Clasificación de la hiperamonemia

La hiperamonemia es el aumento agudo o crónico del amonio sanguíneo y tiene elevada morbimortalidad. Es un problema bioquímico frecuente en pacientes con errores innatos del metabolismo (EIM), principalmente en aquellos con defectos en el ciclo de la urea, acidemia propiónica, metilmalónica y alteraciones en el catabolismo de leucina acidemia isovalérica; también puede ocurrir por causas no congénitas. La hiperamonemia debe tratarse de forma inmediata y adecuada, pues de lo contrario produce secuelas neurológicas graves e irreversibles, que pueden conducir a discapacidad intelectual y motora. Ocurre por la deficiencia de estas dos enzimas: carbamoil fosfato sintetasa I y ornitin transcarbamilasa, por las cuales se nombra Hiperamonemia I e Hiperamonemia II respectivamente. La deficiencia de una de estas enzimas genera un mayor riesgo de producir daños neurológicos agudos como cambios de estado mental, edema cerebral, convulsiones, comas y potencialmente la muerte.(1)

La hiperamonemia se clasifica en dos, de acuerdo a la enzima que se encuentra en déficit.

HIPERAMONEMIA I: Es el defecto en la falta de la enzima carbamoilfosfato sintetasa I, la cual se encarga de transformar el carbamoilfosfato en citrulina. Se caracteriza por presentar NH4

elevado en sangre, hígado, orina.

Conduce a los neonatos a un estado letárgico con incapacidad para alimentarse, vómitos, hipotermia e hiperventilación; sin tratamiento para disminuir el nivel de amoniaco plasmático se produce la muerte. El tratamiento, mediante diálisis y administración de benzoato y fenilacetato como fórmula general, incluye administración de suplementos de arginina con el fin de que active la N-acetilglutamato sintetasa y de esta forma el activador alostérico producido actúe sobre la carbamoilfosfato sintetasa residual.

HIPERAMONEMIA II: Es el defecto en la falta de la enzima ornitin transcarbamilasa o carbamoilfosfato sintetasa. Ambos casos son trastornos hereditarios y se caracterizan por vómitos, hepatomegalia y confusión. Presenta glutamina elevada en: Sangre LCR, orina, vómitos, convulsiones, retraso mental.Letal en varones en periodo neonatal.

¿QUÉ ES LA DEFICIENCIA DE ORNITINA TRANSCARBAMILASA (OTC)?

La OTC es la tercera enzima del CU, cuya actividad solo se expresa en hígado y, en mucha menor proporción, en duodeno. La deficiencia de actividad de OTC interfiere en función del ciclo de la urea, causando hiperamonemia. Es uno de los defectos más frecuentes y graves, especialmente en el sexo masculino.

¿POR QUÉ TIENE UNAS CARACTERÍSTICAS ESPECIALES LA DEFICIENCIA DE OTC?

Porque está causada por mutaciones en el gen OTC, localizado en el cromosoma X. Esto determinaque tanto la herencia, que está ligada al cromosoma X, como la expresión clínica tengan unas características diferentes,en general, en hombres y mujeres.

Figura. Déficit de la enzima carbamiol fosfato sintetasa l

¿CÓMO SE HEREDA LA DEFICIENCIA DE OTC?

Si la madre es portadora de una mutación en el gen OTC, puede o no sufrir los efectos de la deficiencia enzimática.

Si transmite la mutación a su hijo, pasándole su cromosoma X mutado, éste sufrirá la enfermedad, ya que solo posee un cromosoma X y éste contiene un gen OTC mutado.

Si lo transmite a una hija, que posee dos cromosomas X, ésta se convertirá en portadora, capaz de transmitir el gen mutado. Es decir, el 50% de sus hijas serán portadoras y el 50% de sus hijos estarán afectados de deficiencia de OTC. Existen también mutaciones espontáneas, no transmitidas por vía materna.Si el padre tiene una mutación lo suficientemente leve para que le permita procrear, lo transmitirá solo a sus hijas (100% de hijas portadoras), junto con su cromosoma X, siendo todos sus hijos varones sanos.

¿CÓMO SE MANIFIESTA CLÍNICAMENTE LA DEFICIENCIA DE OTC?

El niño posee un solo cromosoma X, heredado de su madre, ya que su padre le ha pasado un cromosoma Y, que determina su sexo masculino. Si el gen OTC localizado en el cromosoma X contiene una mutación, como solo tiene uno, la actividad enzimática de la proteína OTC resultante será más o menos deficiente dependiendo de la severidad de la mutación.

En general, los niños manifiestan una forma neonatal grave de la enfermedad, aunque puede haber algunos casos más leves causados por mutaciones menos severas.(2)

La niña posee dos cromosomas X, uno heredado de su padre y uno de su madre. Si uno de ellos está mutado, la niña debería tener alrededor de un 50% de actividad enzimática residual de OTC.

No obstante, en las primeras etapas del desarrollo uno de los dos cromosomas X se inactiva al azar, pudiendo ser el que contiene el gen OTC mutado o el normal.

Todas las células que derivan de cada una de ellas tendrán las mismas características (mutadas o normales). Esto determina que el defecto de OTC se manifestará más o menos en hígado (órgano en el que se expresa la OTC) y la niña mostrará más o menos síntomas según el porcentaje de células hepáticas (hepatocitos) con el cromosoma X con la mutación activo.

Puede ser asintomática o mostrar una sintomatología variable, que se manifieste en la infancia, adolescencia o edad adulta o incluso una intoxicación aguda grave en el período neonatal si la expresión de la enzima mutada fuera masiva en hígado. En mujeres son más frecuentes las formas crónicas leves, con algún síntoma neurológico (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusión, alucinaciones), digestivo (anorexia, intolerancia a proteínas) y hepático o bien las formas casi asintomáticas.

La deficiencia enzimática hace que se acumulen glicina y glutamina, que pueden eliminarse mediante una dieta pobre en proteínas suplementada con benzoato y fenilacetato. El benzoato reacciona con la glicina para formar hipurato, y el fenilacetato reacciona con la glutamina para formar fenilacetilglutamina; tanto el hipurato como la fenilacetilglutamina pueden ser excretados por la orina, y con ello se elimina el nitrógeno.

Diagnóstico

La evaluación inicial de los pacientes en quienes se sospecha hiperamonemia consiste en la determinación sérica de amonio.

Una vez confirmado que existe hiperamonemia, deberán realizarse estudios para determinar su etiología, entre los que se encuentran:

1. Pruebas de funcionamiento hepático

2. Pruebas de coagulación

3. Ultrasonido hepático

4. Tomografía axial computarizada de abdomen

Si con estos estudios no fuese suficiente para determinar la etiología, deberán sospecharse errores innatos del metabolismo y para ello deberán realizarse las siguientes determinaciones en suero y orina:

1. Citrulina

2. Glutamina

3. Ácido arginosuccínico

Figura. Algoritmo diagnóstico de trastornos del ciclo de la urea. OTC; ornitina tranascarbamilasa. CPS; carbamoil fosfatosintetasa. ASA; ácido acetilsalicílico.

Tratamiento

El manejo de la hiperamonemia deberá enfocarse en los siguientes puntos:

1. Tratar la causa desencadenante.

2. Favorecer la eliminación de nitrógeno a base de fenilacetato de sodio, benzoato de sodio y arginina.

3. L-carnitina, cuyo efecto metabólico es la reducción de los niveles de lactato cerebral por estimulación indirecta de la piruvato-deshidrogenasa.

4. Manejo del edema cerebral e hipertensión intracraneana a base de manitol, propofol, indometacina y N-ace tilcisteína. Deberá monitorizarse estrechamente la presión de perfusión cerebral, presión intracranena, y consumo cerebral de oxígeno, además de los efectos colaterales inducidos por estos medicamentos dentro de los que destacan hipotensión, insuficiencia renal, alteraciones hidroelectrolíticas, disminución de la presión de perfusión cerebral y del flujo sanguíneo cerebral.

5. Control de crisis convulsivas con anticonvulsivantes, se recomienda practicar electroencefalograma, de los anticonvulsivantes los más utilizados son fenobarbital y difenilhidantoinato.

6. Hipotermia. Recientemente se ha demostrado que la hipotermia interfiere con muchos de los mecanismos fisiopatológicos inducidos por el amonio, dentro de los que destacan: disminución en la producción de radicales libres de oxígeno, edema astrocítico e inflamación. Por otro lado mejora el flujo sanguíneo cerebral y la autorregulación, y reduce el catabolismo proteico y la producción de amonio por el riñón y las bacterias intestinales.

7. Lactulosa.

8. Antibióticos y antifúngicos.

9. Eliminar el aporte de proteínas y supra aportar calorías en forma de glucosa y lípidos

10. Diálisis peritoneal, hemodiálisis o alguna de las técnicas de reemplazo renal continuo, las que están indicadas en casos refractarios de hiperamonemia y con el objetivo de reducir los niveles séricos de amonio sobre todo en aquellos casos secundarios a alteraciones innatas en el ciclo de la urea o como puente para trasplante hepático en adultos con insuficiencia hepática fulminante.

11. Trasplante hepático. Está indicado como última alternativa para casos de hiperamonemia grave secundaria a cirrosis, insuficiencia hepática fulminante y alteraciones innatas del metabolismo del amonio dentro de las que destacan la citrulinemia, deficiencia de ornitintranscarbamilasa, y carbamilfosfatosintetasa.

Bibliografía

1. Deficiencia de ornita transcarbamilasa; disponible en:http://.www.OtC-guia-metabolica.pdf.adobe.reader.

2. Garrido A.; Teijón J.M. Fundamentos de Bioquímica metabólica. 2da edición. Editorial Tébar S.L. Madrid, 2006.

3. EcuRed [en línea]. Actualizada: 16 de Octubre 2015. [Fecha de consulta 17 Octubre 2015]. Disponible en: http://www.ecured.cu/index.php/Hiperamonemia