Paulo Andrés Flores Kruuse

Células Madre

Regeneración Miocárdica

Mecanismo de Regeneración

Obstáculos y Desafíos

Estudios Clínicos

Experiencia Sudamericana

• La enfermedad coronaria es unade las principales causas muerteen el mundo

• Una obstrucción critica del flujocoronario conduce a un infartoagudo al miocardio, con laconsecuente pérdida demiocardiocitos

• Esto sobrecarga al miocardiosobreviviente y eventualmentepuede conducir a la insuficienciacardiaca Plasticidad Cardiaca

• La única terapia “convencional”para la insuficiencia cardiacaisquémica, que trata el problemafundamental de la perdida demiocardiocitos es el TrasplanteCardiaco.

• Los nuevos descubrimientos delpotencial regenerativo de lasstem cells para el tratamiento yla prevención de la insuficienciacardiaca, han transformado lainvestigación experimental enuna explosiva investigaciónclínica.

Stem Cell

• Son el prototipo de Stem Cell

• Pueden diferenciarse en cualquier célula adulta

• Tienen el potencial de regenerar completamente el miocardio

• Tres obstáculos en su uso terapéutico– Sufren rechazo inmunológico

– Propenden a formar teratomas cuando son inyectadas in vivo

– Problemas Éticos

Blástula

SC Embrionaria

Fibroblasto

• Fueron las primeras SC que regeneraron miocardio

• Dos tipos de SC– Mesenquimáticas

– CPE

• Se diferencian en cardiomiocitos

• Promueven angiogénesis

• Proporcionan una ECM fértil para la proliferacion de cardiomiocitos

SC Mesenquima

Medula Ósea

Cel. Progenitoras Endoteliales

• 4 Subpoblaciones de stem cells cardiacas

• Pueden regenerar:– Endotelio– Endocardio– Sistema de Conducción– Cardiomiocitos

• Pueden ser extraídas por biopsia, para posteriormente cultivarlas y aislarlas

• Mínimo riesgo de teratomas y rechazo inmunológico

• Aun no se cuenta con datos de Experimentación Clínica

SC Cardiacas

• Primeros estudios para regeneración Miocárdica

• Mejoran la función ventricular in vitro

• Se diferencian en miocitos, pero no en cardiomiocitos

• No se acoplan a cardiomiocitos• No laten sincrónicamente con el

miocardio circundante• Estudios clínicos se han detenido

por resultados fútiles y efectos adversos

• Puede ser arritmogénicoMioblastos

Esqueléticos

• SC Cardiacas endógenas renuevan cardiomiocitos, pero a una tasa muy lenta

• Esta capacidad de regeneración se encuentra ampliamente sobrepasada en casos de IAM, donde ocurre pérdida masiva de músculo cardíaco.

• En el IAM se produce un ambiente de isquemia, inflamación y fibrosis

• Este microambiente hostil disminuye la capacidad de regeneración de las SC

• Inflamación excesiva dificulta la angiogénesis y el reclutamiento de células progenitoras

• se requiere de algún grado de fibrosis para prevenir la ruptura miocárdica postinfarto, pero una reacción fibrosa muy densa se transforma en una barrera física para la regeneración celular

Atenuación de la RemodelaciónEfectos beneficiosos en la formación de cicatriz fibrosa

Angiogénesis / ArteriogénesisNeovascularización y formación de colaterales

Remuscularizacióndiferenciación a cardiomiocitos

Fusión CelularMejora la vida útil y la función de cardiomiocitos

Influenciando SC cardiacasPromoviendo la regeneración celular endógena

ParacrinoSecreción factores proliferativos

EstudioPacientes /Controles

FE (%) vs Control Vol. Fin Diástole Tamaño infarto

BOOST 30/306 meses: +6

18 meses: +2,8P=NS

6 meses: ↑P=NS

18 meses: ↑P=NS

6 meses: ↓P=NS

18 meses: ↓P=NS

ASTAMI 47/506 meses: -3.0

P=NS12 meses: ±0

6 meses: ↓P=NS

12 meses: ±0

6 meses: =

12 meses: NA

REPAIR-AMI 101/1034 meses: +2,512 meses: NA

4 meses: ↓P=NS

12 meses: NA

4 meses: ↓P=NS

12 meses: =

MAGIC 67/306 meses: +4,2

P=NS

6 meses: ↓P=NS NA

Año 2007Objetivo: Demostrar que CABG+BMSC resulta en una mejor función ventricular que CAGB por si solaMétodos: 15 pacientes en el estudio de seguridad, 40 pacientes en estudio de eficacia(20/20), se obtuvieron Stem cells de médula ósea, mediante punción de cresta ilíaca un día antes de la operación y se inyectaron en el borde de la zona infartada durante CABG, función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.Criterios de inclusión: - Historia de infarto al menos 14 días antes

- Indicación de CABG- Área aquinética distinta a la zona infartada, o función ventricular globalmente disminuida

Criterios de exclusión: - Enfermedad Crónica debilitante- Cirugía Valvular distinta a reparación de válvula Mitral- Cirugía de emergencia- Historia de arritmias malignas

Año 2009Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad a largo plazo del trasplante de Stem Cells de medula ósea, en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica con arterias no candidatas de bypassMétodos: 25 pacientes con CABG + SC y 25 pacientes control, se obtuvieron Stem cells de medula ósea, mediante punción de cresta iliaca y se inyectaron en el miocardio correspondiente a la arteria no candidata de bypass, la función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.Criterios de inclusión: -NYHA IC Grado 3-4-LVEF bajo 30%-Índice de vol. De fin de sístole sobre 50ml-Presión Media de arteria pulmonar sobre 20mmHG-Disminución de la perfusión reversible medida por SPECT-Imposibilidad de revascularización de la arteria por vía abierta o endovascular-Consentimiento Informado firmado

Año 2008Objetivo: Evaluar la eficacia y seguridad del trasplante de Stem Cells de medula ósea durante CABG, en pacientes con insuficiencia cardiaca isquémica.Métodos: 18 pacientes con CABG + SC y 18 pacientes control, se obtuvieron Stem cells de medula ósea, mediante punción de cresta iliaca y se inyectaron en el miocardio infartado y en su perímetro, la función ventricular se midió mediante ecocardiografía y la perfusión mediante SPECT.Criterios de inclusión: -Edad entre 18 y 75 años-LVEF bajo 40%-Historia de IAM con aquinesia o disquinesia de ventrículo izquierdo-Enfermedad multivaso con defecto de la perfusión reversible medido SPECT-Imposibilidad de revascularización de la arteria por vía abierta o endovascular-Consentimiento Informado firmado