Jueves 6 de agosto del 2009

Introduccion Ciencia dedicada al estudio de las interacciones qumicas y biolgicas de sustancias teraputicas (Frmaco) con los sistemas vivientes. NOCIONES BASICAS DE FARMACOLOGIA Concepto de frmaco Origen de los frmacos Productos naturales Alcaloides Toxinas y/o Venenos Antibiticos Sntesis qumica Las protenas como blancos farmacolgicos Concepto de Efecto Farmacolgico Efecto Teraputico Efectos colaterales No deseados, casi siempre los hay, pero uno siempre tiene que sopesar que es mas importante (como las vacunas) Efectos txicos El frmaco es distinto al medicamento, ya que el frmaco produce una interaccin que no necesariamente es de alivio o beneficiosa, solo la produce; en cambio el MEDICAMENTO si produce una respuesta o un mecanismo que sea beneficioso, ya sea prevenir, tratar o aliviar La DROGA es una sust ilcita da placer de forma compulsiva sin importar el medio CONCEPTO DE FRMACO Palabra Frmaco viene del griego pharmakon(pharmakon) Significa sustancias externas al organismo incluye medicamentos, venenos, alcaloides etc. Frmaco es una sustancia qumica que acta sobre diferentes sitios que reciben el nombre blanco farmacolgico, produciendo cambios en el equilibrio de medio interno del organismo y/o actuando sobre los agentes patgenos y clulas neoplsicas que afectan la homeostasis, dichos cambios reciben el nombre de Efecto Farmacolgico Al principio se sabia que haban ciertas plantas con brebajes que daban sensacin de alivio, y despus se empezaron a estudiar qumica y biolgicamente, para saber que era lo que produca ese efecto, se trataron de aislar las estructuras bsicas y sintetizarlas para obtener los frmacos, donde estos tiene un efecto mas especifico, de mas durabilidad, mas intenso pero con menos daos colaterales

Por otro lado desde los tiempos antiguos se empezaron a comercializar los brebajes y pociones relacionados con la cosmtica y analgesia, por lo que con el tiempo todo ese tipo de cosas, tambin fueron estudiadas con los mismos principios de aislarlos sintetizarlos modificarlos mejorarlos y desembocaron en la industria farmacutica que los produzco a gran escala. La farmacologa hoy en da tambin incluye a la biologa molecular, bioqumica fisiologa patologa, antes solo se hablaba de la estructura qumica, ya que hay se estudia todos los procesos tanto celulares como moleculares que yo puedo modificar para poder producir un alivio a la persona. Una de las novedades de hoy en da es las vacunas gnicas, que se aplican directamente al genoma humano para poder prevenir ciertas enfermedades Qu tipo de protenas son blancos de frmacos? La mayora de las interacciones se hacen con receptores biolgicos que pueden ser de ncleo, membrana (esteroidales frmacos de tipo hidrofobicos muy lipofilicos que pasan a travez de membrana) o citoplasma y eso produce respuesta moleculares celulares q dan respuesta macrocelulares que conllevan al alivio sin embargo no todos los frmacos se unen a receptores aparentes. Y son esos que cambian el equilibrio osmtico de un organismo o producen cambios de pH. (canales inicos ) POR LO QUE ES IMPORTANTE RECORDAR SIEMPRE QUE NOTOS LOS MEDICAMENTOS SON DE UNION TIPO LIGANDO RECEPTOR. Los que actan sobre enzimas bloquean procesos celulares que conllevan a procesos de metabolizacin, generacin de una molcula beneficiosa o de degradacin del organismo Transportadores, como es el caso de los antidepresivos, donde el frmaco se une al transportador que siempre esta trabajando por asi decirlo para que aya mas o menos volumen de sustancias Obtencin de un nuevo Frmaco 1 de 5000 drogas que pasan a los estudios pre-clnicos ser aprobada para uso teraputico. Mediante modelos animales (que puedan ser extrapolares a seres humanos) y lneas celulares Proceso dura 12-15 aos Cuesta US$600 millones. Descubrimiento de la Molcula: Sntesis o Purificacin Caracterizacin fsicoqumica Farmacologa experimental en modelos animales: que puedan ser extrapolares a seres humanos y lneas celulares donde se estudiaran FD/FC/toxicologa sacando de hay las posibles dosis normales, las toxicas, lo que produce alivio y todo eso.

Fase Clnica: Farmacologa humana FASE I: tolerabilidad en donde se estudia en individuos SANOS!!!!! , para ver si las concentraciones que se obtuvieron a nivel animal coinciden con los humanos FASE II: farmacocintica, farmacodinamia, dosis en individuos ENFERMOS!!! FASE III: ensayo clnico EFICACIA, esta es a fase de placebo donde pongo un grupo homogneo de enfermos y sanos donde a algunos les pongo el medicamento y a otros no sin informarles nada y veo el resultdo que tienen y sirve ms que nada para ver si no es un efecto psicolgico o No EFICASIA ES DINTINTO Q EFICIENCIA. POR LO QUE UN MEDICAMENTO TIENE Q SER LAS DOS COSAS EFICIENCIA: interacta con el receptor produciendo una respuesta, PERO ESTA NO SIGNIFICA QUE SEA BENEFICIOSA PARA EL PACIENTE. EFICASIA: interactua con un receptor y esto siempre va a tener una reaccin BENEFICIOSA PARA EL PACIENTE FASE IV: farmacoepidemiologa, donde es la parte donde se comercializa y se estudia en la poblacin para ver si hay algn efecto a largo plazo DESPUES DE 20 AOS LA EMPRESA Q LO DESARROLLO PIERDE LA PATENTE Y NACEN LOS GENERICOS. Ensayos Experimentales: Caractersticas: ALEATORIZADO CONTROLADO DOBLE CIEGO Medicamento: es una sustancia simple o compleja que contiene un principio activo (o droga o frmaco) y que es usado para diagnosticar, tratar, prevenir, curar o mitigar una enfermedad. Reacciones adversa de los Medicamentos (RAMS) Pacientes hospitalizados (FDA CDER, 2004) Mal uso farmacetico (3 million anualmente) 100,000 muertes anuales Es la 4 causa de muerte. Un gasto de US$136 billiones anuales Genoma Humano Objetivo: Entender el prfil gentico de cada paciente para dirigir una terapia ms efectiva y segura segn su condicin particular. Farmacogenmica El proyecto del genoma humano Al completarse la secueciacin del proyecto del genoma humano: 3.2 billones de pares de bases fueron secuenciadas. Farmacogenmica Es la ciencia que estudia las variaciones genticas en la poblacin que dictaminan las respuestas a los frmacos en los individuos. Por ejemplo el paracetamol y lo mas que le hace a la gente de raza blanca, o los individuos de origen asiticos tiene mas intolerancia al alcohol , osea la diferencia entre razas, edades, sexos La farmacogenmica ayuda a predecir si un paciente responder o no la accin del frmaco.

Farmacogentica: Es el estudio de las diferencias genticas heredadas que dictaminan el metabolismo y respuesta a las drogas Herencia: Proporcin de enfermedades debidas a factores genticos TERAPUTICA RACIONAL Es un plan de tratamiento para una enfermedad Determinada. Basado en la fisiopatologa de la Enfermedad y en la farmacologa de las drogas administrar. Diagnstico - Tratamiento: Seleccionar, Prescribir, Monitorizar El Medicamento - 9 de cada 10 consultas terminan recetando al menos un medicamento. - 50% de los medicamentos en el mundo se recetan en forma inadecuada. -En Chile se comercializan 1300 tipos de Medicamentos (MINSAL). - Factor econmico, en Chile US$500 el 2002(MINSAL) Como se hace la teraputica racional? 1) Definir el problema del paciente 2) Especificar el objetivo teraputico 3) Elegir un tratamiento basndose en EFICACIA, SEGURIDAD, CONVENIENCIA, COSTO 4) Comprobar si este tratamiento es adecuado para este paciente 5) Comenzar el tratamiento 6) Dar informacin, instrucciones y advertencias 7) Supervisar (y detener??) el tratamiento El Medicamento Esencial Los medicamentos esenciales son los que sirven para satisfacer las necesidades de atencin de la salud de la mayor parte de la poblacin. (OMS, 1990) EFICACIA: Capacidad de un tratamiento de modificar favorablemente el curso clnico de una enfermedad Evaluacin: ensayo clnico controlado EFECTIVIDAD: Beneficio que se obtiene cuando el frmaco se aplica en las circunstancias y condiciones propias de la prctica clnica habitual CONVENIENCIA Contraindicaciones Forma farmacutica Va de administracin Interacciones SEGURIDAD El ensayo clnico controlado, solo detecta las reacciones adversas a medicamentos (RAMs) de alta incidencia (>1%) Importancia de la fase IV para su estudio COSTO COSTO TOTAL Precio de compra Costo de administracin Costo de monitorizacin

Jueves 13 de agosto del 2009 FARMACODINAMIA Farmacologa: Estudio de la interacciones qumicas y biolgicas de sustancias teraputicas (Frmaco) con los sistemas vivientes Farmacodinamia: Estudio de los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los frmacos y de los mecanismos mediante los cuales estos efectos se realizan. (Lo que el frmaco le hace al organismo). Farmacocintica: Estudio cuantitativo de la disposicin del frmaco en el organismo, permite describir matemticamente la absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los frmacos.(Lo que el organismo le hace al frmaco)

Desde el punto de vista farmacolgico, se define receptor como: En farmacologa es mejor reservar el trmino de receptor para interacciones regulatorias en las cuales los ligandos pueden actuar como agonistas o anagonistas. a) Frmacos agonistas: Se unen al receptor y lo activan (una vez unido son capaces de modificar el receptor e iniciar una accin ). b) Frmacos antagonistas: Se unen al receptor pero no lo activan (no modifican el receptor). Los requisitos bsicos de un receptor son: a) Afinidad: Probabilidad que una molcula de frmaco pueda interactuar con su receptor para formar complejo F+R, an cuando la concentracin de este sea pequea. Tenacidad con que una droga se une a su receptor. b) Especificidad: Capacidad de discriminar entre una molcula de frmaco, an cuando sean parecidas. Eficacia: Alta afinidad y especificidad no implica eficacia, ya que para que esto se produzca debe poseer la molcula de frmaco capacidad para modificar el receptor e iniciar su accin. La mayora de los Frmacos producen sus efectos al unirse con unidades proteicas denominadas receptores. Sin embargo existen frmacos que ejercen sus efectos actuando en receptores no especficos de unin. Agentes modificantes del pH orgnico (NH4Cl, lactato, bicarbonato sdico). Diurticos, cambian la osmolaridad.

Receptores de unin directa a canales inicos Estos receptores estn implicadas principalmente en la transmisin sinptica rpida. Son protenas oligomricas que contienen cerca de 20 segmentos transmembrana. La unin al ligando y la apertura del canal se produce en una escala de tiempo de milisegundos. Receptores citoslicos Son protenas solubles en el citosolo nucleares, por lo que los ligandos deben entrar primero en las clulas.

Los receptores constan de un dominio conservado de unin al DNA, unido a un dominio de unin al ligando. El dominio de unin al DNA reconoce secuencias especficas, con lo cual se activan determinados genes. El patrn de activacin gnica depende tanto del tipo celular como de la naturaleza del ligando, por lo que los efectos son muy variables. Los efectos producidos son el resultado del aumento de la sntesis de protenas y por lo tanto se inician lentamente. Interaccin Frmaco Receptor La unin de un frmaco a su receptor debe cumplir con los siguientes criterios: 1. SATURABILIDAD: Existe un nmero finito de receptores. 2. REVERSIBILIDAD: La unin debe ser no-covalente (puente de hidrgeno, vanderWaalsetc). 3. ESPECIFICIDAD: Frmacos (ligandos) relacionadas estructuralmente debieran unirse bien, mientras que frmacos no relacionados debieran unirse muy malo no unirse. 4. ESPECIFICIDAD: Frmacos (ligandos) relacionadas estructuralmente debieran unirse bien, mientras que frmacos no relacionados debieran unirse muy malo no unirse. 5. ESTEREOSELECTIVIDAD: Los receptores deben reconocer slo uno de los ismeros pticos naturales (molculas con la misma frmula molecular tienen un diferente arreglo en los enlaces entre sus tomos) SATURABILIDAD La unin de un frmaco a su receptor es saturable hay un nmero finito de receptor. Reversibilidad Unin frmaco -Receptor F+R [FR] Efecto

La reversibilidad de la unin frmaco receptor esta determinada por la fuerza de unin: Enlaces covalentes MUY POCO frecuentes Enlaces inicos Puentes de hidrgeno Uniones hidrofbicas Fuerzas de Van derWaals-London. DEBILES, pero cruciales En ajuste fino, son significativas en las afinidades relativas de compuestos similares. Fuerzas repulsivas como repulsin inica. La unin de un frmaco a su receptor es reversible y temporalmente estable con agonistas. Sin embargo, puede ser Irreversible con algunos antagonistas Cmo surge la nocin de Especificidad? Paul Ehrlich (1854-1915)Nobel de fisiologa y Medicina1908 Demostrquelaespecificidadesimperativaenlainteraccinentreelfarmacoysublancofarmacolgico. Desarrollelprimerfrmacoquimioteraputicoparaeltratamientodelasfiliselcompuesto606oarsph henamine, que es derivado del arsnico. EldesarrollodelaArsphenaminedalugaralanocindeinteraccionesespecficasdependientedelaestruct uraqumicadelcompuesto. Curvas-concentracin-respuesta: Efecto de ligandos adrenrgicos en diferentes tejidos

Estereoselectividad

Interaccin F R Cambios conformacionales Cascada hasta efecto LOS ISMEROS PTICOS TIENEN DISTINTA ACTIVIDAD SOBRE EL RECEPTOR Los ismeros son compuestos que tienen la misma composicin atmica pero de diferente frmula estructural Experimentos Dosis-respuesta Miden la respuesta funcional. Es una medida indirecta de la unin de la droga a los receptores. Estudios in vivo, in vitro o ex vivo.Es la respuesta directamente proporcional a la ocupacin de receptores?? TeoradeJ.A.Clark: el efecto de un Farmaco es proporcional a la fraccin de receptores ocupados por la droga y por ende la respuesta mxima se obtiene cuando todos los recepores estn unidos. Qu evidencia experimental puso en duda la Teora de la ocupacin de Clark? 1. En presencia de cualquier dosis de ligando irreversible debiera perderse el efecto mximo. 2. Es necesario una cierta concentracin del ligando irreversible para disminuir el efecto mximo. Concepto de los receptores de reserva: Para obtener el efecto mximo de un agonista (Emax) no es condicin inequvoca que todos los receptores se encuentren activados, pues existe una fraccin que normalmente no son ocupados para obtener el Emax. Esta fraccin se conoce como receptores de reserva. Curvas dosis-respuesta

Efecto mximo EC50o ED50 es la concentracin o dosis necesaria para producir el 50 % de la respuesta. Concentracin o dosis efectiva 50.

Una concentracin de agonista 10 veces mayor que su EC50producir una respuesta correspondiente al 90 % del efecto max. Una concentracin de agonista 100 veces mayor que su EC50producir una respuesta correspondiente al 99% del efecto max. Eficacia vs. Potencia Eficacia: la habilidad de un frmaco de inducir una respuesta funcional al unirse al receptor. Potencia: habilidad de un frmaco para causar un cambio funcional cuantificable. A > potencia < dosis requerida.

No todos los agonistas que actan sobre un mismo receptor producen la respuesta mxima!!!!! Agonistas (completos o puros) fuertemente interaccionan con el receptor Agonistas parciales dbilmente interaccionan con el receptor

Agonistas parciales Algunos agonistas no producen la respuesta mxima comparada con ligando endgeno, incluso cuando la mayora de los receptores estn ocupados. Sinembargo, la dosis ED50 para agonistas parciales son similares a las de los agonistas totales. Potencia similar pero menor eficiencia debido a baja eficacia (Actividad intrnseca>0 afinidad > desplazamiento.

Antagonista no-competitivo No evita la formacin del [F-R], pero no permite el cambio conformacional que gatilla la respuesta. Se une a un sitio diferente del sitio unin del agonista .Sitio alostrico. No se puede eliminar su efecto agregando ms agonista. El efecto mx.se reduce pero ED50 permanece igual para los receptores no afectados. Curvas dosis respuesta que tengan diferentes formas indican que el antagonista se une a un sitio diferente al del agonista.

Antagonistas irreversiblesSe une en forma irreversible, modificacin covalente del receptor. Reducen el nmero de receptores que pueden unirse al agonista. La adicin de ms agonista es intil. Para eliminar su efecto se requiere sntesis de novo de los receptores. Qu curva dosis-respuesta podemos esperar en presencia de un antagonista irreversible ??? Antagonismo Irreversible El efecto en la curva concentracinrespuesta es IGUAL al ejercido por un antagonista NOCOMPETITIVO, Muy poco frecuente en clnica (ECOTIOFATO en glaucoma) Si a m me dan un grafico y es de no competitivo o de irreversible, yo NO PUEDO DIFERECIARLOS CUAL ES CUAL, para saber eso se hacen estudios bioqumicos Regulacin de receptores 1. Desensibilizacin: Respuesta adaptativa de las clulas, gatillada por la expresin crnica de agonistas sobre receptores. Los cual genera que las exposiciones sub-siguientes a la misma concentracin del agonista, produzcan efectos cada vez menores. a)Desensibilizacin Homloga: Atenuacin de la respuesta generada solamente por el receptor estimulado. b)Desensibilizacin Heterloga: La activacin de diversos receptores que actan a travs de las mismas vas de sealizacin, pueden afectarse mutuamente. 2.Downregulation: Disminucin o reduccin del numero de receptores. 3.Upregulation: Aumento de la respuesta generada por la estimulacin de un receptor generada por la unin de un agonista.

Asociado a los mecanismos mencionados anteriormente de regulacin de receptores, se encuentra el fenmeno de tolerancia que comparte muchas de las caractersticas antes mencionadas Tolerancia: Menor capacidad de respuesta a un frmaco como consecuencia a una exposicin previa a l,puedeser: a.Innata: Generalmente por causa de origen gentico, la cual no requiere la exposicin previa a l. b.Adquirida: Puede ser causado por raznesa) farmacocinticas (Ej: cambios en la biodisponibilidad del frmaco en el sitio de accin);b) Cambios adaptativos a nivel de receptor. Variabilidad de la respuesta Farmacolgica Edad: En las edades extremas (neonatos y ancianos), el metabolismo y excrecin de los frmacos es menos eficiente. Factores genticos: Son importantes las diferencias raciales en la variabilidad de la respuesta farmacolgica. Enfermedades: Son causa de alteracin en la farmacodinamia y farmacocintica. Jueves 27 de agosto del 2009 FARMACOCINETICA Farmacocintica: Estudio cuantitativo de la disposicin del frmaco en el organismo, permite describir matemticamente la absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de los frmacos. (Lo que el organismo le hace al frmaco)

El frmaco no es una molcula que se encuentre libre por la sangre, se encuentra asociado a protenas dependiendo sus caracteriticas voy a tener mayor o menor porcin de frmaco libre , esta es la q puede estar distribuida a sus tejidos blancos o d eaccion . Un frmaco que tenga un mayor porcentaje de unin a protenas va a ser mas lento su distribucin a los tejidos blancos pq tengo menos porcentaje en el tiempo de frmaco libre para su distibucion . No todos los tejidos blancos son sitios de accin Van a ver sitios dodne van a ser no reactivos a los frmacos segn las caractersticas q tengas estos, pero si en otros tejidos me produce el efecto biolgico. Peor no solo los frmacos se distribuyen para ir a ser una accin, tambin lo hacen para encontrar lugar para ser almacenado como el tejido depositico, por eso es tan importante estar con un peso adecuado porque si tenemos mucho de este tejido por un lado va a almacenar mucho medicamentos y por el otro se va a distribuir lentamente y eso va a ser muy complicado poder dar dosis. La eliminacin se hace por va renal, comprende la excrecin como la va de biotransformacion farmacologica Curva de evolucin del nivel sanguneo obtenido despus de la administracin extravascular, va oral Hay un proceso mnuto minuto en que la sangre tiene q llegar y en ese intertanto no hay una respuesta farmacolgica ya q todava no llega a los compartimientos mientas va pasando el tiempo se va aumentando la concentracin. Llega un momento donde se equilibra el sistema de absorcin distribucin y eliminacin asta q no encuentro frmaco en la sangre

Curva de evolucin del nivel sanguneo obtenido despus de la administracin extravascular yendo venosa Dependiendo la va de donde yo pongo el medicamento voy a tener distintas cinticas de absorcin distribucin y eliminacin Intravenosa a tiempo 0 la concentracin es 100% Intramuscular subcutnea ambas son muy parecidos a nivel de capilares y plasmam, muchos mdicos que quieren hacer q se retarde la llegada de ciertos frmacos ponen antes otras sustancias vasoconstrictoras, para q asi se demore al pasar por los capilares, tambin se ponen compresas de agua fra que tambin me perite contraer los msculos y as poder bajar la velocidad de distribucin del frmaco PREGUNTAS DE ESTE TIPO PUEDEN SALIR EN LA PRUEBA DONDE TE PONEN GRAFICOS Y YO TENGO Q DECIR Q VA ES Tipos de cinticas en la variacin de frmaco en la sangre CINETICA DE 1 ORDEN hay un equilibrio dinmico entre los compartimientos minuto a minuto osea a medida q aumento el frmaco, va a ir aumentando en el compartimiento ata llegar a un equilibrio en los distintos compartimientos, asta q despus se vuelne mayoritarios los procesos de eliminacin ORDEN 0 : significa independiente el minuto que pase el frmaco siempre hay un equilibrio en todos los compartimientos OSEA NO HAY MOMENTO Donde SEA MAYORITARIO LAS VIAS DE ELIMINACION sino que se sacan por metabolismo , como los alcoholes SEGUNDO ORDEN: a medida que aumento la concentracin no llego a equilibrio sino que llego a saturar al sistema no tengo la parte final que es un proceso de eliminacin mayoritario , no voy a tener las curvas de bajada, pueden ser txicos. Paso de frmaco a travs de membranas Paso a travs de membranas, factores dependientes del frmaco 1. Solubilidad (coeficiente de particin): Es la relacin entre su solubilidad en lpidos y la solubilidad en agua, por lo tanto debido a las caractersticas de las membranas los frmacos mas liposolubles son ms eficiente en su paso por la membrana. Es una forma matemtica , un frmaco con mayor componente liposoluble tiene mayor coeficiente de particin mientras mayor sea el coeficiente de particin de la molcula mas fcil va a ser su distribucin 2. Tamao y peso molecular: Las molculas ms grandes difunden a travs de las membranas de manera ms dificultosas. Sin embargo en relacin al peso existen muy pocas variaciones. Ms fcil es el paso de membrana, mientras ms pequeos mejor es, las molculas ms grandes necesitan ser transportadas por trans activo 3. Disociacin: La mayor parte de los frmacos son cidos o bases dbiles, la fraccin no disociada de un frmaco presenta un mayor coeficiente de disociacin. Una base dbil se disocia mejor a pH bajo y por el contrario un acido dbil se disocia mejor a PH alto. La porcin no disociada de un frmaco es la q es capaz de ser transportada un frmaco que tiene una alta disociacin en un compartimento segn sus caractersticas fsicos qumicas se va a qdar en ese compartimiento, la porcin de frmaco que atraviesa la membrana es la porcin no disociada. La porcin que hace la funcin biolgica es la de los cidos dbiles o como complejos directos, la porcin disociada se va a qdar retenida y va a ser ms fcil de metabolizar

Mecanismos absorcin ABSORCIN PASIVA O DIFUSIN PASIVA. ABSORCIN ACTIVA O TRANSPORTE ACTIVO. FILTRACIN O DIFUSIN ACUOSA. DIFUSIN FACILITADA. ABSORCIN POR FORMACIN DE PARES DE IONES. FACTORES QUE MODIFICAN ABSORCION 1Solubilidad: es ms rpida la absorcin cuando est en solucin acuosa, menor en oleosa y menor an en forma slida. 2. Cintica de Disolucin de la Forma Farmacutica del Medicamento. De la misma depende la Velocidad y la Magnitud de la Absorcin del principio activo. 3-Concentracin del frmaco: a mayor concentracin, mayor absorcin. 4-Circulacin en el sitio de absorcin: a mayor circulacin, mayor absorcin. 5 Superficie de absorcin: a mayor superficie, mayor absorcin, ej. Mucosa respiratoria o peritoneal de gran superficie, gran absorcin. 6-Va de administracin: Tambin influye la absorcin Biodisponibilidad Fraccin del frmaco administrado que entra a la circulacin general y la velocidad con que se realiza el proceso cuanto es la concentracin del frmaco disponible en la sangre versus lo q haba desde q yo lo administre en endovenosa esta el 100 % porque no hay proceso de biodegradacin lo q admistro es igual a lo q tengo en el plama por lo tanto el que tenga mayor biodisponibilidad es la q tiene mas concentracin desde el incio asta q llega al plasma Biotransformacin, Efecto de primer paso Metabolismo o Biotransformacin pero no todos los frmacos se van a inativar, hay frmacos que lo metabolitos son los necesarios para producir el efecto biolgico como los pro frmacos , q uno los toma y en si no tien funcin peo sus metabolitos on los resultantes esenciales que se necesitan para q ocurra el efecto la fase 1 son los proceso de oxido reduccin y la fase dos es cuando es conjugado con otras molcula y s ele

dan otras caractersticas para poder ser mejor absorbido o distribuido o las finales para ser eliminados . La citocromo p450 es un sist. Enzimtico q esta en el retculo endoplasmatico , al tener contacto con frmacos los oxidoreduce segn el frmaco y eso es importante pq ayuda a la metabolizacin (segn el organismo), son varias isoformas y cada una tiene preferencia con una optra caracterstica fisik quimik de las molculas VIAS Y MECANISMOS DE EXCRECIN EXCRECIN RENAL: a) Filtracin Glomerular: Frmacos libres y Metabolitos. b) Reabsorcin Tubular Pasiva: Tbulos Proximal y Distal. Influencia del pH. c) Secrecin Tubular Activa: Bomba de secrecin de cidos dbiles y bases dbiles. EXCRECIN BILIAR Y FECAL: Frmacos inalterados no absorbidos. Metabolitos en Bilis: cidos y bases orgnicas incorporadas a la bilis por transporte activo. Circulacin Enteroheptica, eventual eliminacin renal. EXCRECIN PULMONAR: Anestsicos Generales: lquidos voltiles y gases. Alcohol. c) Otros lquidos voltiles: gasolina, kerosene. EXCRECIN LACTEA: Importante por posible efectos en el nio lactante (ansiolticos, antibiticos, alcohol, depresores del SNC, otros). OTRAS VIAS DE EXCRECIN. Saliva: difusin simple frmacos no ionizados. Conveniente para determinacin concentracin plasmtica de frmacos. Sudor. Lgrimas. Piel, pelos: (Determinacin de algunos metales pesados txicos: arsnico, mercurio) Parmetros farmacocinticas Volumen aparente de distribucin: (Vd) parmetro farmacocintico que relaciona la dosis administrada con la concentracin plasmtica resultante. Se considera al organismo como un nico compartimiento homogneo en el que se distribuye el frmaco.

Clearance o depuracin Es la depuracin o eliminacin de un frmaco por unidad de tiempo, generalmente constante dentro de las concentraciones teraputicasClearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga por unidad de tiempo, por todas las vas. El Cl no indica la cantidad de droga que se elimina sino el volumen de plasma que es eliminado de la frmaco por minuto. Cl renal + Cl heptico + otros Cl = Cl sistmico. Farmacocintica: excrecin Sistema nervioso autnomo: El sistema nervioso autnomo transporta todas las salidas del sistema nervioso central al resto del organismo excepto la inervacin motora del musculo esqueltico Los frmacos dependiendo d elas vas con que se introducen al organismo van a tenr distinta cinetica u concnetraciones finales a nivel d elugares de accin segn el tejido donde se este distibullendo voy a tener mayor o menos biodisponibilidad Los q se dan por va endovenosa es 100% biodisponible, todos lo frmacos se unen con protenas cuando llegan a la sangre en preferencia son als albuminas , la fraccin d efarmaco que hace su efecto es la libre la acomplejada o unida a prot es la q se qda unida hace que aya un equilibrio dinmico y se puedan disociar no todos lo tejidos blancos son tejidos de accin o de respuesta ya q dependen de la caractersticas fsico qumica si las va a tomar el frmaco o no, hay muchos

frmacos q vuelven a estar viajando por el sist. Sanguneo y siguen produciendo su accin , y vuelven a pasar por el hgado y se metabolizan y pueden viajas asta q quede molculas aunque cada vez van siendo menos FARMACOS SITEMA NERVIOSO AUTONOMO

La respuesta de los frmacos esta mediada por el sistema nervioso autnomo. Los principales mediadodores del sist. Autnomo son actilcolina sistema adrenrgico (la adrenalina no es una molcula liposoluble jo llega a ser efecto en el sist. Nervioso centarl por la barrera hematoencefalica solo cumple funcin a nivel perifrico) y del no adrenrgico (como si es liposoluble es capaz de hacer efecto tanto en sist. Central como perifrico)

Las neuronas pre ganglionares salen de la columna y su nerurotransmisor el la acetilcolina y esas hacen sinapsis con las neuronas post ganglionares q esas producen su efecto en los rganos por lo que la acetilcolina no siempre tiene como unik nutrotranmisor a nivel post ganglionar acetilcolina tn tiene noradrenalina, pero a nivel pre ganglionar SI ES SOLO ACETILCOLINA EL NEUROTRANSMISOR OJO CON ESTE CUADRITO ES MUY MUY IMPORTANTE

Clasificacin de los receptores adrenrgicos

El orden de la potencia de varias catecolaminas (Adrenalina; Noradrenalina; Isoprenalina) , sea justa a dos patrones diferentes,segn la respuesta que se mida postulndose la existencia de dos clases de receptores : : Na+ mayor q A mayor q ISO : ISO mayor q A mayor q Na+ Los receptores adrenrgicos se clasifican en y , los cuales comprenden dos tipos de subreceptores; 1 2 y 1 2. Pertenecen a la familia de receptores acoplados a protena G. Los receptores: 1 activan la fosfolipasa C 2 inhiben la adenilatociclasa, disminuyendo la formacin de cAMP 1 2 estimulan la adenilatociclasa. Depdnediendo del tejido a estudiar es si yo voy a tener adrenalina o noradrenalina. Frente a un estimulo, las vesculas van a liberar neurotranmisor eso me va a producir un aumento de noradrenalina que va a hacer q haya una respuesta en su rgano blanco, peor tambin me permiten hacer la autorregulacin , la noradrenalina va a interactuar con los receptores afa 2 q va a producir un cambio a nivel de potencial elctrico q me va a ocasionar un bloqueo d ela descarga o de la liberacin mediada por Ca++ por lo q podemos decir que el ALFA DOS ES INHIBITORIO BLOQUEA SU PROPIA LIBERACION, por el contrario los beta 2 PRODUCEN SINERGISMO facilitan la lib Las catecolaminas su metabolizacin no es a travs de que entra a un receptor y se produzcan cascadas, sino que dependen de una molcula transportadora dentro de un receptor, se acompleja dentro de un transportador ingresa dentro del terminal se disgrega del transportador y se va para q se metabolice. Las personas que tienen problemas con depresin son las q tiene problemas con los transportadores, tiene menos espacio sinpticos de la molcula de catecolaminas por lo tanto si con frmacos bloqueamos el transportador voy a aumentar la cant disponible en el espacio sinptico para despus producir una respuesta biolgica con los receptores CONTROL DE LA LIBERACIN DE NORADRENALINA POR RETROALIMENTACIN Los frmacos adrenrgicos son compuestos con la capacidad de activar el sistema adrenrgico, mimetizndose de alguna manera con las acciones de la catecolaminas naturales. Dependiendo de su mecanismo de accin los frmacos adrenrgicos se pueden clasificaren: 1. Frmacos adrenrgicos de accin directa: Son agonistas de los receptores y/o , los cuales provocan respuestas muy similares, generados por sus agonistas naturales. 2. Frmacos adrenrgicos de accin indirecta: Sustancias que incrementan los niveles de catecolaminas en el espacio sinptico peor en si no aumentan la prob de unin al receptor (los antidepre , otros aumentan las sntesis ) . 3. Farmacos de accin mixta: Comparten ambos mecanismos de accin 1. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCIN DIRECTA: FARMACOCINETICA La absorcin suele ser muy escasa tras su administracin oral, su distribucin es muy amplia (no obstante dificultosamente atraviesa la BHE). Reaccionesadversa: Por una exageracin de la reaccin farmacolgica sobre los receptores , se puede producir isquemia mucosas, hipertensin con peligro de hemorragias cerebral sobre todo en ancianos ,taquicardias, arritmias. Los agonistas generales aumentan la sensibilidad del miocardio por los agonistas . Efectos de la estimulacin del receptor1adrenrgico Msculo liso Vasoconstriccin arteriolas, capilar, mucosas piel Contraccin msculo radiado del iris Contraccin msculo piloerector Contraccin msculo uterino Contraccin conducto deferente

Hgado Glicgenolisis y gluconeognesis Glndulas salivales Secrecin (K+, H20) Frmacos agonistas del receptor 1 Noradrenalina Adrenalina Metaraminol( Hipotensin arterial) Fenilefrina (descongestinate nasal) Vasoconstrictores asociados a Anestsicos Locales Nafazolina (descongestionante oftlmico) Oximetazolina (descongestinate nasal) Frmacos agonistas del receptor 1 Usos teraputicos Midriasis Descongestionante nasal, ocular Hipotensin arterial (bloqueo simptico) Asociado a anestsicos locales RAM Crisis hipertensiva Necrosis tisular Hemorragia cerebral Edema agudo del pulmn Efectos de la estimulacin del receptor 2 adrenrgico Terminacin nervio simptico Inhibicin de la liberacin del neurotransmisor S.N.C. Inhibicin flujo simptico descendente Sedacin Frmacos agonistas del receptor 1 no se ocupan mucho a nivel medico mas se ocupan los agonistas alfa1 Alfametildopa Clonidina Usos teraputicos Hipertensin arterial RAM Sedacin Sequedad bucal Efectos de la estimulacin del receptor 1 adrenrgico se usan muchisisimo a nivel teraputico Corazn Aumento de la fuerza contrctil Aumento frecuencia cardiaca Aumento de la velocidad de conduccin Aumento del automatismo Rin Secrecin de renina Glndulas salivales Secrecin amilasa Frmacos agonistas del receptor 1 Adrenalina o epinefrina Isoprenalina o isoproterenol o Isuprel Dobutamina

Usos teraputicos Ciruga cardaca (cuando hay paro se usa para poder reanimarlo) Schock cardiognico RAM Palpitaciones Taquicardia Arritmias cardacas Cefalea (al aumentar la presin aumentan los lechos capilares cerebrales) Efectos de la estimulacin del receptor 2 adrenrgico Msculo liso Relajacin del msculo liso; vascular, uterino, bronquial. Msculo esqueltico Aumento de la contractilidad Hgado Glicogenolisis - Gluconeognesis Sangre Descenso del potasio Frmacos agonistas del receptor 2 Adrenalina o epinefrina Isoprenalina o isoproterenol o Isuprel Salbutamol Fenoterol Ritodrina Usos teraputicos Amenaza de aborto o parto prematuro (contraccin uterina para evitar la perdida) RAM Nauseas-Vmitos Palpitaciones-Taquicardia Temblor muscular Broncodilatador Disminucin del efecto teraputico (downregulation) Hipopotasemia o hipokalemia Noadrenalina Adrenalina -Isoprenalina La noradrenalina aumentando de manera directa la frecuencia cardaca, provocando la liberacin de glucosa a partir de las reservas de energa, y aumentando el flujo sanguneo al msculo esqueltico. Sin embargo, cuando la norepinefrina acta como droga, aumenta la presin arterial por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulacin de los receptores alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activacin compensatorio que supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazn. Este reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una cada del ritmo cardaco que se conoce como reflejo de bradicardia. Adrenalina aumenta la frecuencia cardiaca, cambia mucho en los lechos vasculares Aumentar la tensin arterial: esto se debe al efecto Dale, donde en concentraciones elevadas de adrenalina, los efectos alfa1 enmascaran los efectos beta2 aumentando la presin; pero en concentraciones bajas, la

adrenalina produce descenso de la presin arterial en respuesta a los efectos beta2 ya que tiene mayor afinidad por estos que por los alfa1 Aumentar el ritmo cardaco. Isoprenalina el efecto sobre el sistema cardiovascular se relaciona a su accin sobre los receptoresadrenrgicos 1 y 2 del msculo esqueltico de las arteriolas produciendo vasodilatacin. El isoproterenol tiene un efecto inotrpico cronotrpico positivo sobre el corazn, elevando la presin arterial sistlica, mientras que por sus efectos vasodilatadores, tiende a producir una presin arterial diastlica baja. Los efectos adversos del isoproterenol se relacionan con sus efectos cardiovasculares, puede producir un aumento en la frecuencia cardaca (taquicardia) lo que predispone al individuo a trastornos del ritmo cardaco. Por ello, el isoproterenol no debe ser usado en pacientes con cardiopata isqumica. 2. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA: CLASIFICACION a) Incremento de la sntesis de catecolaminas: Levodopa b) Estimulacin de la liberacin: Tiramina, anfetamina c) Inhibicin de la recapatacin: Antidepresivos triciclicos d) Inhibiendo la metabolizacin: Inhibidores de la MAO (IMAO) 2. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA: AUMENTO SINTESIS

APLICACIN TERAPUTICA: Se utiliza como precursor de la dopamina en el sndrome de Parkinson, ya que la dopamina no atraviesa la BHE. 2. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCININ DIRECTA: ESTIMULACIN DE LA LIBERACIN 2. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA: INHIBICION DE LA RECAPTACION 2. FRMACOS ADRENRGICOS DE ACCI N INDIRECTA: INHIBICION DE LA METABOLIZACION 3.-Frmacos Adrenergicos de accion mixta agonistas de los receptores y Adrenalinaoepinefrina(y) Etilefrina() Efedrina (1y2) Pseudoefedrina(1y2) Frmacos agonistas del receptor y Usosteraputicos Shockanafilctico(adrenalina) Microhemorragias(adrenalina) Hipotensinarterial Resucitacincardiorrespiratoria(adrenalina) Broncodilatacin RAM EstimulacinS.N.C. Aumentodelapresinarterial

Taquicardia 1. FRMACOS ANTI ADRENRGICOS: CLASIFICACION a) Antagonistas de los receptores , Bloqueantes: Irreversibles no seletivos 1y 2 : (fenoxibenzamina) Reversibles con selectividad 1: ( Prazosina, doxazosina) Reversibles con selectividad 2 : (yohimbina, idozaxina) No selectivos 1y 2 : (Fentolamina, tolazina) o derivados ergoticos(ergotamina) b) Antagonistas de los receptores . Bloqueantes: Selectivos 1o cardioselectivos: (Metropolol, practolol) Selectivos 2: (Botuxamina) No selectivos: (Alprenolol, oxprenolol,Nadolol, propanolol) ANTI ADRENRGICOS 1y 2Fenoxibenzamina (antagonista competitivo irreversible)Fentolamina ( antagonista competitivo reversible) Usosteraputicos Hipertensin Feocromocitoma RAM Arritmiascardiacas Congestionnasal Mareosnauseas Diarreas Taquicardiarefleja Hipotensin ANTI ADRENRGICOS 1Prazosina Terazosin Usosteraputicos Hipertensin RAM Arritmiascardiacas Mareos nauseas Diarreas Cefaleas ANTI ADRENRGICOS 2Yohimbina Usos teraputicos Pude ser de uso afrodisiaco (impotencia masculina) ANTI ADRENRGICOS no selectivos Propanolol Alprenolol Usosteraputicos Hipertensin Ansiedad Arritmias RAM Depresin Extremidadesfras Broncocontriccin ANTI ADRENRGICOS 1Metropolol Practolol Usosteraputicos Hipertensin Angina Arritmias En pacientes diabticos se d auna relativa hipoglucemia, cuando se necesitan reservas hepticas de glucosa como ocurre al realizar ejercicio. RAM

Depresin Extremidadesfras Broncocontriccin ANTI ADRENRGICOS 2Botuxamina ( no tiene aplicacin clnica)Al utilizar bloqueadores 2se produce bronco contricin y tero constriccinEn pacientes diabticos se da una relativa hipoglucemia , cuando se necesitan reservas hepticas de glucosa como ocurre al realizar ejercicio. 3. FRMACOS ANTIADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA: CLASIFICACION Son frmacos que disminuyen la tasa de catecolaminas en el espacio sinptico. En general al ser su accin menos especfica, sus efectos indeseables tambin son mayores. Clasificndose: a) Inhibidoresdelasntesis b) Formadoresdefalsosneurotransmisores c) Inhibidoresdealmacenamiento d) Inhibidores de la liberacin 3. FRMACOS ANTIADRENRGICOS DE ACCIN INDIRECTA: INHIBIDORES DE LA SINTESIS CATECOLAMINERGICA

Metiltirosina,usadosoloenelcontrolpreoperatoriodelfeocromocitoma,presentamuchosefctosindeseab les. Carbidopaafinquelalevodopanosetransformeanivelperifricoendopamina.

Jueves 10 de septiembre del 2009

Materia de la segunda solemneFrmacos de accin colinrgica Sistema Nervioso Periferico (SNP) Es de respuesta automtica, de control voluntario e involuntario, el simptico, que esta mediado por el sistema adrenrgico o catecolinrgico Sinapsis Colinrgica

La acteilcolina es el mismo neurotransmisor en los dos sistemas.la cual va a interaccionar postsinapticamente con un receptor nicvotinico para generar una respuesta q va a generar la liberacin de un nuevo neurotransmisor, que va a ser en encargado del efecto a nivel d etejido o blanco farmacolgico. Este 2 neurotransmisor puede ser noradrenalina (sist. siom) o acetilcolina nuevamente La noradrenalina acta mayormente en el sist. Vascular y cardiaco, atraves de los receptores alfas y beta El sistema parasimptico con neurotransmisor de acetilcolina y que tambin acta a nivel de placa motora o neuromuscular, todo lo q es motor o somatico La acetilcolina, son productos biolgicos de q son sintetizados de los terminales sinpticos, donde tiene la capacidad de liberacin, a diferencia de otras molculas que son generadas del ncleo o somas neuronales La acetilconina esta formado por acetil coa (q es producto metabolico del org) mas colina, estas se unen y formanuna sola molcula gracias a la enzima colina acetiltransferasa. los receptores pueden ser ionotropicos o metabotropicos , la acteilconila es metabolizada en el espacio sinptico por medio de la acetilcolinesterasa, la cual forma colina (q es captado a nivel pre sinaptico) y acetato La gran diferencia entre los sistemas colinrgicos y adrenrgicos es que en el 1, la enzima o metabolizacin o termino de la accin colinrgica se encuentra en el espacio sinptico fuera de las dos membranas. Accin de la acetilconinesterasa q acta extracelularmente Mientras q las catecolaminas terminan su accin mediante la recaptura, por transportador entra al estacio sinptico y dentro se encuentra la MAO (mono amino oxidasa) y la compt. Osea las catecolaminas terminan adentro por esas dos enzimas mientras que la acetilcolina termina afuera por la acetilcolinesterasa

Acciones Farmacolgicas de la Acetilcolina la acetil coa se degrada principalmente en mitocondria, donde hay ciertos precursores, esta interacciona con la molcula colina atraves de una enzima o de molculas de actividad cataltica forman acetilcolina, esta va a ser destinada a una vescula y segn ciertos estmulos va a fusionarse con la membrana y la a liberar su contenido, para

difundir o interacciona con su espacio post sinptico o con su mecanismo de regulacin o sus mediadores. Hay receptores presinpticos q son de tipo muscarinico, q son como los alfa 2 inihitorios, presinapticamente tenemos el transportador de la molcula colina, dodne la acteilcolina puede entrar atravez de su transportador directamente al terminal presinptico y puede formar otra molcula de acetilcolina. El la regin post sinptica la acetilcolina liberada dependiendo la concentracin puede difundir y entrar a un receptor q puede ser un canal de tipo ionotropico, despus estn lo nicotnicos, los muscarinicos con complejos proteicos que tienen actividad cataltica q es la acetilconinatransferasa Clasificacin de los receptores colinrgicos El efecto farmacolgico es dependiente de la CONCENTRACION. Cuando tenemos una concentracin de 2microgramos de acetilcolina (a) no hay un gran efecto, peor al aumentar a 50 (b) el efecto es notoriamente mas grande, amplio, mas agudo de mayor amplitud, por lo que mientras mas acetilcolina, mas baja la presin. Despus cuando yo pongo atropina (c) que es un frmaco antagonista de la acetilcolina a una concentrasion de 2mg, cuando el antagonista se une al receptor, modifica la actividaddel ligando, por lo que hace q al poner acetilcolina, no se produzca resopuesta, pero si aumento la concentracin de acetilcolina en arto cantidad , tengo un efecto totalmente opuesto q el esperado pq ahora lo que me produce es una subida muy grande de la presin . La atropina es un antagonista que especifico de los receptores muscarinicos de acteilcolina que tienen efecto sobre los receptores nicotnicos, muscarinicos, entocnes la conclusin es que lo que pase con la p sangunea es dependiente del tipo de receptor q yo estoy estimulando. A bajas concentraciones yo estimulo el parasimptico que esta mediado por los muscarinicos metabotrpico cuando yo bloqueo el sist. O modifico el ligando o impido su funcin correcta con los receptores muscarinicos solo quedan libres los nicotnicos , que tienen MAYOR TENACIDAD pero MENOR afinidad por lo que tengo q poner altas concentraciones yo estoy estimulando al sist. Simptico que tiene receptores nicotnicos. Receptores Muscarinicos: Son acoplados a protena G, accin ms lenta. Existen 5 subtipos de receptores, pero slo 3 de ellos pueden ser discriminados en la actualidad por estudios farmacolgicos (empleando agonistas y antagonistas) y de binding: los denominados M1,M2 y M3. Se encuentran en: Tejidos con inervacin parasimpticos (msculo liso, corazn y Glndulas). Tejidos carentes de inervacin colinrgica (endotelio vascular, pero presenta una alta densidad de receptores Muscarinicos).el oxido ntrico se genera en el endotelio peor se va al musculo liso por lo q produe un efecto de relajacin vascular Ganglios y terminaciones simpticas y parasimpticas. Receptores muscarinicos Los m1se encuentran en el sis nerv central, es

un antagonista selectivo, su activacin hce q se active ip3/DAG, lo que produce una liberacin de Ca++ desde la cerca o intracelularmente, lo que va a ser q se libere neurotransmisores. Esto se encuentra en la corteza cerebral implicando que es muy importante para la toma de decisiones de los individuos como en cambios autonmicos. Los M2 se encuentran en las regiones auriculares dl muscul cardiaco, su antagonista selectivo es metoctramina, q se usa en personas con problemas en taquicardia q produce una inhibicin de ampc cclico, haciendo q baje la actividad intracelular, e incluso puede llegar a producir paro cardiaco o inhibicin de la conexin elctrica del ndulo sinoauricular. Clasificacin de los receptores colinrgicos Receptores Nicotnicos: El receptor nicotnico pertenece a la familia de los canales inicos receptor-dependientes. Son los encargados de mediar la rpida transmisin sinptica tanto en el SNC como en el perifrico. La activacin del receptor nicotnico provoca la abertura del canal y el aumento de la permeabilidad inica para cationes monovalentes y divalentes ,por esta razn, el Na+ y el K+ pasan con facilidad y, en menor grado, el Ca2+ y el Mg2+. As se provoca el potencial postsinptico excitador (EPSP). Dependiendo de su mecanismo de accin los frmacos agonistas colinrgicos se pueden clasificaren: 1. Frmacos de accin directa: Son agonistas de los receptores muscarinicos y nicotnicos. (tambin pueden ser antagonistas) 2. Frmacos de accin indirecta: Sustancias que incrementan los niveles de acetilcolina en el espacio sinptico, mediante la inhibicin de la colinesterasas.eso preduce que disminuya la tasa de metablisacion d ela acetilolina Pueden causar q las respuestas aumenten disminuyan o se atenen

Agonistas colinrgicos de accin directa Los esteres de colina por sus caractersticas fisicoqumicas son de mala penetracin al sistema nerviosos central. De los alcaloides y steres de la colina, slo la pilocarpina y la metacolina se emplean en teraputica o como medio de diagnstico Pilocarpina (Agonista muscarinico) Aplicacin Clnica: Tratamiento del Glaucoma (presin intraocular elevada), mediante la administracin local de gotas. Supresin taquicardias auriculares. Estimulacin gastrointestinal RAM: Nuseas, vmitos, dolor subesternal, disnea por constriccin bronquial, bloqueos de conduccin intracardaca, diaforesis, dolor epigstrico, retortijones, dificultad de acomodacin ocular, cefalea, salivacin, etc. Todos estos efectos son bloqueados por la atropina Metacolina (Agonista muscarinico) Aplicacin Clnica: Pruebas funcionales respiratorias (test de la metacolina). Broncoconstrictor

RAM: Nuseas, vmitos, dolor subesternal, disnea por constriccin bronquial, bloqueos de conduccin intracardaca, diaforesis, dolorepigstrico, retortijones, dificultad de acomodacin ocular, cefalea, salivacin, etc.Todos estos efectos son bloqueados por la atropina Agonistas colinrgicos de accin indirecta Los agonistas de accin indirecta son los inhibidores de la colinesterasas

Inhibidores de la colinestarasa Por su mecanismo de accin se pueden clasificar en: Inhibidores irreversibles: Diisopropilfluorofosfato : principal pesticida o insecticida del mercado agrcola , puede producir cncer , broncoconstriccin vasodilatacin problemas genticos y hereditarios. Ecotiofato (Uso clnico) Malatin (uso Clnico): ocupado ahora contra los piojos, es el que menos efectos adversos produce Paratin: es ocupado cpmp pesticida pero tambin se ocupo un tiempo como tratamiento para los piojos. Inhibidores reversibles: No son sustrato de la enzima: Tetraetilamonio Edrofonio Sustrato de la enzima Fisostigmina Neostigmina Piridostigmina Inhibidores irreversibles de la colinesterasa Son en su mayora compuestos organofosforados utilizados como insecticidas,y slo el ecotiofato y el malatin tienen aplicacin mdica Efectos: Aumento de la sinapsis colinrgica aumento de la tensin neuromuscular Efectos sobre el SNC, convulsiones, prdida de la conciencia. El ecotiofato se caracteriza por presentar una accin muy prolongada (alrededor de 100 horas) cuando se lo emplea tpicamente en el ojo para el tratamiento del glaucoma de ngulo estrecho. El malatin se emplea como pediculicida. Antagonistas muscarinicos: todos actun de la misma manera Efecto de los antagonistas muscarinicos Inhibicin de las secreciones salival, lagrimal, bronquial y sudorpara, con dosis muy bajas de atropina.

Efectos cardiovasculares: A dosis bajas produce bradicardia por estimulacin vagal central y a dosis mayores produce taquicardia Efectos sobre el ojo: Dilatacin pupilar (midriasis) Inhibicin motilidad gastrointestinal Efectos excitadores en el SNC Relajantes musculares: hay un impulso que va a producir la liberacin de acetil colina dentro de las vesculas. Aghora esta acrtilcolina va a va a tener interaccion con su efector. en el muscolo hay microvellocidades o cilios que hacen q haya una mayor superficie de contacto y se van a encontrar estos receptores que pueden ser muscarinicos o nicotnicos , estos tiene una respuesta rpida frente a la acetilco., hacen q cambie el potencial y eso produce finalmente la aperturade Ca++ desde los retculos y se genera la contraccin muscular

Relajantes musculares con accin a nivel de la placa motora: (bloqueadores neuromusculares) Mecanismo de accin: Se unen a receptores colinrgicos, bloqueando la transmisin colinrgica. Relajantes musculares no depolarizantes: Reducen la probabilidad de apertura del canal inico. El canal de nicotina se abre aumenta el paso de iones y eso produce q haya una actividad muscular. entocnes si yo agrego un frmaco que interacciona con el receptor nicotnico altero la capacidad de este de apertura, por lo tanto cuando llege una nueva molcula a empezar otro ciclo este mismo receptor no esta capacitado a generar una respuesta. Se me inhibe los pasos consecutivos del 1 factor se activa una vez vuelve a estar dispuesto para interaccionar otra molcula pero como esta tatrado, no se juntan Ejm: (curare,d-tubocuranina, antagonista competitivo de receptores Ach. Relajantes musculares depolarizantes: Se une al receptor e impide sucesivos potenciales deaccin. Osea permite la entrada de iones, permite q haya cambio de potencial y todo lo del Ca++ dependiente, osea si hay contraccin peor lo q hace es interaccionar con el receptor a nivel de placa motora alterndolos o dejndolos incapacitados bloqueando los canales de k y Ca++ dependiente Ejm: Succinilcolina, q tiene un efecto rpido y de corta duracin

Jueves 1 de octubre del 2009 Frmacos en el Sistema Nervioso CentralFrmacos Ansiolticos

Ansiedad: La Ansiedad, es una respuesta fisiolgica frente al miedo, pero es patolgica cuando se manifiesta, en ausencia de estmulos atemorizantes. En si misma es un conjunto de sntomas (psicolgicos y fsicos), que son comunes en una variedad de diferentes trastornos, tener ansiedad en no es malo, es una respuesta natural un proceso de adaptacin, se vuelve un trastorno cuando el individuo vive con preocupaciones o con ansiedad durante largos periodos en el da aqu como q puede estar pasando algo o no, el miedo y la ansiedad no son lo mismo, ya que en el miedo la respuesta es causado por un stress pero que es inminente, q es real la respuesta es rpida y corta. Un ejemplo es cuando una persona esta caminando por un callejn oscuro, y unas personas caminando detrs de el, eso es ansiedad, ya q no significa q la persona de atrs lo va a asaltar, pero es normal sentir algo, ahora el miedo es cuando la persona va caminando en un callejn oscuro y lo apuntan con una pistola, ya que hay si hay un peligro q es inminente y real. Antignico: aumento del estado de ansiedad en el individuo, es mas q nada el tipo de trastorno que tiene o el efecto adverso q puede causar algo Ansioltico: disminucin o apagamiento del aumento del estado de ansiedad, mas que nada son los frmacos q se usan para el tratamiento Desordenes de Ansiedad: Crisis de Pnico. Desordenes Generalizados de Ansiedad.

Estrs Post-traumtico: trastornos de ansiedad post trauma, caracterizado por entumecimiento, evitar exposicin traumtica nuevamente, sobresaltos y pesadillas. Fobias Simples: Miedo excesivo por estmulos especficos como araas, serpientes, perros, viajes areos o exposicin a las alturas. Fobias Social: Miedo a la exposicin social, a la humillacin. Sntomas Psicolgicos: Sentimiento vago, difuso y Desagradable de aprensin. Agorafobia. Baja concentracin Sntomas Fsicos: Derivados de estimulacin Autnoma: cefaleas, transpiracin, taquicardia, taquiapnea, trastornos gstricos, opresin en el pecho e intranquilidad. Fatiga. Insomnio. Fisiopatologa. Hiptesis Noradrenrgica: Se sugiere una sobre estimulacin del sistema nervioso autnomo. Hiptesis del Receptor GABArgico: Se ha estudiado una baja actividad del sistema GABArgico, asi como una downregulation de los receptores (GABArgico tipo a, q son los canales ionicos de cl) de Benzodiazpinas. Por lo q se cree q los trastornos de ansiedad pueden tambin ser generados por el aumento del tono exitatorio y por lo tanto si le doy un agonista del GABArgico aument este tono GABArgico y eso me va a causar un control sobre el exitatorio. Hipotesis Serotoninrgica: Se ha postulado una sobre activacin de los sistemas 5-HTrgicos. Algunos Pacientes con trastornos de ansiedad han mostrado una hipersecrecin del factor (se llama asi pq en el S.N.C.ya esta lib e un espacio sinptico no a un torrnte circulatorio no a nada vascular) liberador de corticotrpina (CRF). Anormal actividad en sistemas corticales. Estas teoras pueden ser complementarias, una puede gatillar a la otra, no se sabe quien es q comienza las cosas Modelo Etiolgico. Hipocampo: Componente Cognitivo. Amgdala: Componente Afectivo. Ncleo Paraventricular Hipotlamo (CRF o CRH) ->Lb anterior de la Hipfisis (ACTH) -> Corteza Adrenal->(Glucorticoides) Receptores para CRF: Presenta 2 receptores metabotrpicos: CRF-1 y CRF-2. CRF-1 se expresa principalmente en la Hipfisis y CRF-2 en Hipotlamo y Septum medial. CRF-1: media respuesta ansiognica. CRF-2: media respuesta ansioltica. Ansiedad: BENZODIAZEPINAS EFECTOS FARMACOLOGICOS Ansioltica Hipntica o sedantes. Anticonvulsivante Relajadora de la musculatura estriada Otras Benzodiazepinas: Alprazolam, Clonazepam, Clorazepato dipotsico, Diazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Lormetazepam, Bromazepam, Midazolam, Triazolam, Temazepam, Clordiazepxido Acciones Farmacolgicas: Ansiolticas (Accin principal) Sedantes e Hipnticas (Midazolam) segn la aromaticidad pueden llegar a tener una u otra caracterstica Anticonvulsivantes (Clorodiazepoxido)

Relajante Muscular (Diazepam) Benzodiazpinas Ansiolticas: ACCION LARGA t 1/2 > 24 horas usadas mas que nada para tratamiento de enfermedades crnicas - Clorodiazepxido - Diazepam - Clobazam - Ketazolam - Clorazepato - Bromazepam - Cloxazolam ACCION INTERMEDIA t 1/2 5-24 horas - Alprazolam - Clonazepam ACCION CORTA t 1/2 < 5 horas para gente con alguna crisis de pnico, o para prevenir un trastorno mas grabe a largo plazo - Lorazepam - Oxazepam Benzodiazpinas Hipnticas: ACCION LARGA t 1/2 18-30 horas, para ser registros del cerobro, exmenes elctricos entocnes genero en el individuo exmenes de mas de 24 hrs - Nitrazepam ACCION INTERMEDIA t 1/2 7-20 horas - Flunitrazepam ACCION CORTA t 1/2 3-5 horas - Brotizolam - Triazolam ACCION ULTRACORTA t 1/2 1.5-2.5 horas solo llego a la etapa mas profunda del sueo, pero no mas q eso, osea duerme de hay una horas mas pero solo eso - Midazolam. Mecanismo de Accin. Todas las bensodiazepinas interaccionan con un receptor gabaergico tipo a q aumenta el flujo de iones cloro al intracel las bensodiazepinas abren el canal gabaergico o no potencian la actividad ? POTENCIAN LA ACTIVIDAD GABAERGICA, ya q si yo tengo la molcula gaba unida anteriormente al receptor gaba a la benzodiacepina no produce accin, lo que hace es potenciar el efecto INHIBITORIO, abriendo los canales de cloro dependientes del gaba a y se une al sitio de unin distinto al q se uni la molcula gaba, por lo tanto NO COMPITEN POR EL SITIO DE UNION! Ansiolticas hipnticas lenta para cuando qro tener mayor nivel plasmtico del frmaco y rap cuando qro

absorcin rpida Sublingual muy vascularisados Estos frmacos hacen sus efectos en el S.N.C., donde una ves q producen su efecto se van a los ventrculos son transpasados por el lcr asta nuevamente regiones vasculares y llegar al hgado donde se absorben generan metabolitos se van eliminando segn las caractersticas fisicoqumicas pero en general estos se extretan por VA RENAL!!!! Efectos Adversos. 1. Somnolencia y Confusin. 2. Altas dosis Ataxia, incoordinacin motora (imposibilidad de conduccin de vehculos motorizados) Precauciones. 3. Con las Benzodiazepinas principalmente hipnticas se puede presentar amnesia anterograda. 1. Precaucin en Insuficiencia heptica. 2. Se potencia el efecto depresor del sistema nervioso central con Alcohol y otros frmacos (Hipnticos y Ansiolticos). Dependencia. 1. Hay dependencia fsica y psicolgica, despus del uso continuo y prolongado, especialmente en dosis altas. 2. La retirada abrupta del frmaco produce Sntomas de Retirada (Withdrawal) 3. Uso prolongado lleva a tolerancia farmacolgica. Mecanismo de Toxicidad -Aumentar accin inhibitoria de GABA en el SNC. Cuadro Clnico -Depresin SNC y Respiratoria (bajo %) Sntomas. 1. Ataxia, Letargia, Somnolencia, Hablar confuso 2. Bradicardia o Taquicardia, Hipotensin y en baja proporcin Hipotermia. Dosis Toxicas. 1. Muerte por sobredosis son raras. Toxicidad menor se ha observado con 2000 mg de Diazepam. Tratamiento 1. Lavado gstrico, carbn activado, tratamiento de la hipotensin, sedacin y el coma. 2. Antdoto Flumazenil (antagonista competitivo del receptor de BDZ. Rpidamente revierte el coma y la sedacin. Azapironas son: Gepirona, Ipsapirona y Perospirona Mecanismo de Accin Farmacolgico. No solamente la Amgdala extendida (A + BSTN) son capaces de estimular la secrecin de CRH desde Hipotlamo, sino tambin otras monoaminas como la serotonina (5-HT). Buspirona y otras azapironas han demostrado eficacia clnica en trastornos Generalizados de Ansiedad. Frmacos Antidepresivos Depresin En la depresin predominan una serie de sntomas, como prdida de inters por las actividades usuales, fatiga, sentimientos de inutilidad, falta de concentracin, deseos de muerte, falta apetito. Afecta la 20 % de la poblacin mundial 90% de los pacientes depresivos, no son diagnosticados por un medico Las causas de la enfermedad son variables Fisiopatologa

Su origen es desconocido: existen Marcadores Biolgicos No Estudios postmortem de cerebro de pacientes, muestran cambios morfolgicos, estructurales y qumicos Teora monoaminergica de la depresin La depresin es causada por una disminucin sinptica monoaminergica (Noradrenalina y serotonina), en determinadas reas del cerebro Los principales neurotransmisores factores q afectan a la depresin con caractersticas melancolicas son la noadrenalna o norepinefria y la serotonina, se van a las diferentes regiones para cumplir las distintas funciones. La serotonina se expresa en el ratio dorsal del S.N.C. q tambin al igual q la nora se proyecta a distintas regiones del cerebro Farmacocintica Antidepresivos triciclico Frmaco- Clnica Absorcin Oral: rpida pero incompleta Unin a Prot. Pl: alta (90-95%) Distribucin: Vd alto x fijacin a tej. extravasculares (*) t1/2 eliminacin: larga 10-20 h Biotransformacin: 1 Desmetilacin de grupo NH2 (metab. Activos) 2 Hidroxilacin de los anillos 3 Conjugacin con Glucuronato Excrecin: renal RAM Efectos Atropnicos (anticolinergicos): boca seca, visin borrosa,constipacin, retencin urinaria Hipotensin Postural Sedacin (pacientes no deprimidos) Confusin e Incoordinacin Motora INTERACCIONES Con frmacos muy unidos a protenas pl. (AINEs) Por competencia de metabolismo microsomal (antipsicticos y esteroides) Toxicidad ANTIDEPRESIVOS TRICCLICOS:inhiben la recaptacion del potencial sinptico por lo que hace q se aumente la noradrenalina afuera Los primeros que se usaron fueron los de1 generacin peor estos tenan muchos efectos anticolinergicos, por lo q despus salieron los de2 que son mas especifico por uno u otro transportador destacndose la fluoxertina , que es un inhibidor especifico selectivo por la recaptacion de serotonina, no tiene efectos colaterales colinrgicos pero por se empez a dar en exceso, hoy se sabe que no es el tratamiento primordial ya que induce al suicidio de la poblacin joven, por lo q se empeso a trabajar en nuevos frmacos que sirvan para la recaptacion de serotonina y de noradrenalina q tienen la gracia de ser duales y tener muy pocos efectos colinrgicos colaterales q causen dao al organismo son de ultima generacin . La gran variedad de medicamentos que hay, es segn el individuo q se vaya a tratar. Toxicidad Aguda SOBREDOSIS Muy comn x Intentos de suicidio Efectos en SNC de larga evolucin: excitacin, delirio, convulsiones, coma, depresin respiratoria) Efectos en corazn: disritmias, extrasstoles y muerte x fibrilacin ventricular Tratamiento: fisostigmina y lavado gstrico Antidepresivos IMAO, con utilidad antidepresiva se utilizan los

IMAO-A!!!!!!!

Farmacocinetica Absorcin Oral: buena t1/2 eliminacin: larga (depende de unin irreversible) Biotransformacin: Acetilacin (Ojo c/ acetiladores lentos) Excrecin: renal Farmaco- Clinica RAM Hipotensin (Pargilina) Excitacin SNC (temblor, insonmio) Aumento del apetito y ganancia de peso Efectos anticolinrgicos (IMAOs