Câncer de ovário : doença avançada · Year Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009 20 15 10 5 0...
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Câncer de ovário : doença
avançada
Prof. Angélica Nogueira-Rodrigues, PhD
Oncologista ANVISA e UFMG
Presidente EVA, Grupo Brasileiro de Tumores Ginecológicos
Potenciais conflitos de interessesResolução CFM nº 1.595/2000
• Consultoria– ANVISA (Membro permanente CATEME, CATEBIO e Consultoria Ad hoc)
– Eurofarma
– Roche
• Financiamento de Pesquisas– CNPq, INCA/MS, FAPEMIG
• Palestras e atividades educacionais e Treinamentos– Roche, Eurofarma
• Ações em empresas– Nada a declarar
Carcinoma epitelial de ovário
• 75% FIGO III e IV
• Altas taxas de
recidiva:
Jemal A, 2011
Cervix Endometrial Ovarian Vulvar Vagina
Mean Age 52.4 62.9 54.9 66.4 60.9
White vs non White 38.7 vs 61.3% 58 vs 42% 53.4 vs 46.6% 52,6 vs 47.4% 50.2 vs 49.8%
Less than 8 years of
study
97.11 x 2.89% 91.57 x 8.43% 89.24 x 10.76% 97.39 x 2.61% 94.29 x 5.71%
Marital status
(married* x non
married#)
47.77 x 52.22% 47.87 x 52.12% 49.50 x 50,49% 38,26 x 61.73% 43.56 x 56,43%
Most common
Histology
SCC (82.1%); Adeno
12,9% AS 1,1%
Type I 84.8%
CCS 4,1% SPC 2,1 %
CCC 1,6 %
SC 50.3%, MC 22,5%
EC 11,9% CCC 4,5%
SCC 86.8% SCC 73.7%; Adeno
18.3%
Stage I 20,24 vs
II-IV 79.76%
I 51,49 vs
II-IV 48.50%
I-II 37.43 vs
III-IV 62.56%
I-II 44.09% vs III-IV
55,90%
I 20.88% vs II-IV
79.11%
Time to first
treatment >30 days
78,4% 77.5% 45,3% 74,5 74.8%
Paulino e Nogueira-Rodrigues,
2017
Carcinoma epitelial de ovário
Brasil
Tratamento
Cirurgião
experiente
Mort
alit
y p
er
100,0
00 w
om
en
1975 1985 1995 2005
Year Jemal et al. CA Cancer J Clin 2009
20
15
10
5
0
AlquilantesPlatina Platina/taxane 1a linha
Platinum-based
therapy
Paclitaxel, gemcitabine,
doxorubicin, topotecan
Potencialização da ação
citotóxica
• Terceiro quimioterápico 1
• Quimioterapia de manutenção 2
• Aumento de dose 3
Bookman, 2006
Mei L, 2010
Levin, 1993
Katsumata, 2014
Modulação terapêutica
Terapia de primeira linha
SLP mediana com quimioterapiaM
ES
ES
Cisplatina Taxane IP Dose Densa
Kurman,2008
“CEO”
Focos atuais de desenvolvimento
terapêutico
Kurman,2008
EGFR
Cirurgia Quimioterapia
IA -IIIC
Erlotinibe
Vergote, 2012
Angiogênese
Angiogênese no ovário
Órgão saudável Câncer Prova
terapêutica
Adap BioOncology, 2012
1 Anticorpo
anti-VEGF
(bevacizumabe)
2 Receptores
solúveis
VEGF
(aflibercepte)
3 Anti-VEGFR
(ramucirumabe)
4 Inibidores tirosino quinase
(vatalanibe, sunitinibe,
vandetanibe)
Burger et al.
GOG-0218
Placebo q3w
Placebo q3wBev 15mg/kg
Bevacizumabe15mg/kg q3w
●Estágio III ótimo
(macroscópico)
●Estágio III subótimo
●Estágio IV
N=1.873
15 meses
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatina AUC6
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175mg/m2
1:1:1
R
A
N
D
O
M
I
Z
A
I
II
III
GOG 218: sobrevida livre de
progressão
0 6 12 18 24 30 36 42 48
SLP
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
Tempo (meses)
CP + Bev15 Pl (Arm II)
CP + Pl Pl (Arm I)
CP + Bev15 Bev15 (Arm III)
I
CP + Pl
Pl
(n=625)
SLP mediana meses 10.6
HR
(95% CI)
p value one-sided (log rank)
II
CP + Bev15
Pl
(n=625)
11.6
0.89
(0.78–1.02)
0.0437*
III
CP + Bev15
Bev15
(n=623)
14.7
0.70
(0.61–0.81)
<0.0001*
Burger et al.
Ferriss 2014
Ascite: biomarcador preditivo
Placebo q3w
Bevacizumabe15mg/kg q3w
Ascite + (>50Ml)
versus
Ascite -
15 meses
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatina AUC6
Carboplatin AUC6
Paclitaxel 175mg/m2
1:1
I: 581
III: 570
• Presente em 79% dos pacientes GOG 218
• Preditor independente de pior SG
• Preditor de benefício em SG com bevacizumabe (HR 0,82; IC 0,7-
0,96; p=0,01)
• Dado com limitações
ICON 7
Perren, et al.
Paclitaxel 175 mg/m2
Carboplatina AUC 5 or 6
Carboplatina AUC 5 or 6
Paclitaxel 175 mg/m2
18 ciclos (12 meses)
R
Bevacizumabe 7.5 mg/kg q3w
1:1
• FIGO estágio I–IIA alto
risco
ou
• FIGO estágio IIB–IV
n=1528*
ICON 7: SLP
CP
CP +
Bev7.5 Bev7.5
Eventos, n (%) 464 (61) 470 (62)
Mediana, meses 17.4 19.8
Log-rank test p=0.04
HR (95% CI) 0.87 (0.77–0.99)
Time (months)
17.4 19.8
764
764
693
716
474
599
350
430
221
229
114
107
39
27
CP
CP + Bev7.5
Bev7.5
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Perren et al.
Sobrevida global por estratos de
risco
Control, non-high risk
Research, non-high risk
Control, high risk
Research, high risk
1.00
0.75
0.50
0.25
0
Pro
po
rtio
n a
live
Time (months)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
HR 1.14
(0.93–1.40)
37% events
HR 0.78
(0.63–0.97)
66% events
Beva exposure
QT citotóxicaQT IPInib. angiogênese
GOG-0262
Paclitaxel q3w (175mg/m2)
Carboplatin AUC 6
Carboplatin AUC 6
Paclitaxel weekly (80mg/m2)
Suboptimally debulked
(>1cm) FIGO stage II–IV
EOC, PP or FTC
n=625
Bevacizumab 15mg/kg q3w
CP for 6 cycles
Bevacizumab 15mg/kg q3w
PD
PD
Randomisation
GOG-0262: SLP estratificada por uso de
bevacizumabe
Bev
GOG-252
Conclusões Ovário Primeira linha
• QT IP aumenta SG pós ressecção ótima e após qt neoadjuvante
• QT dose densa aumenta SG DR> 1cm
• Bevacizumabe combinado à qt e em manutenção aumenta SLP e
possivelmente SG em pacientes de alto risco
• Ascite é um possível biomarcador preditivo de resposta
• Pazopanibe e nindetanibe aumentam SLP
• QT dose densa associado a bevacizumabe é seguro, mas sem
benefício
Perspectivas
Análise Molecular no subgrupo de cancer de ovário seroso de alto
grau como preditor de resposta a Bevacizumab.
J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5502)
25% 31% 44%
Univariada: HR = 0.47 [0.32-0.71], p < 0.001
Multivariada HR = 0.52 [0.33-0.81], p = 0.004
PFS
Univariada: HR = 0.45, [0.26-0.79], p =0.005
Multivariada HR = 0.53 [0.29-0.96], p = 0.04
OS
Bevacizumabe 15mg/kg 21/21 dias, 30m
AGO-OVAR 17 (BOOST)
Paclitaxel 175mg/m2
Carboplatina
AUC5
Carboplatina AUC5
CP x 6 ciclos
Paclitaxel 175mg/m2
Bevacizumabe 15mg/kg
21/21d,15m
FIGO IIb–IV
(micro- ou macro)
EOC, PP or FTC
(n=796)
TCGA, 2011
• Inconstância genômica inter-pacientes
Ovário molecular 2018