Región activación Dominio catalíticoAH

5' 1a 1b 2 3 4 5

COOHNH2

Exones

6 7 83'

Cadena ligera Cadena pesada152-153Arg Ile

POLIPÉPTIDO

GEN

Figura 1. Estructura del gen del factor VII.

Tabla 2. Mutaciones del gen del F7

Casos descritos

Localización de la mutación

Región promotora 6Región pre-pro-péptido 9Dominio Gla 7Dominio EGF-1 9Dominio EGF-2 10Región activación 8Dominio catalítico 61

Tipo de mutaciónMutación en promotor 6Mutación región unión 17Mutación sin sentido 6Mutaciones puntuales 77Inserciones/deleciones 14


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de FVII:Ag: VII- (CRM- o disminuidas), VIIR (balan-ceadas) y VII + (CRM + o aumentadas). Los casos VII + son debidos a mutaciones puntuales que cau-san síntesis de una cantidad normal de proteínacon función procoagulante disminuida. En algunasvariantes genéticas el nivel antigénico de FVII es nor-mal o por encima de la normalidad a pesar de unacantidad indetectable o muy baja de FVII:C. La ra-tio del FVII:Ag/FVII:C ha sido utilizada para la esti-mación del riesgo de portador de la mutación14.

La determinación directa de FVIIa puede ser útil enaquellos casos en los existen discrepancias entreFVII:C y FVII:Ag, debidas a la activación del FVII. Unprimer método de determinación utilizaba una mo-lécula mutada de FT dando origen a un FT solubleincapaz de promover la conversión de FVII a FVIIa,pero con capacidad de cofactor para FVIIa en elmétodo coagulativo en una etapa15. Un segundométodo de determinación de FVIIa se basa en mé-

todos inmunológicos utilizando un anticuerpo conalta especificidad para FVIIa. Se han descrito discre-pancias entre ambos métodos a la hora de medir losniveles endógenos basales de FVIIa en plasma. La ra-zón para esta discrepancia no es conocida, pero lalectura que se extrae de estos resultados es la exis-tencia de trazas demostrables de FVIIa en el plasmaen condiciones normales.

Manifestaciones clínicasUn aspecto fundamental que caracteriza la clínica

de la deficiencia de FVII es la pobre relación entre ni-veles plasmáticos de factor y la aparición de com-

plicaciones hemorrágicas. Así como en la hemofiliaen la que los niveles residuales de FVIII y FIX consti-tuyen un parámetro que permite predecir la apari-ción de clínica hemorrágica tanto espontánea comoproducida tras trauma o cirugía, en el caso de la de-ficiencia de FVII está relación no es tan estrecha,existiendo en la literatura especializada pacientescon niveles plasmáticos inferiores al 2 % con totalausencia de clínica hemorrágica1,11. A juzgar por lasdescripciones de diferentes autores en la literaturamédica se debe asumir que la aparición de sangradoes difícil de que aparezca, inclusive en cirugía, conniveles de FVII:C superiores al 15%11,16.

Otro aspecto interesante de la clínica de la deficien-cia de FVII es el amplio espectro de la localización delas hemorragias. En la tabla 3 quedan reflejadas lasmanifestaciones hemorrágicas más frecuentes de lospacientes con deficiencia de FVII.

Diagnóstico del déficit de FVIIEl diagnóstico de la deficiencia de FVII se inicia enun varón o mujer con clínica de equimosis, epistaxisrepetidas, sangrado tras extracciones dentales, o san-grado musculosquelético o debido a detección de untiempo de protrombina alargado. El paciente tipocon déficit de FVII presenta un alargamiento del tiem-po de protrombina que corrige tras la mezcla 1:1 conplasma normal. El tiempo de cefalina y otros tests decoagulación son normales. Si se detecta de forma re-petida una disminución de los niveles de FVII:C condeterminación de FII:C, FX:C y fibrinógeno funcionalnormal, el paciente es diagnosticado de deficiencia deFVII. El estudio de otros miembros de su familia enprimer grado puede identificar otros pacientes homo-zigotos con los mismos niveles que el paciente y fa-miliares heterozigotos con niveles más elevados deFVII pero con valores inferiores a la normalidad, con-firmando así el carácter hereditario de la deficienciade FVII. Otros análisis a realizar en estos pacientes esla estimación del nivel de FVII:Ag11.

Déficit adquirido de FVIILa deficiencia adquirida de FVII se observa en dife-

rentes patologías pero sobre todo en aquellas en lascuales existe una enfermedad hepática subyacenteo de utilización de anticoagulantes orales (antago-

nistas de la vitamina K). Aunque de forma extrema-damente infrecuente se han descrito casos de def i-ciencia adquirida de FVII debido a la aparición deautoanticuerpos debido a neoplasia, autoinmuni-dad o fármacos17.

Trombosis y déficit de FVIIUn dato añadido al amplio espectro clínico de

sangrado en los pacientes con déficit de FVII, es ladescripción de diferentes casos de trombosis asocia-dos a la deficiencia. Se ha especulado con la posibi-lidad de que los pacientes con deficiencia de FVIIproduzcan una proteína de FVII que es incapaz de

unirse al IVFT, uno de los inhibidores fisiológicos dela coagulación más importantes6. En un reciente es-tudio realizado se demuestra que no existe de for-ma específica un fenotipo de FVII o de mutacióntendente a la trombofilia en los pacientes con defi-ciencia de FVII y fenómenos trombóticos. Asimismose observa que la deficiencia grave de FVII no ofreceuna protección frente a fenómenos trombóticosasociados a factores de riesgos, como la cirugía otratamiento sustitutivo. Esta es la razón por la cualse debe valorar de forma precisa la necesidad y dosisdel tratamiento sustitutivo en cirugía de los pacien-tes deficientes en FVII18.


Tabla 3. Manifestaciones clínicas más frecuentesen la deficiencia de FVII en orden decrecientede frecuencia

MetrorragiasEpistaxisHemorragia postextracción dental

HemartrosisEquimosisHematomas muscularesHematuriaHemorragia en sistema nervioso centralMelenas


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Tratamiento de los episodios hemorrágicosNo existen recomendaciones específicas en el tra-

tamiento de la deficiencia de FVII. En casos de ni-ños y pacientes adultos no tratados previamentecon deficiencia moderada-grave, el factor VIIa re-combinante (rFVIIa) es probablemente la opción

terapéutica de elección3.

Aspectos farmacocinéticos del déficit de FVII La vida media del FVII es de aproximadamente de

unas 5 h, pero en caso de sangrado puede ser menor de 3 h. A diferencia de otros trastornos hemorrágicoscongénitos como la hemofilia A o B en los cuales sonnecesarios niveles elevados de factor en plasma paraobtener una hemostasia adecuada, en los pacientescon deficiencia de FVII necesitan un nivel superior 0,10-0,15 unid/ml para obtener hemostasia inclusoen casos de cirugía. El tratamiento sustitutivo puederealizarse con plasma fresco congelado, concentradode complejo protrombínico con suficientes cantidadesde FVII, concentrados de FVIII plasmático o rFVIIa3,6,11.

Plasma fresco congeladoLa cantidad de FVII contenido en plasma al igual

que el resto de los factores de la coagulación es por definición de 1 U/ml. A pesar de que el plasma hasido utilizado durante muchos años como trata-miento de los episodios hemorrágicos en pacientesdeficientes de FVII existe poca información en rela-ción con su eficacia11. Las desventajas de su utili-zación son la vida media corta del FVII que con-diciona la administración repetida de plasma, ladificultad de administración de forma rápida para

detener hemorragias graves y problemas relaciona-dos con la sobrecarga de volumen asociada a latransfusión de plasma. Por otro lado, las técnicasutilizadas en la inactivación viral del plasma, comoel tratamiento con azul de metileno, condicionanuna disminución en la concentración de diferentesfactores de coagulación contenidos en el plasma.Esto hace que los niveles de FVII del plasma seansensiblemente inferiores a la unidad por mililitro.

Concentrados del complejo protrombínicoLos concentrados del complejo protrombínico

contienen FVII como parte integrante del complejo y

han sido utilizados en el control de episodios he-morrágicos de los pacientes deficientes de FVII. Lacantidad de FVII contenido en estos preparados esdiferente, por ello debe prestarse atención a la con-centración de FVII indicada en el prospecto del pro-ducto a utilizar. Muchos de los concentrados utiliza-dos presentan cantidades activadas de FVII, FIX y FX y es por lo que se recomienda su uso con especialprecaución dado que han sido descritas en la litera-tura médica cuadros de trombosis arterial y venosaasociadas con su uso. Por ello no se recomienda suadministración en pacientes con hepatopatía, en ca-sos de grandes traumatismos y en neonatos3.

Concentrados de FVII Diferentes tipos de concentrados de FVII han sido

utilizados de forma eficaz en el control de los episo-dios hemorrágicos de los pacientes deficientes deFVII o como profilaxis durante cirugía. A pesar de suutilización, no existe un consenso en las dosis ópti-

mas a utilizar, con buenos resultados publicados conuna amplia variedad de dosis. En cirugía se han des-crito dosis que varían entre 8 a 40 U/kg cada 4-6 hdurante 10 días19. Sin embargo se acepta de formageneral, que se deben mantener niveles de FVII:C su-periores a 0,2 U/ml durante procedimientos quirúr-gicos mayores y realizar una monitorización cautelosapara evitar niveles valle demasiado bajos y especial-mente niveles pico elevados con el objeto de prevenir la aparición de complicaciones trombóticas6. Con-centrados de FVII han sido también utilizados deforma eficaz en la profilaxis de episodios hemorrági-cos en niños con deficiencia grave de FVII a dosis en-tre 10-50 U/kg. de una a tres veces en semana. Aun-que esta pauta parece del todo ilógica si tenemos enmente la vida media tan corta del FVII, en la prácticaparece ser eficaz19.

FVII activo recombinante (rFVIIa)Diferentes estudios han demostrado que rFVIIa es

un tratamiento seguro en los pacientes con deficien-cia de FVII20-24. Actualmente, su próxima su auto-rización por parte de las autoridades sanitariaseuropeas como indicación de su uso en la deficien-cia de FVII y a la luz de las diferentes experienciasclínicas, convierten al rFVIIa en la alternativa tera-péutica de elección en el tratamiento de los pacien-

tes con deficiencia de FVII.La experiencia mayor descrita proviene de Maria-ni et al22, donde un total de 17 pacientes la mayoríacon deficiencia grave de FVII (< 0,01 U/ml) fuerontratados con rFVIIa. De estos 17 pacientes, siete fue-ron sometidos a procesos quirúrgicos mayores y 15 presentaron hemartrosis. La dosis utilizada variódesde 9,09 a 70,59 g/kg, con una dosis media de20 g/kg. En el grupo de las hemartrosis, 15 de ellasfueron tratadas con una única dosis de rFVIIa, conbuenos resultados en todas excepto uno de los epi-sodios. Más de una dosis necesitaron cuatro de lahemartrosis, pero el tratamiento fue considerado sa-

tisfactorio. En este estudio un total de 7 procesosquirúrgicos fueron tratados con rFVIIa sin objetivar-se complicaciones hemorrágicas. La dosis de rFVIIafue administrada cada 2-3 h en las primeras 24 h y posteriormente cada 3-8 h durante el período post-operatorio hasta que se consideró que el riesgo desangrado había disminuido. Otros grupos han des-crito la eficacia de la utilización de rFVIIa en diferen-tes episodios hemorrágicos20-24, en general una dosisde 20-25 g/kg cada 4-6 h parece ser eficaz en eltratamiento de los episodios hemorrágicos y la pro-filaxis quirúrgica3. En cuanto a la duración de la ad-ministración depende de la indicación del trata-



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miento, aunque algunos episodios pueden necesitar una única administración. Los pacientes con dosisde 20 g/kg cada 6 h, esta pauta produce nivelespico de FVII plasmáticos de 4,3 a 8,3 U/ml con ni-veles valle de 0,3 U/ml3. En un caso de utilizaciónde dosis accidentales suprafisiológicas se ha asoció

a la aparición de anticuerpos frente al FVII.Es importante destacar que en niños y mujeresgestantes el rFVIIa presenta un aclaramiento mayor por lo que en estas situaciones se necesitarían ad-ministraciones más frecuentes o la utilización de in-fusión continua. Probablemente en estas situacionesen las cuales se requiere una administración más fre-cuente de rFVIIa, el modo de administración másadecuado sea la infusión continua20.

Asimismo es de destacar la reciente publicación desu utilización en profilaxis de los episodios hemorrá-gicos de los pacientes con deficiencia de FVII, quees capaz de controlar las complicaciones hemorrági-cas de estos pacientes a pesar de su vida media tancorta, con administraciones 2 o 3 veces semanalespor un mecanismo de acción aún no aclarado24.

Consideraciones finalesLa deficiencia congénita de FVII es una coagulopa-

tía heredada de forma autosómica recesiva con unafrecuencia estimada de 1 caso cada 5.000.000, loque la convierte en la coagulopatía más frecuente delas denominadas autosómicas recesivas con una fre-cuencia del 0,5 al 1% de las deficiencias congénitas.La clínica es heterogénea y sin una estrecha relacióncon los niveles plasmáticos de FVII:C, aunque nivelessuperiores a 0,10-0,15 U/ml no suelen estar asocia-

dos a complicaciones hemorrágicas y permiten unacirugía segura. El diagnóstico de la deficiencia deFVII se realiza en un varón o mujer con clínica he-morrágica o debido a detección de un tiempo deprotrombina alargado que corrige tras la mezcla1:1 con plasma normal y con el tiempo de cefalina y otros tests de coagulación normales. La detección deuna disminución de los niveles de FVII:C con determi-nación de FII:C, FX:C y fibrinógeno funcional normalconfirman el diagnóstico de deficiencia de FVII. En elmanejo terapéutico de los episodios hemorrágicos y en la profilaxis quirúrgica se han utilizado diferentesalternativas, pero en el momento actual el factor VIIa

recombinante es probablemente el tratamiento deelección en los pacientes con deficiencia de FVII.

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22. Mariani G, Testa MG, Di Paolantonio T, Molskow Bech R, Hedner U.

Use of recombinant, activated factor VII in the treatment of congenitalfactor VII deficiencies. Vox Sang 1999;77:131-6.23. Scharrer I. Recombiant factor VIIa for patients with inhibitors to factor

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Herede WL, et al. Prophylactic effects of recombinant factor VIIa in fac-tor VII deficient patients.

DIÁTESIS HEMORRÁGICASEN LOS DÉFICIT CONGÉNITOSDE LOS FACTORES II, V Y X A.R. CID, S. HAYA, P. CASAÑA Y J.A. AZNAR

Unidad de Coagulopatías Congénitas.Hospital Universitario La Fe. Valencia.

IntroducciónLa hemostasia sanguínea comprende un conjunto

de mecanismos que posibilitan el control de la pérdi-da sanguínea tras la lesión de un vaso y al mismotiempo, una vez restaurada la integridad del vaso, per-miten el control de la propagación del coágulo por mecanismos anticoagulantes. La función del controldel sangrado se lleva a cabo por el mecanismo de he-mostasia primaria, en el que desempeñan un papel



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primordial las plaquetas y el factor von Willebrand y posteriormente por la acción de los distintos factoresde la coagulación hasta la formación de fibrina.

El esquema clásico de coagulación por el que laactivación de la vía común se podía alcanzar tantopor la vía intrínseca como extrínseca de forma inde-

pendiente, se ha mostrado insuficiente para expli-car los procesos de coagulación, y se ha demostradola interacción de las dos vías y la importancia de lassuperficies celulares1. Sin embargo, hoy en día se si-gue considerando que uno de los pasos más impor-tantes en el conjunto de los procesos de coagulaciónsanguínea es la formación de trombina.

La formación de trombina se suele producir inicial-mente a partir de la acción de la vía extrínseca (com-plejo factor tisular-factor VII activado [FT-FVIIa]). Laspequeñas cantidades de trombina así formadas, ac-túa sobre los factores V, VIII y XI (FV , FVIII y FXI)activándolos y produciendo un mecanismo de am-plificación en la generación de trombina. La trom-bina generada en mayores cantidades posibilita latransformación del fibrinógeno en fibrina.

En ambos momentos del proceso de formación detrombina interviene la conocida vía común de lacoagulación. La formación de trombina se producea partir de su precursor la protrombina o factor II(FII) de la coagulación. La protrombina precisa de laacción del factor X (FX), el cual es activado tanto apartir de la vía extrínseca como la intrínseca de lacoagulación. Cuando el factor X activado (FXa) inte-racciona con del factor V activado (FVa), fosfolípi-dos y calcio, formando el denominado complejoprotrombinasa, la formación de trombina se produ-

ce más rápidamente que cuando sólo actúa el FXa.Las deficiencias de los factores de coagulación queintervienen en la vía común de la coagulación pue-den conllevar un problema hemorrágico, en algu-nos casos grave. Trataremos las deficiencias congé-nitas de estos factores de la coagulación.

Déficit congénito del FIIde la coagulación o protrombina

La deficiencia congénita de la protrombina o FIIfue sospechada inicialmente en 1947 y posterior-mente descrita en 1955 y 1962 por Quick 2. Se tratade una de las deficiencias congénitas de factores de

coagulación menos frecuentes. Dentro de las defi-ciencias de la protrombina podemos distinguir la hi-poprotrombinemia en la que tanto la molécula deprotrombina como su función se encuentran dismi-nuidas, y la disprotrombinemia que es un defectofuncional caracterizado por la discrepancia entre lacantidad de molécula y su funcionamiento.

La protrombina es una glucoproteína de unos71.600 Da de peso molecular y una composición co-nocida de 579 aminoácidos. Es sintetizada en el he-patocito en presencia de vitamina K y tiene una vidamedia larga, de aproximadamente 70 h. Está com-puesta por cinco dominios: el propétido, el domi-

nio Gla, dos dominios “Klingle” 1 y 2 y una zona ca-talítica o sitio activo3.

La protrombina es activada por el FXa en la su-perficie de las plaquetas activadas en presencia deFV y calcio. Cuando actúa el complejo protrombi-nasa se produce inicialmente la escisión de la unión

peptídica Arg320-Ile321 produciendo meizotrom-bina. Esta es posteriormente escindida en la uniónArg271-Thr272 generando el fragmento 1.2 y la-trombina que es la enzima activa. El proceso esdiferente cuando sólo actúa el FXa. Inicialmente seproduce la escisión en la unión peptídica Arg271- Thr272 produciendo el fragmento 1.2 y la pretrom-bina 2. La escisión en la unión Arg 320-Ile321 en lapretrombina 2 produce dos cadenas una de 49 resi-duos (cadena A) y otra de 259 residuos (cadena B).La trombina escinde su cadena A en la Arg284 ge-nerando la forma estable de -trombina4.

Las deficiencias de la protrombina siguen un pa-trón de herencia autosómico recesivo. Como hemoscomentado los defectos de la protrombina puedendividirse en hipoprotrombinemia o deficiencia de laprotrombina tipo 1 y disprotrombinemia o deficien-cia de la protrombina tipo 2. Ambas pueden ser de-ficiencias homozigotas o hererozigotas. Además enla disprotrombinemia, podemos encontrar casos deheterozigotos dobles o compuestos (asociación en-tre dos alteraciones diferentes que causan dispro-trombinemia o entre una alteración de este tipo jun-to con otra que causa hipoprotrombinemia)5. En latablas 1 y 2 se muestran distintos casos publicadosen la literatura especializada.

El diagnóstico se puede sospechar con los tests ru-

tinarios de laboratorio ya que tanto el tiempo de


Tabla 1. Distintas hipoprotrombinemias homozigotascomunicadas en la bibliografía médica

Referencia Año N.º de casos Sexo

Quick et al 1947 1 V Van Creveld 1954 6 4V;2MBorchgrevinck et al 1959 1 M Josso et al 1962 1 V Livingstone y Johstone 1963 1 V De Bastos et al 1964 3 2V;1MGirolami et al 1969 1 MKattlove et al 1970 2 1V;1MGirolami et al 1970 1 V Girolami et al 1970 1 V Ikkala et al 1971 1 MNemerson 1972 1 V Baudo et al 1972 1 V Piña-Cabral et al 1973 1 V Gill et al 1978 1 MMontgomery et al 1978 1 V Valls de Ruiz et al 1987 1 MPoort et al 1994 6 4 V;2MAkhavan et al 2000 10 6 M;4V

V: varón; M: mujer.


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protrombina (TP) como el tiempo de tromboplasti-na parcial activado (TTPA) se encuentran alargados junto con un tiempo de trombina (TT) normal. Pos-teriormente se realizan tests específicos para detec-tar esta deficiencia. Se pueden utilizar técnicas paradeterminar la actividad funcional de la proteínacomo son los métodos de coagulación en uno o dostiempos o métodos cromogénicos. Junto a éstostambién hay métodos que emplean como agentesactivados diferentes venenos o estafilocoagulasa. Enalgunas disprotrombinemias estos últimos testspueden ser normales. Los análisis inmunológicosrevelarán valores mayores de proteína que su fun-

ción en las disprotrombinemias y similares a los va-lores funcionales en la hipoprotrombinemia. Lospacientes homozigotos con hipoprotrombinemiapresentan una actividad y un nivel antigénico por de-bajo del 10 %. En los heterozigotos los niveles se si-túan entre un 40-60%. En los pacientes con dispro-trombinemias la actividad en los homozigotos oheterozigotos compuestos se encuentra entre un1-20%, mientras que en los heterozigotos está alre-dedor del 50 % con niveles antigénicos normales3,5.

El diagnóstico diferencial debe realizarse básica-mente con las deficiencias de vitamina K como la en-fermedad hemorrágica del recién nacido, malabsor-

ción, tratamiento o intoxicación con dicumarínicos y similares y la enfermedad hepática. En raras ocasionesse objetiva la presencia de anticuerpos contra la pro-trombina en pacientes con anticoagulante lúpico3.

El gen de la protrombina se encuentra en el cromo-soma 11 y contiene 14 exones y 13 intrones. Algunasmutaciones en las hipoprotrombinemias han sido de-tectadas como una mutación missense con sustitu-ción de un aminoácido o deleciones de nucleótidoscomo se muestra en la tabla 3. Las mutaciones des-critas en disprotrombinemias son recogidas en la ta-bla 4. Señalar que un polimorfismo (sustitución de Gpor A en posición 2021 de la región 3-UT) ha sido

asociado a niveles incrementados de protrombina y a un aumento de la incidencia de trombosis4-7.Clínicamente los pacientes homozigotos para hi-

poprotrombinemia suelen presentar manifestacio-nes hemorrágicas, más frecuentemente en forma deepistaxis, hematomas y equimosis, hemorragias entejidos blandos y sangrado postoperatorio. En lasmujeres son frecuentes las metrorragias y menorra-gias y el sangrado posparto. Aunque menos frecuen-temente también se han descrito hemartros y he-morragias cerebrales. Los pacientes heterozigotospara hipoprotrombinemia suelen ser asintomáti-cos, aunque se han descritos problemas hemorrági-


Tabla 2. Distintas disprotrombinemias descritas en la bibliografía médica

Referencia Nombre Año Genotipo Sexo

Shapiro et al Cardeza 1969 Heterozigoto – Josso et al Barcelona 1971 Homozigoto/heterozigoto 4V;2MGirolami et al Padua 1974 Heterozigoto 4V;1M

Kahn et al Brussels 1974 Homozigoto/heterozigoto 4V;1MShapiro et al San Juan 1974 Heterozigoto compuesto 5V;2MGirolami et al Molise 1978 Heterozigoto compuesto –Owen et al Quick 1978 Heterozigoto compuesto 1MBezeaud et al Madrid 1979 Homozigoto/heterozigoto 2M/2V Henriksen el al Quick 1987 Heterozigoto compuesto –Poon et al Birminghan I, II 1979-1981 – –Montgomery et al Denver 1980 Homozigoto/heterozigoto 2V;1MWeinger Houston 1980 – 1V Smith et al Gainesville 1981 Heterozigoto 2M Josso et al Metz 1982 Heterozigoto compuesto 9M;3V Rubio et al Habana 1983 Heterozigoto compuesto 3V;1MBoard et al Camberra 1983 – –Bezeaud et al Salakta 1984 Homozigoto 1M;1V Huisse et al Clamart 1985 Heterozigoto 2M

Rocha et al Segovia 1986 Homozigoto/heterozigoto 2V;1MRuiz-Saez et al Perija 1986 Homozigoto/heterozigoto 2V;2MDumont et al Poissy 1987 Homozigoto/heterozigoto 2V;2MMiyata et al Tokushima 1987 Heterozigoto –Lutze et al Magdeburg 1989 Heterozigoto 4V;3MMorishita et al Himi 1991 Homozigoto/heterozigoto 3M;1V Miyata et al Obihiro 1995 Homozigoto 1V Friezner et al Frankfurt 1995 Homozigoto/heterozigoto 2V;2MO’Marcaigh et al Corpus Christi 1996 Heterozigoto compuesto 2V;1MO’Marcaigh et al Dhahran 1996 Homozigoto/heterozigoto 5M;3V Henriksen et al Greenville 1998 Heterozigoto 1V

V: varón; M: mujer.


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cos tras extracciones dentales y cirugía. En el caso delas disprotrombinemias la clínica hemorrágica esmás variable y los niveles de proteína no se correla-cionan claramente con la clínica. Incluso hay descri-tas ciertas disprotrombinemias con niveles funcio-nales de protrombina disminuidos que no presentan

clínica hemorrágica3,5.El tratamiento actual de esta deficiencia se realizacon la administración de plasma fresco congelado(PFC) o concentrados de complejo protrombínico(CCP). El mínimo nivel plasmático hemostático sue-le situarse en torno al 20 U/dl de FII, pero éste pue-de ser variable sobre todo en las disprotrombine-mias. Si utilizamos PFC, dada la vida media larga deeste factor, se puede administrar una dosis inicialde 10-20 ml/kg seguido de 3 ml/kg cada 24 h. LosCCP presentan cantidades variables de varios facto-res de la coagulación (II, VII, IX y X). Este productotiene ciertas ventajas sobre el PFC ya que con volú-menes menores podemos conseguir una buena ac-ción hemostática. La dosis se debe calcular de formaindividualizada, teniendo en cuenta la deficiencia delpaciente y que valores queremos alcanzar y la recu-peración in vivo del factor. Posteriormente es aconse- jable la monitorización de los niveles de FII paraajustar el tratamiento. Con el uso de este productose han descrito complicaciones tromboembólicaspor lo que siempre hay que buscar la mínima dosisterapéutica8.

Déficit congénitos del FV de la coagulaciónQuick fue el primer autor que sospechó la existen-

cia de un factor en plasma necesario para la con-

versión de la protrombina en trombina. Owren9, en1943, lo identificó, denominándolo FV de la coagu-lación por ser el quinto factor descubierto.

La deficiencia grave del FV es una enfermedad he-morrágica rara con una frecuencia en torno a 1 en1.000.000. La deficiencia de este factor sigue unatransmisión autosómica recesiva. Pacientes con de-ficiencia congénita del FV de la coagulación puedenser divididos en tres grupos: los que presentan tan-to una actividad funcional como antigénica inde-tectables, los que presentan una disminución de am-bas y los pacientes con niveles antigénicos mayoresque la función de la molécula3.

El FV es una glucoproteína de 330.000 Da sinteti-zada en los hepatocitos y megacariocitos. Sobre un75 % circula en la sangre como una molécula precur-sora y el 25% restante se encuentra almacenado enlos gránulos de las plaquetas3.

Tras la secreción, el FV circula como un polipép-tido con baja actividad procoagulante. La conver-sión del FV a su forma activa (FVa) se produce através de la acción de la trombina y/o del FXa por la escisión de 3 residuos arginina (Arg 709, Arg1018 y Arg 1545). El FVa actúa como cofactor delFXa que junto con fosfolípidos forman el complejoprotrombinasa. En presencia de iones calcio, el

complejo protrombinasa, posibilita la conversiónde la protrombina en trombina. Esta reacción es

300.000 veces más rápida con respecto a la reac-ción que se produce cuando actúa sólo el FXa. Lacontribución fundamental del FVa en el complejoprotrombinasa es la retención del FXa en la super-ficie de la membrana celular, incrementando suafinidad por los fosfolípidos de la bicapa. La pro-teína C activada (PCA) se une al FVa de formacompetitiva con el FXa y lo escinde en tres residuosarginina (Arg 306, Arg 506 y Arg 679) produciendosu inactivación. La plasmina también inactiva lamolécula de FVa por la acción en cuatro unionespeptídicas (Lys 309, Lys 310, Arg 313 y Arg 348).La molécula de FV no activada contribuye al au-


Tabla 3. Defectos moleculares en hipoprotrombinemiascongénitas

Referencia Año Defecto molecular

Iwahana et al 1992 4177insT Poort et al 1994 Y44C

O’Marcaigh 1996 Q541X Tamari et al 1997 7248-7249delGPoort et al 1997 C138Y Poort et al 1997 W357CPoort et al 1998 W569X Poort et al 1998 1261 C > GAkhavan et al 2000 R1QAkhavan et al 2000 R2W Akhavan et al 2000 D118Y Akhavan et al 2000 R220CAkhavan et al 2000 S354R Akhavan et al 2000 R538CAkhavan et al 2000 301-302delK Akhavan et al 2003 20062-20063delGT

Tabla 4. Defectos moleculares en disprotrombinemiascongénitas

Variante/referencia Defecto molecular

Barcelona/Madrid/Obihiro R271CPadua/Dhahran R271HMolise/Tokushima R418W Quick I/Corpus Christi R382CQuick II G558V Salakta/Frankfurt E446AHimi I M337T Himi II R388HCamberra E157L Greenville R517QSegovia G319R Tamari et al R340W Akhavan et al G330SAkhavan et al R382HDenver Q300K Denver Q309K Sun et al K556T Akhavan et al H562R


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mento de la inactivación del FVIIIa por la accióndel complejo PCA/proteína S10.

La molécula de FV es estructural y funcionalmen-te similar al FVIII. Las dos proteínas comparten la es-tructura de los dominios A1-A2-B-A3-C1-C2. Su ac-tivación conlleva la pérdida del dominio B. El FVaestá compuesto por una cadena pesada de 105 kDa(A1-A2) y una ligera de unos 74 kDa (A3-C1-C2)11.

El diagnóstico de la deficiencia de este factor sesospecha, al igual que en la deficiencia de protrom-bina, ante un alargamiento del TP y TTPA, que secorrigen con la adición de plasma normal absorbi-

do, con un TT normal. Posteriormente se confirmala deficiencia de este factor con tests de coagulaciónpara medir su función coagulante y técnicas inmu-nológicas para detectar la molécula. Un 25 % deltotal del FV se encuentra almacenado en las plaque-tas y aunque los estudios de funcionalidad plaque-taria en estos pacientes son normales, hasta un ter-cio pueden presentar un tiempo de hemorragiaprolongado. Algunos pacientes con déficit de FV pueden presentar inhibidores los cuales se puedendetectar por que no se corrigen o se prolongan el TP y el TTPA tras mezclar plasma del paciente conplasma normal3.

El diagnóstico diferencial se debe establecer prin-cipalmente con las deficiencias adquiridas por lapresencia de autoanticuerpos, habitualmente aso-ciados a enfermedades (carcinomas, pancreatitis,tuberculosis pulmonar, etc.), presentándose menosfrecuentemente de forma idiopática. Se han descritoanticuerpos inhibidores contra el FV y la trombinaen pacientes que reciben trombina bovina tópica yaque esta trombina puede estar contaminada con FV bovino. En hepatopatías graves o en la coagulaciónintravascular diseminada también existen niveles dis-minuidos de FV normalmente asociados a descenso

de otros factores de la coagulación

3

.El gen del factor V se localiza en el cromosoma 1 y posee 25 exones. Desde 1995 se han comunicado nu-merosas mutaciones presentadas en la tabla 512-14.

Un polimorfismo en el gen del FV que conlleva lasustitución de arginina 506 por glutamina en la molé-cula, es conocido como FV Leiden. Este es un puntode escisión por la PCA, por lo que los pacientes coneste polimorfismo presentan una inactivación del FV Leiden por la PCA 10 veces inferior que el FV normal,siendo los individuos heterozigotos y sobre todo loshomozigotos más propensos a sufrir problemastrombóticos. El haplotipo HR2, caracterizado por la


Tabla 5. Defectos moleculares en déficit congénitos del factor V

Referencia Año Genotipo Defecto molecular

Murray et al 1995 Homozigoto A221V Guasch et al 1998 Homozigoto 1303X Montefusco et al 2000 Homozigoto 2833-2834del

Van Wijk et al 2001 Heterozigoto compuesto 1130-1139del, Y1702CHomozigoto 4291-4294delHomozigoto Q773X Heterozigoto K310X Heterozigoto C585R

Castoldi et al 2001 Homozigoto Y1702CHeterozigoto compuesto Y1702C, desconocida

Xie et al 2001 Homozigoto 1763A > C Van Wijk et al 2001 Homozigoto/homozigoto 3571C > T (FV Leiden)Schrijver et al 2002 Homozigoto 1701G > T (E498X)Schrijver et al 2002 Homozigoto R2074HBossone et al 2002 Homozigoto R2074CAjzner et al 2002 Heterozigoto compuesto 2952delT, 5493insGFu et al 2003 Heterozigoto compuesto G392C, 4887-8delGHou et al 2003 Heterozigoto 675delAMontefusco et al 2003 Heterozigoto compuesto T1702C, R1606X

Heterozigoto compuesto V1813M, R712X Heterozigoto compuesto 5127-5128insA,

C472GHomozigoto W1854X Homozigoto Y1702CHeterozigoto compuesto R1002X, 6122-6123ins

Duga et al 2003 Homozigoto R2074CAsselta et al 2003 Homozigoto P2070L

(Mutación de Mary)*Asselta et al 2003 Homozigoto IVS19 + 3A > T Fu et al 2004 Homozigoto IVS8-2A > G

Heterozigoto compuesto 2238-9delAG, G2079V

*Primera paciente descrita por Owren.


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mutación histidina 1299 arginina en la molécula deFV, presentan una resistencia leve a la PCA por alte-ración de la escisión en la Arg 506 y la Arg 306 y un in-cremento del riesgo de trombosis venosa. Reciente-mente se ha publicado que pacientes con FV HR2 y otra alteración del FV, tanto el FV Leiden como defi-

ciencias de FV, aumentan su riesgo trombótico10,15.Clínicamente los pacientes con niveles de FV infe-riores al 1% suelen presentar problemas hemorrági-cos graves. Aunque los pacientes con niveles hastaun 10 % también pueden tener una tendencia he-morrágica variable, en general los niveles de FV no secorrelacionan bien con la gravedad del sangrado,por lo que hay autores que han sugerido que estámás relacionada con el FV plaquetario. Pacientescon FV Quebec presentan clínica hemorrágica y secaracterizan por trombocitopenia leve con nivelesnormales o discretamente disminuidos de FV enplasma pero niveles funcionales de FV plaquetariobajos. Los problemas hemorrágicos en las deficien-cias típicas se manifiestan principalmente en formade equimosis, epistaxis y gingivorragias, menorragia,sangrado gastrointestinal e incluso sangrado tras lacaída del cordón umbilical y en el sistema nerviosocentral. Se ha descrito algún caso de deficiencia delFV de la coagulación con tendencia trombótica3.

La principal arma terapéutica para la deficiencia deFV es el PFC. Generalmente es suficiente alcanzar unosvalores mínimos entre 15-30% previo a un procedi-miento quirúrgico. Las dosis utilizadas de PFC soninicialmente de 15-20ml/kg, seguidas de una dosis demantenimiento de 5-10 ml/kg cada 12-24 h. Aunqueno está aclarada su vida media, ya que se ha estimado

desde unas 4 hasta 36 h, parece que esta es larga. Encaso de no controlar un problema hemorrágico conestas medidas se puede añadir al tratamiento concen-trados de plaquetas, teniendo siempre en cuenta quepueden inducir la creación de anticuerpos antiplaque-tarios y que es un hemoderivado no inactivado viral-mente8. Se han comunicado algunos casos del uso derFVIIa en pacientes con inhibidores o reacciones alér-gicas al plasma con resultados variables.

Déficit congénitos del FX (factor Stuart-Prower) de la coagulación

Durante los años 50 dos grupos de investigadores

descubrieron el FX al estudiar dos pacientes con sos-pecha de deficiencia del factor VII de la coagulación.Ambos pacientes, Stuart y Prower, aportaron sunombre a la deficiencia del FX de la coagulación ode Stuart-Prower 16.

La deficiencia de este factor sigue una herencia au-tosómica recesiva. También es poco frecuente en suforma grave, afectando a 1/500.000 personas. Lospacientes homozigotos presentan una deficiencia gra-ve con clínica manifiesta de sangrado, mientras quelos heterozigotos pueden presentan manifestacioneshemorrágicas ante procedimientos quirúrgicos. Aligual que en las deficiencia anteriores hay casos con

niveles descendidos tanto de la molécula como de sufunción (CRM–) y otros en que con cantidades nor-males de factor este es disfuncionante (CRM+)16.

El FX es sintetizado en el hígado y es uno de losfactores vitamina-K dependientes. Circula en plasmacomo una glucoproteína de 59.000 Da de peso mo-

lecular con una cadena ligera de 17.000 Da y unacadena pesada de 42.000 Da3.El FX es activado bien por la vía extrínseca, por el

complejo FT-FVIIa o por la vía intrínseca, complejoFIXa/FVIIIa con fosfolípidos e iones calcio. En amboscasos se produce la escisión de la unión peptídica ar-ginina 194-isoleucina 195 de la cadena pesada. Tan-to la cadena pesada como la ligera del FVa interac-cionan con el FXa. Como hemos visto anteriormentesegún si actúa sólo el FXa o el complejo protrombina-sa se produce una escisión diferente en la molécula deprotrombina, aunque el producto final sea igualmen-te la producción de -trombina. La diferencia radicaen que cuando interviene el complejo protrombinasala generación de trombina es mucho más rápida quesi sólo interviene el FXa. El mayor inhibidor de la víaextrínseca es el inhibidor de la vía del factor tisular de-pendiente de FXa. Éste forma un complejo con el FXael cual se une al complejo FT-FVIIa formando una es-tructura cuaternaria y produciendo la inhibición. ElFXa es inhibido por la antitrombina III, siendo estareacción acelerada por la presencia de heparina3,16.

El diagnóstico de laboratorio se sospecha ante un TP y TTPA alargado con un TT normal. El t iempode veneno de víbora de Russell, que activa el FX di-rectamente, suele estar alterado aunque ha sido nor-mal en algunas variantes. Posteriormente se con-

firma con tests específicos para medir la función delFX e inmunológicos para cuantificar la cantidad demolécula3,16.

El diagnóstico diferencial incluye la enfermedadhepática y las deficiencias de vitamina K por malab-sorción o ingesta de dicumarínicos o análogos, en laque están afectados otros factores vitamina-K de-pendientes. Hay escasas publicaciones de deficien-cias adquiridas secundarias a la presencia de un in-hibidor contra el FX y es frecuente la asociación deesta deficiencia con algunas infecciones (lepra, mi-coplasma) y sobre todo con la amiloidosis por unión del factor a las fibras amieloides3,16.

El gen del FX se encuentra en el brazo largo delcromosoma 13 y está compuesto por 8 exones y 7 intrones. Tanto la estructura del gen como la se-cuencia de aminoácidos muestran gran similitudcon otros factores de la coagulación vitamina-K de-pendientes, sugiriendo su origen común. Numerosasalteraciones genéticas han sido encontradas en lasdistintas variantes de la def iciencia de este factor como se muestra en la tabla 617-18.

La severidad de la clínica hemorrágica en estos pa-cientes parece estar asociada al nivel de factor. Lospacientes con deficiencias graves pueden presentar todo tipo de hemorragias mucosas (epistaxis, me-



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trorragias, sangrado gastrointestinal), sangrado trasla caída del cordón umbilical y aunque no tan fre-cuentes como en pacientes con hemofilia A o B, noson raros los hematomas y hemartros que puedenllegar a producir artropatía. En pacientes heterozi-gotos el riesgo hemorrágico suele asociarse a inter-venciones cruentas3,16.

Los niveles de FX necesarios para alcanzar hemos-tasia no son claramente conocidos, aunque se su-giere que niveles entre 10-35% son suficientes. El tra-

tamiento de esta deficiencia se puede realizar conPFC a dosis iniciales de 15-20 ml/kg seguido de3-6 ml/kg cada 24 h, ya que la vida media del FX esde 40 h. Una segunda opción es la utilización de CCPque presentan concentraciones variables de este fac-tor. Dado que se ha documentado un riesgo espe-

cial de problemas trombóticos en estos pacientescuando se tratan con CCP se recomienda no aumen-tar los valores de este factor en plasma en más de un40-50%8,16. Existe en la actualidad concentrados máspurificados que contienen FIX y FX (Factor IX/X HS®)que pueden ser una buena opción terapéutica. Contodos los tratamientos disponibles es recomendablela monitorización de los valores plasmáticos alcanza-dos para ajustar las pautas de tratamiento. En pa-cientes con deficiencia severa y clínica hemorrágicaimportante se puede realizar tratamiento profilácticocon concentrados de factor IX/X o CCP que se ad-ministran una o dos veces a la semana19,20.

Déficit combinados congénitosde factores de la coagulación

Se han descrito diferentes déficits combinadoscongénitos de la coagulación que son poco frecuen-tes (tabla 7). Trataremos los que implican a los fac-tores de la vía común de la coagulación.

Deficiencia combinada de FV y FVIII o tipo I Se trata de la deficiencia combinada más frecuente.

Normalmente los pacientes presentan unos nivelesconcordantes de actividad antigénica y coagulante,situados en torno al 15%. El patrón de herencia es au-tosómico recesivo. Las alteraciones genéticas de esta

deficiencia se suelen encontrar en el cromosoma 18,en el gen ERGIC-53. Este gen codifica una proteínachaperona que reside en el compartimiento interme-dio del retículo endoplásmico/Golgi e interviene en eltransporte intracelular del FV y FVIII. Diferentes mu-taciones han sido identificadas en este gen.

La deficiencia se sospecha en pacientes con clínicahemorrágica leve y con un TP y TTPA leve o mode-radamente prolongados, confirmándolo con la va-loración de los niveles de ambos factores. Clínica-mente no suelen presentar sangrado espontáneo,asociándose a problemas hemorrágicos tras extrac-ciones dentarías o cirugía.

El tratamiento consiste en el aporte de FV con PFCy aporte de FVIII con desmopresina o concentradosde FVIII3.

Deficiencia combinada de FII, FVII, FIX y FX o tipo III Esta deficiencia se suele asociar con niveles reduci-

dos de proteína C, S o proteína Z. Los pacientes condeficiencia de los factores vitamina-K dependientessuelen presentar una clínica hemorrágica más graveque otras deficiencias combinadas, por lo que suelenrequerir tratamiento. El empleo de vitamina K sóloha sido eficaz en ciertos pacientes por la que en oca-siones se ha requerido la utilización de PFC o CCP.


Tabla 6. Variantes y defectos moleculares en los déficit del factor X

Variante/autor Genotipo Defecto molecular

Friuli Homozigoto P343SKetchikan Homozigoto E14K

Malmö Heterozigoto E26BMarseille Homozigoto S334PÖckero Homozigoto G114R Prower Heterozigoto doble B282N, R287W Roma Homozigoto T318MSt. Louis Homozigoto E7GSan Antonio Heterozigoto doble 814delC, R326CSanto Domingo Homozigoto G20R Stockholm Heterozigoto B282NStuart Homozigoto V246M Viagoya 1 Homozigoto R306C Viagoya 2 Heterozigoto G366S Viena Homozigoto G204E Vorarlberg Homozigoto E14GWenatchee I Heterozigoto doble R139C, B57T

Wenatchee II Heterozigoto B57T Frankfurt I Heterozigoto E25K Odom et al Heterozigoto doble H383Q, Y421R

Heterozigoto doble W421R, H383QMarchetti et al Heterozigoto doble S334P, E102K Peyvandi et al Homozigoto R(–1)T

Homozigoto G78BHomozigoto C81Y Homozigoto G94R Homozigoto B95EHomozigoto G222BHomozigoto IVS1 + 3 AT Homozigoto IVS2-3 TG

Padua 4 Homozigoto C350FLeicester Homozigoto I411FAu et al Heterozigoto doble 33-34delGC, F71SPinotti et al Heterozigoto V342A

Tabla 7. Déficit combinados de factores de la coagulación

Tipo Factores deficitarios

I V, VIIIII VIII, IX III II, VII, IX, X IV VII, VIII V VIII, IX, XI VI IX, XI VII VII, XII


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ALTERACIONESDEL FIBRINÓGENO

EN LA HEMOSTASIA V. V ILA, E. R ÉGANON Y J. AZNAR Centro de Investigación y Departamento de BiopatologíaClínica. Hospital Universitario La Fe. Valencia.

IntroducciónEl fibrinógeno es una glucoproteína plasmática

(340 kDa) compuesta por dos subunidades idénti-cas. Cada subunidad esta compuesta por tres cade-nas polipeptídicas, A, B y que se mantienen uni-das por puentes disulfuros1. Las tres cadenas soncodificadas por tres genes diferentes, expresados

constitutivamente en los hepatocitos y situados en elcromosoma 42. Las 6 cadenas se organizan en tresdominios globulares que se unen por la zona N-ter-minal de las cadenas A, B y formando el domi-nio central “E”. Los dos extremos de cada subuni-dad contienen la zona C-terminal de las cadenas

polipeptídicas B y y constituyen el dominio “D”.La zona C-terminal de la cadena A forma un nó-dulo globular que tiene la capacidad de asociarseentre sí y con el dominio central “E”4. La zona noglobular de interconexión de los dominios está for-mada por 111 aminoácidos de las cadenas A, y ,y 112 residuos de la B. La característica del fibrinó-geno de ser una molécula dimérica y simétrica leconfiere la capacidad fundamental de hacer depuente entre sus propias moléculas, polimerizándo-se, o entre moléculas distintas, tanto solubles encirculación como insertadas en distintos tipos celu-lares de la sangre y del endotelio vascular. Estas inte-racciones moleculares están moduladas por sitiosespecíficos o dominios de la molécula que le confie-ren múltiples funciones (tabla 1). Dominios específi-cos de la zona N-terminal se asocian tanto con launión de la trombina a la molécula de fibrinógeno,tripéptido Gly-Pro-Asp, y A 7,9,12,15,16, comocon los aminoácidos críticos, A Arg16 y B Arg14,por los que por acción catalítica de la trombina se li-beran los fibrinopéptidos A y B1,3. Estos sitios espe-cíficos modulan la principal función del fibrinógenocomo sustrato de la trombina, que es transformar-se en fibrina. Otros dominios de la zona N-termi-nal, localizados en 15-42, y 68, se asocian con launión de la trombina a la molécula de fibrinógeno, y

se denominan no sustrato por no estar relacionadoscon la liberación de los fibrinopéptidos. Estos sitiosunen trombina después de la liberación del fibrino-péptido B, y constituyen un almacén de trombina.Estudios cristalográficos han proporcionado datosque asocian sitios específicos de la estructura del fi-brinógeno con su función. Así, por la resolución dela estructura de la región C-terminal de la cadena se ha caracterizado los sitios funcionales para la po-limerización de fibrina, unión de calcio, y unión co-valente por FXIII5-7. Los sitios específicos implicadosen la polimerización de fibrina son los llamados A, a,B y b que intervienen en las asociaciones D:E y D:D

de moléculas de fibrina. Los sitios A y B se localizanen la zona N-terminal de las cadenas (17-19,Gly-Pro-Arg) y (15-17, Gly-His-Arg), respectiva-mente. Los sitios a y b se localizan en la zona C-ter-minal de las cadenas (319-320 y 374-376) y res-pectivamente (tabla 1). La fibrina formada es capazde modular su propia fibrinólisis por unirse al plas-minógeno en los residuos (148-160) y a su activa-dor el t-pA en (312-324) facilitando la formaciónde plasmina que produce la lisis de la fibrina8. Lazona de interconexión de los dominios contiene loslugares de rotura de las tres cadenas por la plasmi-na. El fibrinógeno pertenece a la familia de proteínas



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adhesivas y tiene la capacidad de interaccionar condistintas células sanguíneas. Los sitios de unión delfibrinógeno a receptores plaquetarios (GP IIbIIIa) se

localizan en (95-97) y (572-574) (Arg-Gly-Asp),y (400-411)9-10. La interacción del fibrinógeno conlas plaquetas es esencial para la agregación plaque-taria lo que le confiere una función de gran relevan-cia en la hemostasia primaria. El fibrinógeno tam-bién interacciona con otras células sanguíneas,como diferentes tipos de leucocitos, y vascula-res como células endoteliales y musculares lisas,uniéndose a receptores específicos a través de domi-nios del fibrinógeno como los que contienen la se-cuencia Arg-Gly-Asp (RGD, 95-97 y 572-574)por los que se une a las células endoteliales11. Las al-teraciones estructurales de fibrinógeno pueden ser

de carácter congénito o adquirido y pueden produ-cir modificaciones en sus propiedades funcionales y alterar alguno de sus papeles hemostáticos.

Defectos congénitos del fibrinógenoLas alteraciones congénitas del fibrinógeno son

causadas, en su mayoría, por un espectro de muta-ciones puntuales de los genes que codifican las trescadenas polipeptídicas A, B y , con sustituciónde un simple aminoácido. Estos defectos en el ADNpueden influir sobre la síntesis de fibrinógeno, dan-do como resultado variaciones en la concentraciónde fibrinógeno circulante y causar afibrinogenemias,

hipofibrinogenemias y pueden, también, causar unavariedad de alteraciones estructurales que produ-cen defectos funcionales (disfibrinogenemias). Los

defectos genéticos del fibrinógeno no son frecuentessi se compara con otros defectos hemostáticos, espor lo que la prevalencia de las disfibrinogenemiascongénitas entre la población general no está esta-blecida. El patrón de heredabilidad es casi siempreautosómico dominante13.

De todos los casos de alteración congénita del fi-brinógeno se ha determinado el defecto estructuralen 326 variantes, hasta abril de 200414-15. En la ac-tualidad se han descrito 146 mutaciones diferentes,61 se localizan en la cadena A, 32 en la B y 53 enla (tabla 2). Estas mutaciones causan alteracio-nes estructurales definidas que pueden asociarse

con defectos funcionales y alterar el papel del fibri-nógeno en la hemostasia. La mayoría de los pacien-tes (60 %) no tienen historia clínica de hemorragia otrombosis, mientras que un 26 % desarrolla episo-dios hemorrágicos y un 14 % trombóticos15. Lasmanifestaciones hemorrágicas incluyen sangradopostoperatorio, sangrado postparto, hemartrosis,hematomas, retraso en cicatrización de heridas, y varían en la severidad de moderado a grave13. Lasmanifestaciones trombóticas incluyen trombosis ve-nosas de las extremidades inferiores, tromboflebitis,trombo embolismo pulmonar, trombosis arterial, y combinación de trombosis venosa y arterial12.


Tabla 1. Sitios específicos de la molécula de fibrinógeno implicados en interacciones moleculares

TrombinaLigando 7,9,12,15,16 15-42, 68Sitio catalítico 16 14

PolimerizaciónA 17-19 (Gly-Pro-Arg)a 319-320

374-376B 15-17 (Gly-His-Arg)b C-terminalD:D Arg275, Tyr280

Ser300

FXIII 237,328,508,556,562 406-398 (-)

Hidratos de carbono-A siálico 364-366 52-54(Asn-Arg-Thr) (Asn-Lys-Thr)

Plasmina/plasminógeno 148-160t-pA 312-324

Plaquetas 95-97 (RGD) 400-411(AGDV)572-574 (RGD) 370-383

318-322

CE 95-97 (RGD)572-574 (RGD)

Ca 311-336

RGD: secuencia Arg-Gly-Asp; AGDV: secuencia Ala-Gly-Asp; incluida en el dodecapéptido C-terminal.


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Cuando se examinan los defectos localizados enlas diferentes cadenas del fibrinógeno se observaque la cadena A es la que sufre el mayor número demutaciones (42 %) y en la que con más frecuenciase repiten estas mutaciones, siendo responsable del56% de los casos caracterizados de defectos congé-

nitos de fibrinógeno15. La cadena B es en la que seproducen menor número de mutaciones (22%) y laque ha causado menos casos de defectos congénitosde fibrinógeno (16 %). La cadena sufre el 36% delas mutaciones caracterizadas y es responsable del28 % de los casos de defectos moleculares del fibri-nógeno. Sin embargo, las alteraciones de fibrinóge-no debidas a la cadena A presentan menor impli-cación clínica siendo el 64 % asintomáticas, y del36% restante, 27% desarrolla episodios hemorrági-cos y sólo un 10 % trombóticos. Los defectos de laB se asocian, en su mayoría, con manifestaciónclínica (59%), de tipo hemorrágico (35%) o trom-bótico (24 %). Los defectos debidos a la cadena son en su mayoría asintomáticos (61 %), pero losque producen manifestación clínica causan con lamisma frecuencia episodios trombóticos (19 %) ohemorrágicos (20%).

DisfibrinogenemiasCuando se analizan los datos de los defectos del

fibrinógeno que causan disfibrinogenemias15, se ob-serva que el número de variantes caracterizadasgenéticamente es de 252, en las que se han identifi-cado 110 mutaciones diferentes (tabla 2). Estas mu-taciones se localizan 42 en la cadena A, 22 en la By 46 en la . Un 55 % de los casos de disfibrinogene-

mia no tienen historia clínica de hemorragia o trom-bosis, mientras que un 27% desarrolla episodios he-morrágicos y un 18% trombóticos.

La cadena A es la que sufre el mayor número demutaciones (38%) y en la que con más frecuencia serepiten estas mutaciones en los casos de disfibrino-genemia congénita (53%) (tabla 2). De los 610 ami-noácidos que componen la cadena A, la zona laN-terminal es en la que más veces se ha identificadoun defecto molecular. El 56% de las mutaciones pro-ducen defectos en los 20 primeros aminoácidos. Lamutación que más se repite es la que origina un cam-bio de Arg en posición 16 por Cys o His (78 casos).

Este defecto origina una alteración funcional del fi-brinógeno, retraso en la liberación de fibrinopépti-dos y en la posterior polimerización de fibrina, debi-do a que es sobre 16-Arg donde se produce la accióncatalítica de la trombina, con la liberación de FpA(tabla 1). Esta misma mutación se puede manifestar

con clínica hemorrágica (18 casos, 23 %), trombóti-ca (6 casos, 8%) o sin manifestación clínica (54 ca-sos, 69 %). La mutación en posición 19Arg, la pre-sentan 8 variantes con manifestación hemorrágica enel 50 % y trombótica en un 25%. Otras mutacionesde interés se asocian con clínica trombótica, y se pro-ducen en los residuos A272, 328, 452, 461, 532, y 554. Se han descrito tres casos que presentan clínicatrombótica y hemorrágica, producidas por las mu-taciones en A 151 y A 328 Gln stop, la mutaciónA 461Lys stop y la mutación que causa A80 Asndeleción. Los defectos estructurales de la cadena Ason asintomáticos en un 56 %. Los síntomas clínicosmás frecuentes son hemorrágicos (32%) siendo losepisodios trombóticos del 14%.

La cadena B es la que sufre el menor número demutaciones (20%), y, es en la que con menor fre-cuencia se repiten estas mutaciones, siendo sólo el14% del total de los disfibrinógenos los que son cau-sados por defecto de la cadena B15 (tabla 2). Sinembargo, las mutaciones que se producen en estacadena tienen mayor trascendencia clínica, produ-ciendo defectos de fibrinógeno que causan síntomasen el 60% de los casos, con un porcentaje de episo-dios trombóticos del 29% y de hemorrágicos del31%. La alteración de la zona N-terminal de la cade-na B es la más crítica en la tendencia a la trombo-

sis15, estando implicada en este defecto la sustitucióndel aminoácido 14-Arg o 44-Arg por Cys en el 50 %de los casos de fibrinógeno con trombosis. Otra mu-tación en posición B 68, también se asocia contrombosis. Los aminoácidos de esta zona N-terminalson los sitios específicos de unión de la trombina a lamolécula de fibrinógeno/fibrina (tabla 1), por lo quela pérdida de capacidad de interacción, parece tener importancia en la adecuada neutralización de latrombina circulante. Los defectos de fibrinógeno queproducen clínica hemorrágica son, por el contrario,debidos en su mayoría a mutaciones producidas enla zona C-terminal de la cadena B15.


Tabla 2. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y , identificadas en los defectos de fibrinógenocaracterizados como disfibrinogenemias. Implicación en la clínica trombótica o hemorrágica

Mutación Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomático

n.º % n.º % n.º % n.º n.º % n.º %

42 38 133 53 19 14 3 43 32 74 56 22 20 35 14 10 29 – 11 31 14 40 46 42 84 33 17 20 2 15 18 52 62

Total 110 252 45 18 5 68 27 140 55


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En la cadena se han detectado 46 mutacionesdiferentes identificadas en 84 variantes de fibrinóge-no (tabla 2). En general, las mutaciones en la ca-dena se producen en la zona carboxiterminal15,implicando: a) pérdida de la interacción con recep-tores plaquetarios; b) pérdida de aminoácidos im-plicados en la interacción de sitios A”a”, y c) pérdidade potencia en la interacción lateral D:D(275)16. Lamayoría de ellas son asintomáticas (62%) y en lasrestantes se presentan en semejante proporción epi-sodios trombóticos (20 %) o hemorrágicos (18 %).Las mutaciones que con más frecuencia se repitenson las que se producen en la posición 275 que im-plica la sustitución de un residuo Arg por Cys, en15 variantes, o por His, en 10 variantes. La mayoríade los 25 fibrinógenos con sustitución (275) Argson asintomáticos (71%) aunque también se ha ca-racterizado esta mutación en fibrinógenos asocia-dos a episodios trombóticos, en un 24 % y sólo enun 4% a hemorrágicos. Otra mutación de interés es

la que produce la sustitución de (308)Asn por Lys,identificada en 5 variantes de fibrinógeno que causasíntomas en el 60% de los casos, asociándose a epi-sodios trombóticos en 2 de ellas (40 %) y hemorrági-cos en una (20 %). Esta sustitución de (308)Asnproduce cambios en la polimerización D:D y estabi-lización por FXIII17. Mutaciones entre 318 y 322 sedetectan en 7 variantes en las se ha observado pér-dida de interacción plaquetaria, afinidad al calcio y fallo de polimerización que puede asociarse a epi-sodios trombóticos o hemorrágicos. La mutación327Ala → Thr produce resistencia a la fibrina y epi-sodios trombóticos arteriales. Otras mutaciones

292 Gly-Val, y

318 Asp-Gly cursan con clínicatrombótica y hemorrágica.

AfibrinogenemiasLa afibrinogenemia congénita es una alteración

del fibrinógeno, de heredabilidad autosómica recesi-va, caracterizada por la ausencia total de esta pro-teína en plasma18. Son causadas por mutaciones ho-mozigotas o por mutaciones combinadas. Los casosde las mismas mutaciones expresadas de forma he-terozigota pueden producir hipofibrinogenemias19.Las mutaciones que han sido caracterizadas en los74 casos de afibrinogenemias15 se han localizado en

los genes que codifican las tres cadenas del fibrinó-geno (tabla 3). Algunas mutaciones impiden el en-samblaje de los tres pares de cadenas de fibrinógeno( 153 Cys → Arg), y otras inhiben su secreción(B414Gly → Ser)20.

Los defectos del gen que codifica la cadena Ason los que han causado el mayor número de casosde afibrinogenemia15. El 69% de los 74 casos de afi-brinogenemias caracterizadas, son debidas a muta-ciones de la cadena A (tabla 3). Una mutación queprovoca la deleción de 11kb, causando perdida deaminoácidos en la zona N-terminal de la cadena A,se ha asociado con 8 casos de afibrinogenemia.Otras mutaciones del gen que codifica la cadena Aen la zona central y C-terminal producen cortes decadena que también se asocian con afibrinogene-mias, como es el caso de Arg en posición 149 (5 ca-sos) y 151 (11 casos). El 86% de estas afibrinogene-mias son asintomáticas, y el 14% restante presentaclínica hemorrágica, sin que se observen casos de clí-

nica trombótica.Defectos genéticos de la cadena B se han carac-terizado en 16 casos de afibrinogenemias causa-dos por 10 mutaciones distintas (tabla 3). En lazona N-terminal se produce la mutación B17 (Arg17 stop), descrita en 4 casos, dos asintomáticos,uno con clínica hemorrágica y otro con clínica he-morrágica y trombótica, en el que se combina con lamutación B414. El resto de las afibrinogenemias,son causadas, en su mayoría, por mutaciones pro-ducidas en la zona C-terminal de esta cadena que in-cluyen la formación de B truncadas. La pérdida de25 aminoácidos de la zona carboxiterminal no inhi-

be el ensamblaje de las seis cadenas pero inhiben susecreción21. Las afibrinogenemias debidas a muta-ciones de la cadena B se manifiestan el 56 % asin-tomáticas y el 44% con clínica hemorrágica.

Defectos de la cadena sólo se han observado en7 casos de afibrinogenemia, cada uno causado por una mutación distinta ( + 1, 15, 76, 152 dele-ción, 197stop y 231stop). La clínica asociada aestos casos es la hemorrágica en un 43% y son asin-tomáticos el 57 % restante. No se han observadoepisodios trombóticos.

Los defectos de coagulación de las afibrinogene-mias no son más severos que el de las hemofilias A


Tabla 3. Resumen de las mutaciones de los genes de las cadenas , y , identificadas en los defectos de fibrinógenocaracterizados como afibrinogenemias. Implicación en la clínica trombótica o hemorrágica

Mutación Variante Trombosis T/H Hemorragia Asintomático

n.º % n.º % n.º % n.º n.º % n.º %

20 54 51 69 – – – 7 14 44 86 10 27 16 22 1 6 1 7 44 9 56? 7 19 7 9 – – – 3 43 4 57

Total 37 74 1 < 1 1 17 23 57 77


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y B, y sorprendentemente, son en su mayoría asin-tomáticas. La hemorragia del cordón umbilical es amenudo la primera manifestación clínica. Epistaxis,menorragia, hemorragia gastrointestinal, y hemar-trosis pueden ocurrir con distinta intensidad. Tam-bién se han dado casos de hemorragia intracerebral

espontánea y rotura del bazo22.El análisis de los disfibrinógenos ha proporciona-do una información de utilidad, para entender de-talles moleculares que se asocian con funcionesespecíficas de la molécula de f ibrinógeno. Los meca-nismos fisiopatológicos que asocian el defecto mo-lecular con el riesgo de hemorragia, parecen deber-se a alteraciones localizadas en los sitios específicosimplicados en la liberación de fibrinopéptidos (A16Arg → Cys o His), así como, en los implicados enla polimerización de los monómeros de fibrina. Lasbases fisiopatológicas de trombosis en las disfibri-nogenemias, se podrían asociar con mutaciones queconducen a una disminuida unión a la trombina enlos sitios de la fibrina ( 15-42, 68), lo que impli-caría una peor neutralización de la trombina circu-lante con posibles accidentes trombóticos. Otro me-canismo que se podría asociar con la trombosis enlas disfibrinogenemias, podría estar relacionado conmutaciones que alteran los sitios de unión del plas-minógeno y t-pA, o que produzcan una resistenciaa la degradación de la fibrina por plasmina, con in-hibición de la f ibrinólisis. Sin embargo, en algunoscasos se ha observado que el mismo defecto puedemanifestar indistintamente clínica trombótica o he-morrágica, en la misma variante o en distintas va-riantes con idéntica mutación, o ausencia de mani-

festación clínica. La interacción de los aspectosgenéticos con los medioambientales pueden tambiéndeterminar variaciones de la manifestación clínica.

Diagnóstico de laboratorioEl diagnóstico de alteraciones del fibrinógeno se

pone de manifiesto por modificaciones, tanto de suconcentración plasmática como de su función, quese identifican en el análisis previo a la caracteriza-ción de las mutaciones de los genes que codificansus cadenas. Una primera aproximación al diagnos-tico de fibrinógenos alterados incluye la valoraciónde la concentración de fibrinógeno por técnica de

cuantificación proteica y funcional (posible discre-pancia), el análisis deliberación de fibrinopéptidos(56 % anormal), la cinética de polimerización de fi-brina (90 % anormal), la formación de fibrina esta-bilizada (17 % anormal), la permeabilidad de la fi-brina, el análisis de heterogeneidad del fibrinógenocirculante mediante medida del peso molecular de lamolécula completa y de sus cadenas por electrofore-sis, el estudio de degradación de f ibrinógeno/fibrinapor plasmina (resistencia en el 50 %), estudio deunión de fibrinógeno a trombina, plasminógeno y t-pA, cuantificación de hidratos de carbono, de áci-do siálico, o de fósforo, interacción con plaquetas o

células endoteliales. La valoración de todos estos es-tudios se ha realizado de forma irregular en el diag-nostico diferencial de disfibrinogenemias.

Las pruebas básicas que se realizan para el diag-nóstico de disfibrinogenemia23 son el tiempo detrombina y reptilase, y la relación entre la valora-

ción antigénica y funcional del fibrinógeno.El tratamiento de las disfibrinogenemias/afibri-nogenemias es sintomático. Los episodios hemo-rrágicos se tratan con perfusión de plasma o f ibri-nógeno purificado. Los episodios trombóticos conanticoagulación oral, o heparina.

Alteraciones adquiridas de fibrinógenoLas disfibrinogenemias adquiridas más frecuentes

son las causadas por hepatopatías. Se ha detectadodisfibrinogenemia en un 80 % de pacientes con di-versa patología hepática, abarcando el estudio des-de cirrosis hepática, hepatocarcinoma o fallo hepá-tico24. El defecto de fibrinógeno se ha asociado aaumento en el contenido de ácido siálico en las ca-denas B y 25 de la molécula lo que resulta en fallode la polimerización de la fibrina26, posiblementemediado por el aumento de cargas negativas origi-nado que promueve fuerzas de repulsión entre mo-nómeros de fibrina.

Las disfibrinogenemias adquiridas se han asocia-do también a ciertas enfermedades malignas, nosólo hepáticas sino también se ha diagnosticado encarcinoma renal27. La presencia de disfibrinogene-mias puede considerarse marcador neoplásico. Es-tudios in vitro han sugerido que la disfibrinogenemiaasociada a cáncer está originada por la síntesis de fi-

brinógeno anormal, producido por las células tu-morales, en el que se ha detectado la pérdida de unpéptido N-terminal de la cadena B28. Este defectoproduce un fallo en la unión de las tres cadenas.

Otras disfibrinogenemias adquiridas se han aso-ciado al uso de medicamentos como mitramicina29,isotretinoína30 y L-asparraginasa31.

La asociación de las disfibrinogene

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