Adherencia a tratamientos antihipertensivos farmacológicos ...
Clase003 Receptores Farmacológicos Farmacodinámia
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Farmacodinamia: Estudio del mecanismo molecular de accion del fármaco.
1. Conocer la relación cuantitativa entre la concentración de una droga y la respuesta farmacológica.
2. Permitir el diseño de nuevas drogas
3. Determinantes de los efectos tóxicos y terapeuticos de las drogas.
Farmacodinamia
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Receptor: En farmacología se le denomina a la molécula blanco, conla que interacciona el fármaco.
Especificidad:Un fármaco se caracteriza por ser interaccionar con un tipode receptor.
Afinidad: tendencia del fármaco para unirse a su receptor
Eficacia: La fuerza de un complejo único (droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al VmáxTendencia del fármaco para activar a su receptor. Ej: antagonista tiene cero eficacia.
Potencia: Es el parametro que incluye la capacidad del farmaco por unirse a su receptor y generar un efecto fisiologico. Es la dosis requerida para ejercer un efecto. Corresponde a la Km (afinidad).
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Receptores Farmacologicos
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Acoplamiento: Se le denomina al suceso de eventos que ocurrendespués que la droga interactuó con el receptor y que dan origen finalmente al efecto de la droga, en otras palabras es el proceso de traducción entre la ocupación del receptor y la traducción de la droga.
Ej: cambio conformacional del receptor
Receptores para moléculas reguladorasEnzimas
TransportadoresProteínas estructurales (citoesqueleto)
ReceptoresCanales
MECANISMO DE ACCION
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Acoplamiento
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Unión del agonista pindolol a los receptores B-adrenérgicos de células cardiácas
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Relación entre la concentración de la droga y efecto
1. Curvas de Concentración y Respuesta.
AgonistaAntagonista
Droga
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UNION DEL FARMACO AL RECEPTOR
Kd=K-1/K+1
Kd= (L) (R) (LR)
Equilibrio: V1=V-1
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Unión del fármaco al receptor: Ley de Acción de Masas
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Curvas Dosis-Respuetas
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EficaciaLa fuerza de un complejo único(droga-receptor) para provocar una respuesta biológica. Corresponde al Vmáx
Eficacia puede ser distinta para:Distintas drogasEl mismo complejo pero en otro tejido.
Agonista Total, Agonista Parcial
Potencia de una drogaEs la dosis requerida para ejercer un efecto.Involucra a la Km (afinidad), corresponde al EC50.
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Reservorio de receptores (Spare Receptor): Situación en que un fármaco obtiene el máximo efecto sin alcanzar a ocupar la unión máximade receptores.
Agonista Parcial: A pesar de tener la capacidad máximade unión al receptor utilizada el efecto no llega al 100% de la respuesta.
Agonista Total: Al aumentar la concentración del fármaco alcanza el 100% de la respuesta
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E=Emax*C C+EC50
B=Bmax*C C+Kd
EC50=Kd ?Sensibilidad
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De la curva dosis respuestas podemos obtener:
Emax=Efecto máximo, respuesta maxima
EC50=Concentración de fármaco para conseguir el 50% de laRespuesta maxima
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ANTAGONISMO
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ANTAGONISMO
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Antagonista Competitivo
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EFICACIA: Agonista Parcial
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Efecto del agonista parcial
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AGONISTA INVERSO
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EL MODELO DE LOS DOS ESTADOS
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Afinidad versus Eficacia
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Modelo de dos Estados (Two-State Model)
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Desensibilizacion o taquifilaxis debida a la prolongada exposicion del farmacoProduce down regulation del receptor
Desensibilizacion debida a modificacion en la señal de traduccionPuede ser homologa o heterologa
Tiempo en minutos
Tiempo en dias TOLERANCIA
Desensibilizacion y Tolerancia
--Refractorio (perdida de la eficacia terapeutica)
--Resistencia a la droga. (ver mecanismos)
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Desensibilizacion o Taquifilaxis
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Desensibilización o Taquifiliaxis
Pérdida de la actividad de los receptores debido a un periodo prolongado de exposición al fármaco.
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Mecanismos moleculares y fisiologicos de desensibilizacion y tolerancia
- Cambios en el numero de receptores. (Desen)- Desabestecimiento de mediadores. (desen)- Aumento del metabolismo. (tolerancia)- Mecanismos fisiologicos compensatorios. (tolerancia)- Movilizacion de una droga fuera de la celula (Tolerancia)
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Paracelsus:(1493-1541)
• “All substances are poisons; there is none which is not a poison. The right dose differentiates a poison from a remedy.”
Age of Enlightenment
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Indice terapeutico= Maximun dosis no-toxica Minima dosis efectiva
Variacion individual:
Rango terapeutico= LD50% ED50%
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Potency versus ToxicityC
umul
ativ
e %
Res
pond
ing
Cum
ulat
ive
% L
etha
l
100100
50 50
ED50 LD50
Log Dose
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Ensayo de Unión
• Receptor
• Radioligando
• Condiciones de equilibrio
• Técnicas separación (unido de lo libre)
• Determinación de la unión inespecífica.
• Calculos
• Validez
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Ensayo de Unión
• Se usa ligando frio y caliente (radioactivo)• Unión inespecífica: Usar 100 veces la Kd del
ligando.• Determinar la unión a 4C. • Criterio: Unión saturable, la unión específica
de la D y R deben ser paralelas al efecto.
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Linear and non-saturable
[L ig a n d ]
0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 0
[LR
], b
ound
liga
nd
0
2 5
5 0
7 5
1 0 0
1 2 5
1 5 0
[L ig a n d ]
0 .1 1 1 0 1 0 0
T o ta l
N o n -sp ec ific
S p ec ific
S p ec ific
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Cálcular y Graficar
1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD
Y = L and Y=[LR]/[LR]max can be transformed to
KD+L
Specific Binding [LR]=[LR]max[L] KD+[L]
• This equation describes a rectangular hyperbola or a binding isotherm.
• LRmax=Bmax =Rtotal
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1. Fitting a curve to determine Bmax (LRmax) and KD
KD
To determine the Bmax and Kd, fit data to the equation using nonlinear regression.
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Ley de acción de masas. Sólo una población de receptores. Pequeña de ligando unida (libre=agregado). No cooperatividad. (Kd es constante durante el
experimento.)
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2. Scatchard plots The equation Specific Binding=[LR]max[L] can
be re-written KD+L
dd K
BB
KFB max)(
1)/(
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2. Scatchard plots
Bound
50 60 70 80 90 100
Bo
un
d/F
ree
0
10
20
30
40
Positive Cooperativity
Negative Cooperativity
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3. Double Reciprocal Plot
1/L
-1.00 -0.75 -0.50 -0.25 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00
1/L
R
0.005
0.010
0.015
0.020
0.025
0.030
-1/Kd
1/Bmax
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4. Hill Plot
Log[L]
0.1 1 10 100 1000
Lo
g(B
/Bm
ax-
B)
-1
0
1
2
3
4
Slope=n
n=1n=2
n=0.5
X-intercept=Kd when n=1
)(][][][
][
maxdKnLogLnLog
LRLR
LRLog