Cinryze

IMD006Cat 19/ 10/2012 Servei de Farmàcia Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/11

1Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices

Inhibidor del C1 Humà nanofiltrat Cinryze®

Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron Data Juny 2013 CODI XX

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ Facultatiu que efectua la sol·licitud: XXXX Servei: --- Justificació de la sol·licitud: Textualment: “La principal avantatge és que és un concentrat nanofiltrat de C1 Inhibidor que permet el tractament integral del pacient amb angioedema hereditari (AH), ja que és l’únic fàrmac que té aprovació per la EMA per l’ús en les 3 situacions que poden presentar-se en un pacient amb angioedema hereditari” Data recepció de la sol·licitud: Maig 2013 Autors: JC Juárez, M. Alcalde Lourdes Girona Brumos 2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT Nom genèric: Inhibidor del C1 humà Nom comercial: Cinryze® Laboratori: ViroPharma SPRL Grup terapèutic: Antifibrinolítics, inhibidors de la Proteinasa Codi A.T.C: B02AB Via d’administració: Intravenosa. Dispensació: Recepta mèdica. Dispensació Hospitalària. Via de registre: Centralitzat

Presentacions i preu

Forma farmacèutica i dosis Codi Envàs de x unitats Cost per unitat PVL amb IVA (€)

Cinryze ® 500 UI injectable 6777268 2 vials de 500 UI 1119 € Taula I 3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció L’ angioedema hereditari (AH) és una malaltia congènita (autosòmica dominant) rara, amb una prevalença estimada de 1:10.000 i 1:50.000 en EEUU i a Europa respectivament. Es caracteritza per l’absència o funcionament inadequat de l’inhibidor de l’ esterasa C1. L’ AH cursa amb crisis intermitents d’edema subcutani i/o submucós amb una afectació de les vies respiratòries altes, pell i tracte gastrointestinal. Cal ressaltar que la simptomatologia pot generar una urgència vital si hi ha afectació de les vies respiratòries (crisis a la laringe). En les crisis d’AH s’observa un augment del mediador bradicinina, causant de la simptomatologia clínica. Pel tractament i profilaxis d’aquesta patologia s’han proposat diferents estratègies farmacològiques com l’ús de plasma fresc congelat, andrògens atenuats, antifibrinolítics, antagonistes del receptor B2 de la Bradikinina (icatibant) i hemoderivats amb inhibidor de C1 humà (C1 INH). Al nostre medi es disposa d’icatibant, que només és útil en els atacs aguts, i Berinert®, un C1 INH plasmàtic, amb una experiència de més de tres dècades al nostre medi.



El fàrmac a avaluar -Cinryze®- es un altre preparat de C1 INH nanofiltrat (C1 INH NN) d’origen humà que es presenta amb possibles avantatges del tipus farmacològiques i d’indicació en fitxa tècnica. Les avantatges farmacològiques serien: una vida mitja més llarga, una dosificació segons fitxa tècnica de 1000 unitats independentment del pes, que inclou la nanofiltració com una tècnica de purificació de l’hemoderivat Cal destacar que es poden distingir tres situacions clíniques diferents per la utilització d’aquets fàrmacs: profilaxis de rutina, profilaxis abans d’un procediment traumàtic i tractament agut. Hi ha diferències entre els diferents preparats i les seves indicacions en aquestes situacions clíniques. Així les avantatges de fitxa tècnica serien que Cinryze® presenta en la fitxa tècnica les tres situacions clíniques indicades en aquest paràgraf. 3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades. - AEM:

- Tractament i prevenció preparatòria de les crisis d’angioedema en adults i adolescents amb AH.

- Prevenció rutinària de les crisis d’angioedema en adults i adolescents amb crisis recurrents i severes d’AH que presenten intolerància als tractaments preventius orals o que no han sigut adequadament protegits per aquests tractaments o pacients que no són adequadament controlats amb el tractament agut repetitiu. Comentari: No presenta indicació aprovada en pediatria (nens d’edat inferior a adolescents). A diferència de Berinert®, que si la presenta. La indicació i dosificació en pediatria. Berinert® no presenta la indicació de profilaxi a llarg termini.

-FDA: Per a la profilaxi de rutina contra els atacs d'angioedema en pacients adolescents i adults amb angioedema hereditari (AH). 3.3 Posologia, forma de preparació i administració: Adults Tractament de les crisis d’AH - 1000 unitats del fàrmac amb l'aparició del primer signe d'una crisi aguda. Es podrà administrar una segona dosi de 1000 unitats si el pacient no ha respost adequadament després de 60 minuts. - En el cas de pacients que presenten crisis severes, especialment episodis a la laringe, o si es retarda l’inicii del tractament, es podrà administrar la segona dosi abans que transcorrin 60 minuts. Prevenció rutinària de les crisis d’AH - La dosi d'inici recomanada per a la prevenció rutinària de les crisis d’angioedema és de 1000 unitats del fàrmac cada 3 o 4 dies; pot ser necessari ajustar l’ interval d'administració conforme a la resposta del pacient. La necessitat continuada de tractament profilàctic amb Cinryze® s’ha d’avaluar periòdicament. Prevenció preoperatòria de les crisis d’AH -1000 unitats del fàrmac en les 24 hores anteriors a la intervenció mèdica, dental o quirúrgica.



3.4 Farmacocinètica Després de l’administració d’una dosi de 1000 UI, destaquen: -Absorció: Cmax= 0,37 U/ml± 0,15, Tmax= 1,2 h (0,3-26,0) -Distribució: AUC= 75,5 ± 30,3 (corregida conforme a la basal) -Eliminació: T1/2 = 56h ± 37h Comentari: Comparativament amb Berinert® presenta segons dades de fitxa tècnica un Tmax= 0,8h, una T1/2 mitjana= 36,1h i la mitjana recuperació”in vivo” va ser de 86,7% (54,0-254,1%) Aquesta proteïna no es metabolitza per cap isoenzim del citocrom P450. Es metabolitza mitjançant la degradació a petits pèptids i aminoàcids. La farmacocinètica no s’afecta ni en la insuficiència hepàtica ni en la renal. 3.5 Característiques comparades amb altres medicaments amb la mateixa indicació disponibles a l’hospital.

Característiques comparades amb altres medicaments similars Nom Presentació Posologia Característiques diferencials Preu

Icatibant (Firazyr®)

Xeringa precarregada

subcutània amb 30mg

Una administració de 30mg. Si és necessari,

repetir les administracions fins un màxim de 90mg al dia.

• Administració subcutània • INDICACIÓ: tractament

sintomàtic de crisis agudes d’angioedema hereditari en adults (amb deficiència de l’inhibidor de la esterasa C1).

1.743 € / injectable (=1.743 € / dosi)

C-1 Inhibidor plasmàtic (Berinert

P®)

Vial de 500U (10ml)

20 unitats per kilogram de pes corporal (20

U/kg).

• Derivat plasmàtic • Administració intravenosa • INDICACIÓ: angioedema

hereditari de tipus I y II, en nens i en adults, tant en tractament com en prevenció perioperatòria1

510 € / vial (per un pes de 50Kg 1000U: 1.020

€/dosi)

Inhibidor del C1 humà

(Cinryze®)

Vial de 500U de pols i dissolvent

per a solució injectable. Un

cop reconstituït: 500U/5mL.

• Crisi angioedema: 1000U. Es pot repetir l’administració transcorreguts 60min si no hi ha milloria.

• Profilaxi recurrències: 1000U / 3-4 dies.

• Profilaxi perioperatòria: 1000U durant les 24h abans de la intervenció.

• Derivat plasmàtic nanofiltrat • Administració intravenosa. • INDICACIÓ: tractament de

l’angioedema, així com en la prevenció preoperatòria i de les recurrències, en adults i adolescents.

• Dosi estàndard, independent del pes.

559,5 €/vial (dosis habitual és de

1000U = 1119€/dosi)

Taula II 1 Informació subministrada pel laboratori fabricant, recentment especificada a la fitxa tècnica.



4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA 4.1 Assaigs clínics disponibles Es disposen bàsicament de tres estudis, inclosos a l’EPAR del fàrmac: Estudis aleatoritzats: LEVP 2005-1/ Part A i LEVP 2005-1/Part B. Estudis oberts: LEVP 2006-1 y LEVP 2006-4. 4.2.a Resultats dels assaigs clínics Taula III .Estudi LEVP 2005-1/ Part A Referència: EPAR EMA i Zura et al. Nanofiltered C1 Inhibitor Concentrate for treatment of Hereditary Angioedema. NEJM 2010; 363 (6); 574-81. -Nº de pacients: 83 pacients amb HAE. 71 aleatoritzats, 12 avaluats en fase oberta. - Objectiu: Seguretat i eficàcia en el tractament dels atacs aguts de AH. -Disseny: aleatoritzar, doble cec, controlat amb placebo -Tractament grup actiu i tractament grup control: * Cinryze® 1000 UI o placebo. Si als 60’ no hi ha resposta +1000UI o placebo. * Rescat amb Cinryze® 1000 UI si vies àrees compromeses després de l’aleatorització o els símptomes no remeten desprès de 4h de la dosi inicial; si és necessari als 60 minuts, un altre dosi de 1000 UI * Fase oberta: preprocediment 1000 UI de Cinryze, en angioedema laringeo; 1000UI i si és necessari als 60’ un altre dosi de Cinryze. -Criteris d’inclusió: Pacients amb AH amb evidència de C4 disminuït, baixes concentracions antigèniques de C1 INH, concentracions de C1q normalitzades i C1 INH disminuït o mutació en el gen del C1 inhibidor causant d’AH -Criteris d’exclusió: concentracions de C1Q disminuïdes, neoplàsia per cèl·lules B, anticossos enfront de C1 INH, historial de reacció al·lèrgica a C1 INH i altres hemoderivats, embaràs i drogodependències. Es va mantenir el tractament amb altres fàrmacs.. -Pèrdues: 12 pacients -Tipus d’anàlisis: ITT i efficacy Dataset (pacients amb atacs veritables de AH) Resultats Variable avaluada en l’estudi Cinryze

(36) Placebo

(35) HR p Observacions

Variable principal % pacients que comencen a millorar els símptomes en 1h % pacients que comencen a millorar els símptomes en 2h % pacients que comencen a millorar els símptomes en 3h % pacients que comencen a millorar els símptomes en 4h

33%

50%

60%

--

15%

33%

37%

44%

--

--

--

--

P=0,048

Si s’utilitzen les

dades per Efficacy Dataset p=0,017.

Variable secundària n (%) de pacients que comencen a millorar els símptomes definits dintre de 4h mitja de temps (h) de començament d’alleujament dels simptomes -Pacients que van requerir una 2a dosi -Temps (h) en resolució complerta de símptomes

21(59.3%)

2,0 (1,0-NA)

23

12,3

15 (42,9%)

NA(2,0-NA)(>4h)

28

>25

--

2,048 (1,008-4,164)

--

--

P=0,048

P=0,004



-Intensitat de dolor segons VAS

54,9

-15,5

--

ns

Quinze pacients van tenir 18 atacs a la laringe i van se tractats en fase oberta. El 40% dels pacients van necessitar una dosi addicional de Cinryze®: A la figura 1 es mostren els rescats.

Figura 1 La mitja de pes dels pacients inclosos va ser de 80,49 ± 27,995 pel grup tractat amb el fàrmac. Taula IV. Estudi LEVP 2005-1/ Part B Referència: EPAR EMA i Zura et al. Nanofiltered C1 Inhibitor Concentrate for treatment of Hereditary Angioedema. NEJM 2010; 363 (6); 574-81. -Nº de pacients: 26 pacients amb HAE. 25 aleatoritzats, 1 pacient avaluats en fase oberta. - Objectiu: Seguretat i eficàcia en la prevenció dels atacs de AH. -Disseny: aleatoritzar, doble cec, controlat amb placebo, creuat. Duració 12 setmanes. -Tractament grup actiu i tractament grup control: Grup Cynrize/placebo: Cinryze 1000 UI 2x setmana durant 12 setmanes, seguit de placebo 2xsetmana durant 12 setmanes (12 pacients) Grup placebo/Cynrize: placebo 2xsetmana durant 12 setmanes seguit de 1000 UI de Cinryze 2xsetmana durant 12 setmanes (12 i 1 pacient) Fase oberta: Pre-cirurgia: Cynrize 1000 UI, Edema a la laringe i prescripció de l’investigador: 1000 UI i si és necessari las 60 minuts una segona dosi de 1000 UI de Cinryze. -Criteris d’inclusió: Tots els pacients havien sigut inclosos en l’estudi previ. Es van seleccionar els que havien presentat amb més freqüència atacs d’AH. Pacients amb AH amb evidència de C4 disminuït, baixes concentracions antigèniques de C1 INH, concentracions de C1q normalitzades i C1 INH disminuït o mutació en el gen del C1 inhibidor causant d’AH -Criteris d’exclusió: concentracions de C1Q disminuïdes, neoplàsia per cèl·lules B, anticossos enfront de C1 INH, historial de reacció al·lèrgica a C1 INH i altres hemoderivats, embaràs i drogodependències. Es va mantenir el tractament amb altres fàrmacs.. -Tipus d’anàlisis: ITT i efficacy Dataset (pacients amb atacs veritables de AH) Resultats Variable avaluada en l’estudi Cinryze

(22) Placebo

(22) HR p Observacions

Variable principal - Numero d’atacs (mitja, SD)

6,1 (5,43)

12,7 (4,80)

--

<0,0001

--

Variables secundàries

- Severitat dels atacs (mitja SD), rang

- Duració dels atacs durant cada període de tractament dies (mitja SD)

1,3 (0,85) 0-3

2,1 (1,13) 0-4

1,9 (0,35) 1-3

3,4 (1,39) 2-8

--

--

0,0008

0,0004

--

--



- Número d’infusions obertes de Cinryze durant cada període de tractament (mitja, SD) - Número de dies amb inflamació (mitja, SD)

4,7 (8,66) 0-36

10,1 (10,73) 0-38

15,4 (8,41) 2-34

29,6 (16,90) 8-67

--

--

<0,0001

<0,0001

--

--

La mitja de pes dels pacients inclosos va ser de 70,48 ± 9,246 pel grup tractat amb el fàrmac. Respecte als estudis oberts es resumeixen a la taula V: Estudi Variables i Resultats LEVP 2006-1 Obert , multicèntric per avaluar eficàcia i seguretat del tractament repetitiu dels atacs aguts de AH. Administració de 1000 UI de Cinryze®. que es podria repetir després de 60 minuts si no hi havia remissió dels símptomes. Administració de 1000 UI profilàctiques si hi havia un procediment dental o quirúrgic

A l’estudi LEVP 2006-1, de 609 atacs en 101 pacients, el 68% van millorar el símptomes definits una hora després d’iniciar el tractament amb una mitja de temps de 0,75 h. El 87% del pacients va disminuir els seus símptomes dintre de les 4 h. Dels 84 atacs laringis, cap va requerir intubació després del tractament amb Cinryze®. A més, un altre anàlisis realitzat per l’EMA va mostrar que els pacients que mostraven un atac i eren tractats amb el fàrmac abans de 4 h, el símptomes remetien més freqüentment més ràpid -en una hora- que els que rebien la dosi del fàrmac passades les 4h de l’inici de l’atac (77% vs 56%).

LEVP 2006-4 Obert , multicèntric per a avaluar eficàcia i seguretat del tractament repetitiu per la prevenció dels atacs aguts de AH. S’inclouen pacients amb un mínim d’un atac per mes o història de edema laringi. Administració de 1000 UI de Cinryze®. Cada 3 – 7 dies durant la duració de l’estudi.

Al començament de l’estudi els pacients presentaven una mitjana de 3 atacs / mes. (rang de 0.08-28.0). Durant el tractament profilàctic, la mitjana es va reduir a 0,21 (rang de 0-4,56). Un total de 46 pacients van ser tractats durant un any, amb la reducció de la mitjana d’atacs.

Taula V



4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

- En general es considera adequat el disseny dels estudis pivotals comparats amb placebo.

- L'ús de disseny creuat en l'assaig de profilaxi es considera acceptable i la longitud de cada un període de tractament és adequat.

- Els criteris de valoració elegits en tots dos assajos pivotals es consideraran satisfactòries per l’AH.

- Els pacients inclosos en els assaigs pivotals es considera que representa la població de pacients susceptibles de rebre el producte dins de la indicació aprovada.

- A la població pediàtrica, no es va acceptar la indicació ja que els estudis no mostren la dosi òptima para aquesta població de pacients.

- Als atacs aguts, hi ha significació estadística, però molt propera a la no significació. A la publicació del NEJM es va utilitzar efficacy Dataset per augmentar-la.

- No hi ha estudis comparatius respecte a l’altre C1 INH (Berinert®). - Cal recordar que als atacs aguts, sobre 60% dels pacients van necessitar més dosis de

Cinryze® (dades de l’EPAR). 4.4 Avaluació de fonts secundàries - El Consensus report of an International Working Group, comenta:

a) Tractament profilàctic a llarg termini: Només Cinryze® presenta la indicació. Un dosi de 1000 UI cada 3-4 dies.

b) Tractament atac agut: Berinert® i Cinryze® mostren evidència. Per Berinert® sembla que las dosis requerides han de ser de 20 UI/kg. Per Cinryze® s’indica que és possible la necessitat d’un altre dosi suplementària de 1000 UI.

Els autors declaraven conflictes d’interès amb tots els laboratoris farmacèutics fabricants. -Es pot fer una comparació indirecta considerant els estudis de Berinert® i Cinryze® en atac agut d’AH (taula VI).

Estudi Fàrmac Disseny Variables Temps per la millora (fàrmac vs placebo) (mitja, sd)

p

Craig et al Berinert® Aleatoritzat en grups paral·lels, doble cec controlat amb placebo. Comparant palcebo vs 10UI/kg i 20UI/kg del fàrmac

Temps pel començament de la resolució dels símptomes (h) Temps per la completa resolució (h)

0,5 (0,17-24) vs 1,17 (0,17-24) vs 1,5 (0,2-24) 4,92 (0,47-1486) vs 20 (0,47-1486) vs 7,79 (0,33-1486)

P=0,2731 per la dosi de 10 U/kg i p=0,0025 per la dosi de 20 U /kg P no reportada P=0,237

Zuraw el al Cinryze® Doble cec, aleatoritzat controlat amb placebo

Temps pel començament de la resolució dels símptomes (h) Temps per la completa resolució (h)

2 vs>4 12,3 vs 25

P=0,02 P=0,004

Taula VI



5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT 5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat) Les dades dels efectes adversos, presentades a la publicació dels dos assaig clínics, es mostren a la figura 3:

Figura 3 Els efectes adversos més freqüents van ser les infeccions, però aquestes no estaven relacionades amb el fàrmac. També van presentar trastorns gastrointestinals, però el 90% no es van considerar associades al fàrmac. Nàusees, vòmits, diarrea i dolor abdominal van se associats amb major o menor grau amb el fàrmac. En 26 pacients es van descriure desordres cutanis, però només en 5 es van considerar com atribuïbles al fàrmac. Reaccions locals en el punt d’injecció només es van notificar en el 0,2% de les infusions intravenoses. Dos casos es van considerar com severs. A la taula VII es mostren els efectes adversos indicats a la fitxa tècnica.



CLASSIFICACIÓ PER SISTEMES AFECTATS FREQÜÈNCIA REACCIÓ ADVERSA

Transtorns del metabolisme i de la nutrició Poc freqüents Hiperglucèmia

Transtorns del sistema nerviós Poc freqüents Mareig, cefalea

Transtorns vasculars Poc freqüents

Trombosi venosa (especialment si el pacient és portador d’un cateter

permanent), flebitis, fogots, coïssor a les venes

Transtorns respiratoris, toràcics i mediastínics Poc freqüents Tos

Transtorns gastrointestinals Poc freqüents Nàusees, vòmits, diarrea, dolor abdominal

Transtorns musculoesquelètics i del teixit conjuntiu Poc freqüents Inflamació de les articulacions, artràlgia

i miàlgia

Transtorns generals i alteracions al lloc d’administració

Poc freqüents (0.2%)

Reacció en el lloc d’injecció/infusió (amb eritema, dolor, hematomes, exantema, coïssor a les venes,

flebitis...), molèsties toràciques, pirèxia Transtorns de la pell i els teixits

subcutanis Freqüents Exantema

Poc freqüents Dermatitis per contacte, eritema, prurit Taula VII 5.2. Precaucions, contraindicacions i poblacions especials Contraindicacions:

• Hipersensibilitat al principi actiu o a algun dels seus excipients. Poblacions especials:

• Població pediàtrica (abans de l’adolescència): no s’ha establert encara la seguretat i eficàcia en aquest grup de població.

• Adolescents: mateixa dosi que en adults. • Pacients d’edat avançada: no s’han dut a terme estudis especials. Es recomana la

mateixa dosi que en adults. • Pacients amb insuficiència renal o hepàtica: no s’han dut a terme estudis especials. Es

recomana la mateixa dosi que en adults. • Embarassades: tan sols es disposa de dades en un número limitat de pacients

embarassades, en les quals l’inhibidor del C1 no ha produït reaccions adverses sobre l’embaràs ni sobre la salut del fetus/nounat.

• Fertitilitat, carcinogenicitat, desenvolupament embrional precoç: no es disposa de dades.

• Lactància: es desconeix si l’inhibidor del C1 s’excreta en la llet materna. • Pacients amb restricció dietètica de sodi: tenir en compte que cada vial conté 11.5mg

de sodi.



6. ÀREA ECONÒMICA 6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental.

* Preu de venda a l’hospital ** Normalment s’administren 2 vials de Berinert®, donat que els pacients pesen entre 60-65 Kg. 7. ÀREA DE CONCLUSIONS 7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i conclusions a l’hospital Cinryze® ha mostrat eficàcia als assaigs per les indicacions sol·licitades. Hi ha dubtes sobre la dosi necessària, atès que al estudi LEVP 2005-1/A, un elevat percentatge de pacients van necessitar més d’una dosi. Possiblement, aquest elevat percentatge podria ser inferior a la pràctica habitual. Presenta com possible avantatge que inclou la indicació de profilaxi a llarg termini, a diferència de Berinert®. En el cas d’aquest últim fàrmac, a l’assaig pivotal, la dosi més alta de 20 UI/Kg va ser la eficaç. 8. BIBLIOGRAFIA

1- Weis M. Clinicak Review of heredutary Angioedema: Diagnosis and Management.

Postgraduate Medicine 2009; 121 (6): 113-119. 2- Cinruze. Assessment Report [En Linia] EMA [Data de Consulta: 7 de juny de 2013]

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/001207/WC500108898.pdf

3- Cinryze. [En Linia] FDA. Gov [Data de Consulta: 7 de juny de 2013]

http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/BloodBloodProducts/ApprovedProducts/LicensedProductsBLAs/FractionatedPlasmaProducts/ucm150480.htm

Comparació de costos del tractament avaluat front a altres alternatives Medicament Berinert ® Cinryze® Preu unitari (PVL+IVA) *

510 € / vial de 500 UI 559,5 €/vial de 500 UI

Posologia Per un pes de 50Kg 1.000 UI 1.020 €/dosi

De 50 a 75 Kg 1.500 UI 1.530 €/ dosi

Fins a 100 Kg 2.000 UI 2.040 €/dosi

Dosis habitual 1.000 UI 1.119 €/dosi

Pel 66,6 % del pacients es va necessitar una 2ª dosi 2.238 €

Cost tractament unitari **

1.020 – 1.530 € (1.119 x 0.33)+( 2.238 x 0.66) = 1.848 €

Cost incremental 318 - 828 €



4- Berinert. [En Linia] AEMPS [Data de Consulta: 7 de juny de 2013] http://www.aemps.es/cima/especialidad.do?metodo=verFichaWordPdf&codigo=70695&formato=pdf&formulario=FICHAS&file=ficha.pdf

5- Zuraw et al. Nanofiltered C1 Inhibitor Concentrate for treatment of hereditary

angioedema. N Engl J Med. 2010; 363:513-22 6- Cicardi M et al Evidence-based recommendations for the therapeutic management

of angioedema owing to hereditary C1 inhibitor deficiency: consensus report of an International Working Group. Allergy. 2012 Feb;67(2):147-57.

Cinryze

Health & Medicine

Transcript of Cinryze