CLARINET - IWEVENTOS · CLARINET PROMID CLARINET PROMID Origem do tumor Índice de proliferação...
Transcript of CLARINET - IWEVENTOS · CLARINET PROMID CLARINET PROMID Origem do tumor Índice de proliferação...
Round 4
• Tema: PROMID vs CLARINET: Qual é o seu tratamento de escolha em 1a linha em NET?
• Nível de dificuldade para vencer: Fácil
1. Somatuline autogel, bula do produto
2. Sandostatin LAR, bula do produto 3
Semelhanças: Análogos sintéticos da somatostatina com 8 aminoácidos
Agonistas seletivos para SSTR2 e SSTR5
Inibem a liberação de GH e a liberação do IGF-1
Meia-vida maior que a somatostatina natural
Formulações de longa ação
Perfil de segurança e tolerabilidade semelhantes
Eficácia global semelhante
Lanreotida e octreotida: semelhanças e diferenças entre 2 análogos da somatostatina (1,2)
Diferenças:
Octreotida LARLanreotida autogel
Seringa pré-preenchida e pronta
para uso
Aplicação subcutânea profunda
Possibilidade de auto-injeção
Possibilidade de extensão do
intervalo entre doses
Necessita de reconstituição (em 7 passos)
Aplicação intra-muscular
1. Somatuline autogel, bula do produto
2. Sandostatin LAR, bula do produto
Lanreotida e octreotida: semelhanças e diferenças entre 2 análogos da somatostatina (1,2)
4
Perfis farmacocinéticos (concentração média do fármaco) após uma única aplicação de (A)
Lanreotida autogel 90 mg e (B) octreotida LAR 20 mg.
A linha pontilhada denota os respectivos limiares terapêuticos (3)
Com a lanreotida os níveis séricos máximos são atingidos no primeiro dia versus aproximadamente
14 dias com octreotida após uma única injeção (3)
Os níveis séricos de lanreotida são muito mais elevados do que os de octreotida (3)
1. Caron PJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(4):1282-90
2. Melmed S, et al. Pituitary. 2010;13(1):18-283. Astruc B, et al. J Clin Pharmacol 2005; 45: 836-844.
Os Perfis Farmacocinéticos são Diferentes (1,2,3)
5
Ganho de
tempo
1. Somatuline autogel, bula do produto
2. Sandostatin LAR, bula do produto
Análogos da somatostatina são diferentes
6
Seringa
Aplicação
Injeção
Farmacocinética
Liberação
PMVG
Seringa pré-preenchida e pronta para uso Necessita de reconstituição (em 7 passos)
Octreotida LARLanreotida autogel
Subcutânea profunda Intramuscular
Profissionais de saúde, cuidadores, auto-
aplicação Profissional de Saúde especializado
Nível terapêutico em <6 horas Nível terapêutico em 7-14 dias
Autogel liberado por osmose Microesferas encapsuladas biodegradadas
por macrófagos e pelo SRE
R$ 2.368,51 (PMVG 18% -Somatuline 120mg) R$ 5096,43 (Octreotide 30mg PMVG 0%)
Risco de entupimento Inexistente PresenteMenos
desperdício
Menos dor
Maior
flexibilidade
Resposta
mais rápida
Menos
recursos
Maior gama de
pacientes
CLARINET: Desenho do Estudo
TNEs, tumores neuroendócrinos; SC, subcutâneo.
1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
1:1
12-24 semanas
1 12 24 36 48 72 96
(inicial)
Visitas de Estudo
(semanas)
Scan 1 Scan 2
Lanreotida autogel® SC 120 mg 28/28 dias (n=101)
Placebo SC 28/28 dias (n=103)
Desenho do Estudo: Fase 3, 96-semanas, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicentrico (14 países:os EUA, India, e 12 países Europeus)
População: N=204 adultos com TNEs-GEP bem-ou moderadamente diferenciadosmetastaticos, e/ou localmente avançados e irressecáveis, e Ki-67 <10%
Tratamentos: Lanreotida autogel® 120 mg (dose fixa) vs placebo a cada 28 dias
12
The Controlled Study of Lanreotide
Antiproliferative Response In Neuroendocrine
Tumors (CLARINET)
CLARINET: Desfechos
SLP, sobrevida livre de progressão.
1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
Desfechos Primários
• SLP (sobrevida até a progressão da
doença ou morte)
• Análise pré-determinada da SLP pela
origem tumoral, graduação e volume
Desfechos Secundários
• SLP às 48 e 96 semanas
• Tempo até a progressão tumoral
• Sobrevida global
• Qualidade de vida
• Níveis de cromogranina A
• Informações sobre farmacocinética
• Segurança
13
CLARINET: Características Básicas
*os limites do Ki-67 para o índice de grau tumoral foram baseados na classificação World Health Organization 2010.
ITT, intenção para tratamento; G1, grau 1; G2, grau 2; SD, desvio padrão; LSN, limite superior do normal.
1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
Lanreotida 120 mg
(n=101)
Placebo
(n=103)
Homens, n (%) 53 (52) 54 (52)
Idade em anos, média (SD) 63 (10) 62 (11)
Tempo desde o diagnóstico em meses, média (SD) 33 (46) 34 (41)
Tumor primário ressecado, n (%) 40 (40) 39 (38)
Origem do TNE, n (%)
Pâncreas
Midgut
Hindgut
Desconhecido/outro
42 (42)
33 (33)
11 (11)
15 (15)
49 (48)
40 (39)
3 (3)
11 (11)
Cromogranina A, n (%)
≤1 × LSN
1–2 × LSN
>2 × LSN
Desconhecido
33 (33)
25 (25)
41 (41)
2 (2)
34 (33)
18 (17)
48 (47)
3 (3)
Progressão do tumor, n (%) 4 (4) 5 (5)
Tratamento prévio, n (%) 16 (16) 16 (16)
Grau do tumor*, n (%)
G1 (Ki-67: 0–2%)
G2 (Ki-67: 3–10%)
Desconhecido
69 (68)
32 (32)
0
72 (70)
29 (28)
2 (2)
Carga tumoral hepática, n (%)
0%
0–10%
10–25%
25–50%
>50%
16 (16)
33 (33)
13 (13)
23 (23)
16 (16)
18 (17)
40 (39)
17 (17)
12 (12)
16 (16)
14
(população ITT, N=204)
15
TR, taxa de risco; DP, doença progressiva; SLP, sobrevida livre de progressão; IC, interval de confiança.1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
Aumento Significativo da SLPDesfecho Primário: Sobrevida Livre de Progressão (SLP)
Lanreotida autogel
32 eventos, 101 pacientes
SLP mediana não alcançada
Placebo
60 eventos,103 pacientes
SLP mediana = 18 meses [IC 95%: 11.2, 22.1]
Pro
ba
bild
ade
se
So
bre
vid
aL
ivre
de
Pro
gre
ssã
o(%
) Lanreotida autogel 120 mg vs. Placebo
P <0.001 TR=0.47
[IC 95%: 0.30, 0.73]
Tempo (meses)
• Redução do risco de doença progressiva ou morte em 53% aos 24 meses quando comparada ao placebo
• Mediana da SLP não alcançada no braço da lanreotida vs 18 meses no braço do placebo
0 3 6 9 12 18 24 27
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
65%
33%
Análise de benefício por subgrupo
16
* Ki-67 de até 10%
Variáveis de subgrupo foram pré-definidas em todos os casos, embora o número de categorias para o volume tumoral hepático tenha sido
simplificado post-hoc de cinco para dois.
1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233
17
CLARINET: Conclusões
• A SLP foi prolongada significativamente com o uso de lanreotida empacientes com TNEs enteropancreáticos metastáticos de grau 1 ou grau2 com Ki-67 <10%
A mediana da SLP não foi atingida do braço do Estudo com
lanreotida durante a duração de 24 meses deste versus 18 meses no braço do placebo (p<0.001)
Redução de 53% no risco de progressão da doença
• Perfil de segurança consistente com o de estudos prévios da lanreotida
“ Em resumo, lanreotida está associada com prolongação da sobrevidalivre de progressão nos pacientes com tumores neuroendócrinosenteropancreáticos avançados, de grau 1 ou grau 2 (Ki-67 <10%), positivos
para receptores de somatostatina, independentemente da carga tumoralhepática.”
TNEs, tumores neuroendócrinos; SLP, sobrevida livre de progressão.
1. Caplin ME, et al. N Engl J Med. 2014;371(3):224-233.
18
Impacto da Carga Tumoral Hepática sobre os SSA
VTH <10% VTH >25%VTH 10-25%
Comprometimento do fígado pelas metástases = Volume Tumoral Hepático (VTH ou HTL)
1. Adaptado de Yao. ENETS 2012
Lanreotida mantém eficácia mesmo com carga tumoral hepática elevada
1. Arnold R. Abst # 4508 presented at ASCO 2009, Orlando FL
2. Adaptado de Caplin et al. N Engl J Med 2014; 371:224-233;
Tempo (meses)
Pa
cie
nte
s v
ivo
s e
se
m p
rog
ressão
(%)
Carga Tumoral Hepática >10% (N=21)
Pro
po
rçã
o s
em
pro
gre
ssã
o
Octreotida: mediana 10,3
mesesPlacebo: mediana 5,4
meses
0
0,25
0,50
0,75
1,00
0 15 30 45
HR=0,64 (IC 95%: 0.25–
1.63)
P=0,345
60
Tempo (meses)
PROMID (1)
0 3 6 9 12 18 24 270
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Carga Tumoral Hepática >25% (N=67)CLARINET (2)
Lanreotida: mediana 24,1 meses
Placebo: mediana 9,4 meses
HR=0,45 [IC 95%: 0,23-
0,88]
P<0,001
19
20
CLARINET (1) vs PROMID (2)
1. Caplin M et al., NEJM 2014, 371(3):224-233;
2. Rinke A et al., J Clin Oncol 27:4656-4663
CLARINET
(lanreotida autogel)
PROMID
(octreotida-LAR)
N 204 85 (planejado: 162)
Grau 1 70% 95%
Primário pancreático 44% 0%
Tumores funcionantes 4% 40%
Octreoscan positivo 100% 76%
Carga tumoral hepática >10% 49% 25%
SLP/TPP (meses) NA em 24m (38,5m *) 14,3m
Status inicial da doença DE (96%) Não reportado
* Referente ao grupo lanreotida-lanreotida do estudo de extensão CLARINET OLE
CLARINET1 vs PROMID2
CLARINET PROMID
Estudo
Fase III, estudo internacional (14 países) Fase IIIB, estudo nacional (Alemanha)
Pacientes (n)
204 85 (amostra planejada de 162)
Desfecho Primário
SLP: tempo para progressão da doença ou morte,
ocorrendo em até 96 semanas da aplicação inicial (de
acordo com RECIST versão 1.0)
TPT: tempo para progressão tumoral ou morte relacionada
ao tumor (de acordo com criterios da OMS)
Status Funcional do Tumor (%)
Não funcionantes apenas.
(pacientes com tumores funcionantes foram excluídos,
pois iriam necessitar da administração de SSA para
manejo dos sintomas caso estivessem no braço placebo)
Não-funcionantes (60%) e funcionantes (40%) (pacientes
que toleravam flushing sem intervenção ou responssivos
ao tratamento com loperamida ou colestiramina em caso
de diarréia foram incluídos)
Status de Progressão da Doença
Documentado Desconhecido
Comparação das características básicas dos estudos fase III avaliando o efeito anti-tumoral dos SSA em TNEs
1. Caplin M et al., NEJM 2014, 371(3):224-233;
2. Rinke A et al., J Clin Oncol 27:4656-466321
Comparação das características básicas dos estudos fase III avaliando efeito anti-tumoral dos SSA em TNEs
CLARINET1 vs PROMID2
CLARINET PROMID CLARINET PROMID
Origem do tumor Índice de proliferação (Ki-67)
Gradação HTL - Carga tumoral hepatica (%)
* tumor primário do intestine médio ou tumor de origem desconhecida será considerado como de origem no intestino médio se a origem primária no pancreas, tórax ou de outro local for excluída pelos meios de imagem tomografia computadorizada multifásica (TC) ou ressonância magnética nuclear (RNM)
1. Caplin M et al., NEJM 2014, 371(3):224-233;
2. Rinke A et al., J Clin Oncol 27:4656-4663
22
ENETS recomenda Lanreotida no tratamento da primeira linha
Lanreotida Octreotida
Funcionalidade +/- +/-
Grau G1/G2 (<10%) G1
Sítio primárioIntestino Médio,
pâncreasIntestino Médio
Receptores de
somatostatina+ +
Carga tumoral hepáticaBaixa ou alta
(>25%)Baixa
1. Pavel et al. Neuroendocrinology 2016;103:172–18523
OBS: O NCCN não difere a indicação de uso dos análogos quanto ao sítio primário, mas salienta a não aprovação pelo FDA da octreotida para tratamento antitumoral e recomenda considerar a troca para
lanreotida nos tumores com maior carga hepática ou progressão caso não haja resposta à octreotida