Clase 1 principios de fisiología endocrina 2014
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Principios de Fisiología
Endocrina
Dra. Isolda González Lagos
Hospital Nacional Cayetano Heredia- UPCH
Principios generales de la fisiología
endocrina : contenido
Funciones del sistema endocrino y sus componentes
Definición de hormona, neurotransmisor, célula blanco
y receptor
Diferenciar sistema endocrino, paracrino y autocrino
Clasificación de las hormonas según su estructura
química y sus mecanismos de acción
Mecanismos de acción hormonal
Mecanismo de retroalimentación negativa y positiva en
el control de secreción hormonal
Sistema endocrino
Etimología: endo (dentro)
crino (segregar)
Conjunto de órganos integrados derivados de
diferentes orígenes embriológicos que liberan
hormonas
Funciones del sistema endocrino
• Regulación de respuesta contrareguladora
• Asegurar demandas metabólicas
• Integridad de membrana y señales intracelulares
• Volumen sanguíneo
Agua y sodio
Calcio y fosfato
Respuesta metabólica
Balance de energía
En resumen: mantener homeostasis
Conceptos importantes
Glándula: órgano
que libera producto
químico en espacio
intersticial
No tienen ductos
Sin conexión
anatómica
Conexión: sistema
nervioso,
hormonas,
citokinas y factores
de crecimiento
https://www.drmarinajohnson.com/services/thyroid-hormones/
Conceptos importantes
Hormona: mensajero químico
producido por un
órgano y liberado en
sangre para ejercer
un efecto sobre otro
órgano distante
Organo blanco:contienen células q
expresan receptores
específicos y
expresan una
respuesta biológica
Múltiples glándulas y hormonas
TIPOS DE HORMONAS
Basados en estructura química
1. Proteínas/ péptidos
2. Esteroides
3. Aminas
Precursores de las hormonas
• PEPTIDOSAminoácidos
• ESTEROIDESColesterol
• AMINASAA Tirosina
¿Por qué saber los tipos químicos?
Porque la naturaleza de las hormonas define
síntesis
almacenamiento
secreción
tipo de receptor
respuesta biológica
PEPTIDOS AMINAS ESTEROIDES
Receptores En superficie
celular
En superficie
celular (excepto
h.tiroidea)
Receptores
intracelulares
Vida media 4-40 min 2-3 min 4-170 min
Hormonas tipo péptido
Hidrofílicas
Disueltas en plasma
Receptor en la superficie
de célula
Segundos mensajeros
Puede activar genes
específicos para regular
síntesis de proteínas
Son:
Hipotalámicas
Pituitaria (A y P)
Pancreáticas
Paratiroides
GI
Riñón
Corazón
Pasos en síntesis de hormonas tipo péptidos
HORMONA
Almacenada en Vesiculas secretorias Se liberan de cél. Con estímulo
ProhormonaContiene secuencia completa de hormona +otros
péptidosEnzimas proteolitcas liberan secuencia final
Preprohormona
Primer producto proteico Contiene péptido señal que es removido
mRNA
Es transferido a citoplasma y traducido en ribosomas, inicio en peptido señal
DNA
Gen es transcrito a mRNA 1 Gen=1 peptidoTecnica recombinante permite
síntesis
Núcleo
Riboso
mas
RES
Ap.Golgi
Hormonas tipo esteroides
Derivado de colesterol
Lipofílicas
No pueden ser almacenadasen vesículas
Circulan unidas a proteínas
Cruzan membranaplasmática para unirse a receptor nuclear
Complejo hormona-receptor actúa como factor de transcripción y regula la expresion de los genes
Secreción es regulada porsíntesis hormonal
Son:
Vit D
Sintetizadas en
Corteza Adrenal
Gónadas
Placenta
Hormonas tipo aminas
Derivadas de aa tirosina Son:
Catecolaminas
Norepinefrina
Epinefrina
Dopamina
H.tiroideas
Transporte de hormonas
Al liberarse hormonas en circulación
Libres:
Forma activa de la hormona
Se une a receptor especifico
Unida a proteinas: sirve como reservorio, prolonga vida media
VIDA MEDIA: TIEMPO EN EL QUE LA CONCENTRACION DE LA
HORMONA SE REDUCE AL 50% DE SU CONCENTRACION
INICIAL
Mayoría son globulinas
Especificas para una determinada proteína (cortisol binding
protein)
Sintetizadas en hígado (disfunción hepática genera alteración en
niveles hormonales)
Transporte de hormonas
LIBRES:
AMINAS
PEPTIDOS
PROTEINAS
UNIDAS
ESTEROIDES
TIROIDES
PROTEINAS: IGF1-6
Recapitulando…. Péptidos/ proteínas
Recapitulando… Esteroides
Mecanismos de comunicación intercelularMECANISMO TRANSMISION MEDIADOR
QUIMICO
DISTRIBUCION
DE EFECTOS
A través de gap
junctions
Iones, solutos
pequeños,
material
liposoluble
Limitado a cel
adyacentes
A través de fluido
extracelular
Factores
paracrinos
(citokinas)
Limitado a área
local, donde
concentraciones
son altas
Cel blanco tienen
receptores
A través de
sistema
circulatorio
hormonas Cel blanco están
en otros tejidos
A través de union
sináptica
neurotransmisores Limitado a areas
especificas.
Adaptado de http://www.as.miami.edu/chemistry/2086/chap18/new-chap18-part1.htm
Efectos de hormonas
Destino de las hormonas
1) unirse a receptor especifico en órgano blanco
2) sufrir transformación metabólica en hígado
3) excreción urinaria
Transformacion de hormonas en higado
Fase I
Inactivacion por proteolisis, decarboxilacion,
hidroxilacion o por oxidacion
Fase II
Glucoronidacion
Metilacion
Reduccion con glutation
Eliminación de hormonas
Hormonas son degradadas en sus células blanco:
Complejo hormona receptor es internalizado y sufre
degradación lisosomal
Luego excreción:
biliar
por orina
Útil para evaluar concentración de hormonas
Sólo una pequeña fracción de total de hormona
producido es excretado en orina y heces
¿Cómo producen efectos las hormonas
sobre las células?
Respuesta biológica de hormonas es
provocada por la unión a los receptores
específicos en órgano blanco
EFECTOS CELULARES DE HORMONAS
Ocurre a través de receptores Debe ser un receptor de alta especificidad y alta
afinidad porque la concentración de hormonas
circulantes es muy baja
Afinidad: tasa de asociación y disociación para el
complejo hormona-receptor bajo condición de
equilibrio. Refleja fuerza de la interacción del
complejo hormona receptor.
Especificidad: habilidad del receptor de hormona
para discriminar entre hormonas con estructuras
relacionadas. Util con receptor cortisol, aldosterona
Unión de hormonas a receptores es saturable, existe
un número finito de receptores
Respuesta biológica máxima de una hormona se
puede alcanzar sin lograr el 100% de ocupación
hormona-receptor
Receptores no ocupados son llamados “spare
receptors”
Alteración en función hormonal
ACCION DE
HORMONA
PRODUCCION DE
HORMONAS
DISMINUCION DE CANTIDAD
DE RECEPTORES
ALTERACION EN FUNCION
DE RECEPTORES
Aplicación práctica: tratamiento
Si hay deficiencia: agonistas de receptores
Si hay exceso: antagonistas de receptores. IMPIDEN EFECTO BIOLÓGICO DE HORMONA
RECEPTORES
Tipos de receptores
Receptores de membrana
celularReceptores intracelulares
1. Unidos a canales
iónicos
2. R. que regulan actividad
de proteínas
intracelulares
1. R. acoplados a proteína G
2. R. tirosina kinasa
1. Superfamilia de
receptores
esteroideos
1. Receptores de membrana celular:
unidos a canales iónicos
•Cambio conformacional
permite influjo de iones
•Efecto inmediato
•Ejm. neurotransmisores
2. Receptores de membrana celular:
Receptores acoplados a proteína G
7 segmentos
transmembranosos que
forman asa fuera y
dentro de membrana
Cola citoplasmática de
receptor se acopla a
prot G trimérica
Prot G se pueden unir a
nucleótido guanosina
Receptores acoplados a proteína G:
mecanismo de acción
http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html
http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html
http://www2.estrellamountain.edu/faculty/farabee/biobk/biobookendocr.html
Receptor tirosina kinasa
•Proteína
transmembrana
única
•Actividad
enzimática
intrinseca
Receptor tirosina kinasa
Ejemplo: Receptor de insulina
Receptores intracelulares
•Para
hormonas
liposolubles
•Respuesta
ocurre en
minutos, horas
o días.
•Se producen
proteínas que
controlan
funciones cel
nuevas
Mecanismo de acción hormonal está
mediada por segundos mensajeros
Mecanismos de acción hormonal en cél
blanco
Adenylciclasa
cAMP
FosfolipasaC
IP3/Ca 2+
Hormonas esteroideas
Tyrosinakinasa
Guanilatociclasa
cGMP
Concentración de hormona
Nivel de proteína transportadora
Ejemplo:
1) incremento de proteína fijadora de cortisol durante
embarazo→
2) disminuye cortisol libre
3) estimula liberacion hipotalámica de CRH
4) estimula liberacion de ACTH
5) estimula sintesis y liberacion de cortisol en glandula
adrenal
6) cortisol en mayor cantidad restablece niveles de cortisol
libre
Concentración de hormona
Tasa de clearance metabolico
Es la remocion de hormonas de la circulación
La vida media de la hormona es inversamente
proporcional al grado de remocion de la circulación
Se define como el volumen de plasma limpiado por
unidad de tiempo
REGULACION DE FUNCIÓN
HORMONAL
Regulación de función hormonal
Respuesta de
hormonas en tejidos
Regulación de
receptores específicos
Niveles circulantes en sangre
Regulación de liberación de hormonas
Para mantener homeostasis la secreción de
hormonas es impulsada o detenida
Niveles de hormonas varían durante el día
Liberación pulsátil y periódica
Regulación de liberación de hormonas
Depende de interacción e integración de
mecanismos:
Hormonal
Neural
Nutricional
ambientales
1. Control neural
Mediado por neurotransmisores
Dopamina Prolactina
Liberacionde AcetilCo
Epinefrina
Control simpático
Insulina
2. Control hormonal
Efecto ejercido por una hormona sobre otra
↑Hormona 1
GLANDULA 2
↑Hormona 2
GLANDULA 1
HORMONA
TROFICA
EFECTO +
Feedback negativo
HIPOTALAMO
PITUITARIA ANTERIOR
GLANDULA ENDOCRINA (ej. Testículos)
HORMONA (ej. Testosterona)
TEJIDO BLANCO (ej. Músculo)
-
-
-
+
+
+
+
Feedback negativo: alguna característica de la acción de hormona directa o
indirectamente inhibe secreción de hormona
Feedback positivo
HIPOTALAMO
PITUITARIA ANTERIOR (ej. FSH,LH)
GLANDULA ENDOCRINA (ej. Ovarios)
HORMONA (ej. estradiol)
TEJIDO BLANCO
++
+
+
+
Feedback positivo: raro. Ej. Estrógenos durante mitad de ciclo menstrual.
3. Regulación por nutrientes o iones
Forma más simple de control
Regulado por sustrato
↑ Hormona
CELULA BLANCO
↑ Producto
GLANDULA 1
Sustrato/ hormona
Glucosa/ insulina
Potasio/ aldosterona
Calcio/ PTH
↓ Producto
Regulación de receptores de hormonas
Células blanco son capaces de detectar cambios en señales de hormonas en un amplio rango de intensidad de estímulo
Respuesta de un tejido blanco a una hormona se expresa en la relación dosis-respuesta
Células responden más a cambios en concentración que a niveles de concentración
Sensibilidad: concentración de la hormona que produce 50% de la respuesta máxima
Si se requiere más hormona para producir el 50% de la respuesta significa que hay una disminución de la sensibilidad del tejido
Proceso de desensibilización: exposición prolongada
a una hormona disminuye la respuesta a la hormona
Se cambia la sensibilidad:
1. Cambiando el número de receptores
2. Cambiando la afinidad de los receptores
Mecanismos de desensibilización:
Downregulation: Unión a receptores puede inducir
endocitosis por lisosomas y destrucción de receptores
Mecanismo de aumento de sensibilidad
UP REGULATION
↑ síntesis de receptores
↓degradación de
receptores
Activación de receptores
Ejemplos de Upregulation
• ↑Receptores en mamaProlactina
• ↑Receptores en músculo esquelético e hígadoGH
• ↑Receptores en úteroEstrógenos
Regulación de secreción de insulina:
ejemplo de varios mecanismos
FACTORES ESTIMULANTES
Nutrientes:
Aumento de glucosa
Aumento de Aminoacidos
Aumento de acidos grasos
Neural:
Estímulo vagal x Acetilcolina
Hormonal
Glucagon
Cortisol
FACTORES INHIBIDORES
Nutrientes:
Reducción de glucosa
Ayuno
Hormonal
Somatostatina
Evaluación de función endocrina
En general, trastornos endocrinos:
1. Alteración en secreción hormonal
2. Alteración en respuesta de órgano blanco
Evaluación:
1. medida de niveles hormonales
2. Medidas dinámicas de secreción hormonal
3. Medida de complejo hormona-receptor
Medidas dinámicas de secreción hormonal
TEST DE ESTIMULACION
Determinan la capacidad del órgano blanco para responder a su
mecanismo de control ( a su hormona trófica o al sustrato que
estimula su liberación)
Ejemplo: carga oral de glucosa
TEST DE SUPRESION
Determinan si el mecanismo de feedback negativo que controla
la hormona está intacto.
Ejemplo: uso de dexametasona para suprimir liberación de
ACTH
Medida simple de valores hormonales
Niveles hormonales deben valorados con sus
factores regulatorios (ej: glucosa/ insulina, T4/TSH)
Elevación simultánea de los pares (glucosa/insulina)
sugiere estado de resistencia hormonal
Hormona
hipofisiaria
Hormona en organo blanco
Baja Normal Alto
Alto Falla primaria en
organo blanco
Secreción autónoma
en hipofisis o
resistencia a la
acción de hormona
Normal
Baja Insuficiencia
pituitaria
Secreción autónoma
por órgano blanco
ResumenUn estimulo provoca la
liberación de la hormona.
Unión a receptores
Unión a receptores es
especifica del órgano blanco
Complejo H-R provoca
acontecimientos
intracelulares; activación de
segundos mensajeros o “
transducción de la señal”
Modificación/regulación de
la expresión génica.
Modulación ocurre por
factores de transcripción