Clases anticancerigenos 2013 TOTAL.pdf

Cáncer puede definirse como una masa autónoma de tejido cuyo crecimiento es anormal respecto al resto de los tejidos y tal anormalidad persiste luego de cesar los estímulos que provocaron el cambio.-

•Metástasis:

•Tumores malignos y benignos

Agentes Anticancerígenos

PROLIFERACIÓN:El organismo genera factores de crecimiento celular

e inhibidores de crecimiento

celular

que están habitualmente en equilibrio.

En la células cancerigenas se produce un aumento desmedido y descontrolado de la proliferación por disminución del factor inhibidor o por incremento del factor de crecimiento.



Cáncer: Principios Importantes

Ciclo celular: Fase G1 : Es la etapa después del nacimiento de la célula. Se sintetizan proteínas y ARN.

Fase S: Es la fase sintética, es decir la de replicación del ADN.

Fase G2 : Es la etapa previa a la mitosis

Fase M: Es la etapa de Mitosis (división

celular)

Fase G0 : Es el paso de la célula al estado de reposo (no proliferativo)

http://3.bp.blogspot.com/_6awkROVa18A/SZyVJidm5dI/AAAAAAAAAAU/9xJZzATWCbs/s1600-h/CICLO-~1.JPG


Cáncer: Principios Importantes

Ciclo celular: ●

Agentes Anticancerígenos específicos:

Fase SCitarabina5-Fluoruracilo6-MercaptopurinaMetotrexato

Fase MAlcaloides de la VincaTaxol

●

Agentes Anticancerígenos NO específicos: Agente alquilantes

CisplatinoActinomicina DDoxorubicina

http://3.bp.blogspot.com/_6awkROVa18A/SZyVJidm5dI/AAAAAAAAAAU/9xJZzATWCbs/s1600-h/CICLO-~1.JPG

Agentes AnticancerígenosTerapias anticancerígenas

Cirugía: ●

Método más antiguo.

●

Tumor bien localizado

●

Sólo si no hay metástasis

●

Puede afectar órganos vitales

Radiación: ●

Aplicar Rayos X sobre el tumor para destruir el ADN y matar las células cancerígenas

●

Tumor bien localizado

●

Sólo si no hay metástasis

●

Puede afectar órganos vitales

Quimioterapia: ●

Complementaria a la Cirugía y la Radiación

●

Efectiva contra tumores con metástasis

●

No es efectiva contra tumores de gran tamaño (falta de irrigación sanguínea al interior)

Agentes AnticancerígenosTerapias anticancerígenas

Quimioterapia anticancerígena en los últimos 40 años

Detección temprana →

tumores más pequeños → quimioterapia más efectiva

Ej: •cáncer testicular: (tratamiento con cis-platino) remisión parcial o completa en el 85% de los casos y sobrevivencia de 5 años en el 90% de los casos.•Linfoma de Hodgkins con tratamiento la remisión completa supera el 80%

Mostazas nitrogenadas: Actúan alquilando el DNA (más comunmente

la posición 7 de guanina)


H3C NCH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

HO2C HO2C

H2N

Mecloretamina

NCH2

CH2

CH2

CH2

Cl

ClN

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

NP

ON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

HN

PO

NCH2

H

CH2 ClO

CH2 CH2 Cl

Clorambucilo Melfatan

Ciclofosfamida Ifosfamida

AR

OM

ÁTI

CA

SFO

SFA

MID

AS

ALQ

UÍL

ICA

S

R NCH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

Mostazas Nitrogenadas

Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas. Mecanismo

Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Entecruzamiento

de cadenas de ADN

Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Despurinación

Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas. Efectos: Apareamientos

anormales

NN

O

O

H3C

NN

N

NNHH

H

timina adenina

NN

N

O

NN

N

NO

citosina guanina

HH

H

NHH

Apareamiento normal de bases del ADN

NN

O

O

H3C

H

timina

Apareamiento anormal de bases del ADN

NN

N

NO

guanina alquiladaNH

H

H

CH2 CH2 N CH2CH3


Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas


Agentes alquilantes

Mostazas Nitrogenadas. Ciclofosfamida

Es la mostaza nitrogenada más utilizada

Es un profármaco, requiere activación metabólica:

NP

ON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

H

hidroxilaciónmetabólica

NP

ON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

HHOciclofosfamida 4-hidroxiciclofosfamida

HNP

ON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

HOaldofosfamida

aldehido

desoxigenasaHO2C HNP

ON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

Hcarboxifosfamida(inactivo)

HNP

HON

CH2

CH2

CH2

CH2

Cl

Cl

O

H

O

Mostaza fosfamida(ACTIVO)

+

acroleína(tóxica)

O

mesna-acroleína(destoxificación)

SO3SNa

Otros alquilantes:

Busulfan:

OO

SS

CH3H3C

O O

O O

Busulfan

OO

SS

CH3H3C

O O

O O

HN

N

N

O

H2N N

O

O

OP-OO

O-

OPOOH

7

HN

N

N

O

H2N N

O

O

OP-OO

O-

OPOOH

7

OS

CH3

O O


Otros Agentes alquilantes

Etileniminas (aziridinas)Contienen varios anillos de aziridina, por lo que actúan de manera similar a las mostazas nitrogenadas, aunque son menos reactivas ya que el nitrógeno de la aziridina

no esta protonado

a pH fisiológico.

N

N

N

N

N N

trietilenemelamina

N PN

NS

Tiotepa



Triazenos (Dacarbazina, Procarbazina)Dacarbazina: Es un profármaco, requiere activación metabólica:



Nitrosoureas

ClN N

H

N

O

O Cl

ClN N

H

N

O

O

ClN N

H

N

O

O

CH3

CarmustinaLomustina

Semustina



Nitrosoureas

N

N

N

O

H2N N

ADN

ClN N

H

N

N

N

O

H2N N

ADN

Cl

N

N

N

O

H2N N

ADN

rápido

lenta

N

N

H2N

O

ADNN

N

H2N

O

ADN

N

N

N

O

H2N N

ADN

cadenas de ADN entrecruzadas


Complejos de PlatinoCisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco●

Actúa entrecruzando cadenas de ADNLos ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Cisplatin-2D.png


Complejos de PlatinoCisplatinoComplejo de platino (II) unido a dos ligandos cloro y dos amoníaco●

Actúa entrecruzando cadenas de ADNLos ligandos cloro son desplazados por el ataque del N-7 de guanina

Carboplatino

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Cisplatin-2D.png

http://es.wikipedia.org/wiki/Archivo:Carboplatin-2D-skeletal.png


AntimetabolitosSon compuestos de estructura similar a los metabolitos naturales. Presentan cambios bioisostéricos

que afectan la síntesis del ADN.

Cambios bioisostéricos:●

H → F●

O → S o –CH2

-●

OH → NH2

●

Análogos del ácido fólico●

Análogos de pirimidinas●

Análogos de purinas


AntimetabolitosAnálogos de pirimidinas5-Fluorouracilo

y 5-fluoro-2’-desoxiuridina:

El 5-fluorouracilo

se incorpora al sistema biológico de la célula cancerígena biosíntetizándose

los correspondientes nuclétidos

que se incorporan al ARN y ADN, afectando la correcta formación de las cadenas.

Una de las acciones más importantes de estos derivados es la inhibición de la timidato sintetasa

Se incorporan al sistema biológico de la célula cancerígena formando: 5-fluoruridina trifosfato (5-FUTP) para el RNA y 5-fluor desoxiuridina trifosfato (5-FdUTP), para el DNA


Antimetabolitos

Biosíntesis de

desoxitimidina

Monofosfato: O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

H

dUMP

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

CH3

dTMP(desoxitimidina monofosfato)

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

H

NHN

NHN

N

O

NH2

R

N5,N10-metilentetrahidrofolato5

10

dUMP

timidilato sintetasaSH

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

HNH

N

NHN

N

O

NH2

R

timidilato sintetasaS

TRANSFERENCIA DELPROTÓN DEL URACILOAL NITROGENO DELFOLATO

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

NHN

NHN

HN

O

NH2

R

timidilato sintetasaHS

+O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

CH3

dTMP(desoxitimidina monofosfato)

dihidrofolato +

Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo



Antimetabolitos

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

F

NHN

NHN

N

O

NH2

R

N5,N10-metilentetrahidrofolato5

10

dUMP

timidilato sintetasaSH

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

FNH

N

NHN

N

O

NH2

R

timidilato sintetasaS

TRANSFERENCIA DELFLUOR POSITIVO NO ESPOSIBLE Y LA ENZIMAQUEDA INHIBIDA

O

OH

HHH

HN

N

O

O

OP-OO

O-

NHN

NHN

HN

O

NH2

R

timidilato sintetasaHS

+

Análogos de pirimidinas5-Fluorouracilo


Inhibición de la timidato sintetasa por el 5-fluorouracilo


AntimetabolitosAnálogos de pirimidinas5-Fluorouracilo


Mayor acidez:


AntimetabolitosAnálogos de pirimidinasCitarabina (Ara-C)

O

OHOH

HON

N

NH2

O

O OH

OH

HON

N

NH2

O

2'

Citarabina Citidina

arabinosa ribosa

Inhibe replicación del DNA (DNA polimerasa…)


AntimetabolitosAnálogos de purinas6-mercaptopurina

y 6-tioguanina

HN

N NH

N

O

HN

N NH

N

S

hipoxantina 6-mercaptopurina

HN

N NH

N

O

H2N

HN

N NH

N

S

H2N

guanina 6-tioguanina


AntimetabolitosAnálogos de purinasFludarabina


AntimetabolitosAnálogos de purinasPentostatina: Inhibidor análogo del estado de transición.Inhibe el enzima adenosina deaminasa

2’-desoxiadenosina

2’-desoxiinosina


AntimetabolitosAnálogos del ácido fólico (Antifolatos)Las coenzimas derivadas del ácido tetrahidrofólico

son esenciales para la transferencias de unidades de un átomo de carbono en diversas biosíntesis

El ácido tetrahidrofólico

es esencial para la síntesis de purinas, la transformación de desoxiuridina

en desoxitimidina, en la síntesis de metionina y glicina, etc.

N

N NH

Ntetrahidrofolato

tetrahidrofolato

Glutamina

Ácidoaspártico

GlicinaCO2

Ácido tetrahidrofólico (FH4)

Cofactores del FH4

Timidina Purinas MetioninaGlicina

ADN ARN, ADN Proteínas


AntimetabolitosAnálogos del ácido fólico (Antifolatos)El ácido tetrahidrofólico

se obtiene por reducción enzimática del ácido fólico adquirido en la dieta.

Enzima: dihidrofolato

reductasa (DHFR)

MetotrexatoEs el único antifolato

comercial. Inhibidor de la DHFRLa dihidrofolato

reductasa tiene mayor afinidad por el metotrexato que por el ácido fólico


Antibióticos antitumorales

AntraciclinasActúan mediante dos efectos:●

Intercalación en la doble hélice del ADN●

Daño a las cadenas de ADNDoxorubicina (X=OH)Daunorubicina (X=H)

Compuestos de origen natural que, originalmente evaluados como antibióticos se convirtieron luego en antitumorales debido a su citotoxicidad

La intercalación hace que las bases se separen distorcionándose

el esqueleto de la doble hélice, disminuyendo el

ajuste de la misma.



Estructura de la Daunorubicina

intercalada en la doble hélice del ADN

Antraciclinas●

Intercalación en la doble hélice del ADN



Mecanismo de transferencia electrónica de las antraciclinas

para dañar de ADN

Antraciclinas●

Daño a las cadenas de ADN

La citocromo P450 reductasa transfiere un electrón a la antraciclina

formando un radical semiquinona

que, a su vez, puede regenerar la antraciclina

al transferir un electrón al oxígeno liberando un radical superóxido o un hidroxi-radical que cortan las cadenas de ADN.Este es tambíen

el principal efecto adverso de la antraciclinas

ya que estos radicales producen cardiotoxicidad

Radical semiquinona

Antraciclina Radical superóxido

Los radicales producen la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:

a) Abstracción del hidrógeno de C-5’b) Abstracción del hidrógeno de C-4’

4’





Bleomicina●

Daño a las cadenas de ADNLa Bleomicina es una mezcla de glicopéptidos que tiene la capacidad de acomplejar metales. En la célula forma un quelato con Fe++. En la sexta posición de coordinación se ubica un oxígeno que se convierte en un hidroxiradical que reacciona con el ADN dañándolo.

Bleomicinas



Bleomicina●

Daño a las cadenas de ADNLa Bleomicina es una mezcla de glicopéptidos que tiene la capacidad de acomplejar metales. En la célula forma un quelato con Fe++. En la sexta posición de coordinación se ubica un oxígeno que se convierte en un hidroxiradical que reacciona con el ADN dañándolo.

dominio de uniónal ADN


Antibióticos antitumoralesEndiinas●

Cortan las cadenas de ADNLas endiinas

son antibióticos antitumorales altamente citotóxicos cuya acción se basa en la generación por reordenamiento de Bergman de un biradical

1,4-deshidrobenceno

muy reactivo

Calicheamicina

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/13/Calicheamicin.png



Calicheamicina

Cicloaromatización de Bergman

biradical

1,4-deshidrobenceno

EndiinasMecanismo:

generación por reordenamiento de Bergman de un biradical

1,4-deshidrobenceno.


Antibióticos antitumoralesEndiinasEl biradical

1,4-deshidrobenceno

produce la ruptura de la cadena de ADN por dos mecanismos:

a)

Abstracción del hidrógeno de C-5’b)

Abstracción del hidrógeno de C-4’

4’

biradical1,4-deshidrobenceno

R =


Antibióticos antitumoralesDerivados de PodofilotoxinaInhibidores de la topoisomerasa

II


AntimitóticosAfectan la división celularInhibidores de los microtúbulosLos microtúbulos están formados por la polimerización de un dímero integrado por α

y β

tubulina

(estructuralmente: polipéptidos)

Los microtúbulos son esenciales para la mitosis


Antimitóticos

Los microtúbulos son esenciales para la mitosis


AntimitóticosInhibidores de los microtúbulosAfectan la polimerización/despolimerización

de los microtúbulos impidiendo al mitosis

Alcaloides de la VincaVincristina y Vinblastina son alcaloides muy relacionados estructuralmente, presentes en la planta conocida como Vinca

Rosea. Sus propiedades antitumorales se conocen desde hace 50 años


Antimitóticos

Inhibidores de los microtúbulos

Taxol El taxol

es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina

del microtúbulo

evitando su despolimerización

NHO O

OH

OH

O

OAcH

O

O

HO

AcO O

OTaxol

(Paclitaxel)

●

Historia

●

1963 →

Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus

brevifolia

●

1971 →

Se identifica Taxol

como el componente activo

●

Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…


Taxol El taxol

es considerado uno de los más grandes hallazgos en la terapia anticancerígena de los últimos tiempos…Se une a la β-tubulina

del microtúbulo

evitando su despolimerización


Antimitóticos

●

Historia

●

1963 →

Extracto activo obtenido de la corteza del árbol Taxus

brevifolia

●

1971 →

Se identifica Taxol

como el componente activo

●

Problema: obtención de cantidad suficiente de taxol…

●

1988 →

Potier

demuestra que se puede obtener por semisíntesis

de las hojas Taxus

baccata

●

1992 →

comercialización

●

1994 →

Primera Síntesis Total (Holton)

NHO O

OH

OH

O

OAcH

O

O

HO

AcO O

OTaxol

(Paclitaxel)

13

10

4

(4 pasos de síntesis)


Taxol Relaciones Estructura-Actividad


Antimitóticos

NHO O

OH

OH

O

OAcH

O

O

HO

AcO O

O

13

10

4Anillo oxetanoindispensable

Grupo benciloxiindispensable

Eliminación delacetato disminuye

levemente actividad

Hidroxilo NO esindispensable

Reducción del grupoceto aumenta

levemente la actividadGrupo N-aciloindispensable

Grupo feniloindispensable Hidroxilo debe

estar libre o enforma de éster

fácilmentehidrolizable

9 7

21

Las terapias “ADEPT”

(Antibody-directed

enzyme

prodrug

therapy) tienen como objetivo la liberación del compuesto citotóxico solamente en las cercanías del tumor, con el objetivo de disminuir los efectos secundarios.

célulatumoral

célulatumoral

célulatumoral

-lactamasa OHAnticuerpomonoclonal

antígenosdel tumor

Metodologías en desarrollo: Terapias “ADEPT”

Tratamiento enzimático con prodrogas

dirigido por anticuerpos


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