Cilt: 5 Sayı: Mart 2018 - akilciilac.gov.tr · hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik...

Türkiye Akılcı İlaç Kullanımı Bülteni Cilt:5 Sayı:3 Mart 2018

1

Cilt: 5 Sayı: 3 Mart 2018


2

EDİTÖR Uzm. Ecz. Elif SARIGÖL ÇALAMAK Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi

YAYIN KURULU Dr. Hakkı GÜRSÖZ Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Kurum Başkanı Doç. Dr. İsmail Mert VURAL Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Kurum Başkan Yardımcısı

Ecz. Mesil AKSOY Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi Başkanı

Dr. Dyt. Pınar GÖBEL Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi

Uzm. Dr. Fatma İŞLİ Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi

Uzm. Ecz. Barbaros EROĞLU Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi

ÇEVİREN

Uzm. Ecz. Emre Umut GÜRPINAR Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu Akılcı İlaç Kullanımı Dairesi

İLETİŞİM ADRESİ: Türkiye İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu, Söğütözü Mahallesi 2176. Sok. No:5 PK 06520Çankaya/ANKARA Tel:+90 (312) 218 30 00 F:+90 (0312) 218 34 60 Soru ve önerilerinizi [email protected] e-posta adresine gönderebilirsiniz.


3

İÇİNDEKİLER

Editörün Ön Sözü .………………………………………………………………………..........................................3

Yetişkin Obez Hastalarda Doz Ayarlaması…..………………..…………………………………………..……...….4

Michael Barras, Amy Legg (Aust Prescr 2017;40:189–93)


4

EDİTÖRÜN ÖN SÖZÜ

Obez hastalar için optimal dozun tahmin edilmesi zordur ve çoğu durumda durum karmaşıktır. İdame

dozlarının toplam vücut ağırlığına dayanması, farklı vücut kompozisyonlarında farklı bir ilaç tepkisi ile

sonuçlanabilmekte ve buna bağlı olarak da genellikle advers olay riskini artırmaktadır. Türkiye Akılcı İlaç

Kullanımı Bülteni’nin Mart 2018 sayısında çevirisi yapılmış olan makalede, yetişkin obez hastalarda ilaç

dozlaması hakkında dikkat edilmesi gereken hususlar ele alınmıştır.


5

YETİŞKİN OBEZ HASTALARDA DOZ AYARLAMASI (Australian Prescriber dergisinin izniyle orijinal metinden çevrilmiştir.)

Orijinal makaleye aşağıdaki bağlantı üzerinden ulaşılabilir.

Michael Barras, Amy Legg (Aust Prescr 2017;40:189–93)

https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/drug-dosing-in-obese-adults

ÖZET

İlaç dozları sıklıkla obez hastalarda doz ayarlamasını gerektirmektedir. Klinisyenler, dozları hesaplarken

hastanın vücut kompozisyonunu göz önünde bulundurmalıdır. İlaç klirensi obezite açısından daha fazladır

ve zayıf vücut ağırlığı ile doğru korelasyona sahiptir. Beden ölçütü metrikleri doz seçimine yardımcı olur,

ancak hepsinin avantaj ve dezavantajları vardır. Toplam vücut ağırlığı üzerinden yapılan kronik dozaj, ilaç

toksisitesine neden olabilir. Ağırlığa dayalı dozlama stratejilerini değerlendiren çalışmalar birçok ilaç için

gereklidir.

Anahtar sözcükler: antibiyotikler, antikoagülanlar, ilaç dozlama eğitimi, farmakokinetik, obezite

Giriş

Avustralya'da ve dünyada, yetişkinlerin yaklaşık % 30'u obez, % 65'i aşırı kilolu veya obezdir.1,2 Bu kişilere

ilaç reçetelenirken en iyi nasıl dozlandıracağına dair çok az kanıt ve rehber vardır.

Birkaç çalışma, vücut büyüklüğünün, sık kullanılan ilaçların farmakokinetiği veya farmakodinamikleri

üzerindeki etkisini incelemiştir.3 Genel olarak, ruhsatlı ürünlerde yer alan doz önerileri, obeziteye sahip

kişilerin az temsil edildiği veya dışlandığı ve kanıta dayalı doz ayarlama yönergelerinin eksik olduğu klinik

araştırmalara dayanmaktadır.3 Bu, terapötik yetmezliğe veya ilaç toksisitesine yol açan kanıta dayalı

olmayan doz seçimine neden olabilir.

Tüm hastaların aynı dozu alacağı reçeteleme davranışı, ilaç dozlamasının genel prensibi haline

gelmektedir. Bununla birlikte, kilo, yaş, genetik, eş zamanlı hastalıklar ve diğer faktörler nedeniyle

hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlarda önemli değişiklikler olabilir.4-7 İdeal

olarak, 'herkese uyan tek bir doz' anlayışı kişiselleştirilmiş dozlama yöntemleriyle değiştirilmelidir.

İlaç dozları genellikle bir hastanın toplam vücut ağırlığı kullanılarak hesaplanır. Bu durum, genellikle obez

hastalar için uygun değildir ve bu nedenle klinisyenler alternatif bir vücut kitlesi değerlendirme aracı

kullanarak doz verebilirler. Hastanın klinik yanıtının ve terapötik ilaç gözlemesinin (yapılabiliyorsa)

yakından izlenmesi önemlidir.

Obez hastalarda yaygın olarak doz ayarlamasına ihtiyaç duyan ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparinleri,8

aminoglikozid antibiyotikleri,9 bazı anestezikleri,10 monoklonal antikorları ve kemoterapötikleri

içermektedir.11

https://www.nps.org.au/australian-prescriber/articles/drug-dosing-in-obese-adults


6

Vücut Ağırlığı

Vücut boyutu genellikle vücut kitle indeksi (BMI) kullanılarak tanımlanır (Tablo 1).2 Karşılaştırılabilir

BMI'ler genellikle farklı vücut kompozisyonlarını temsil ettiği için zayıf bir doz ölçüm metodudur. Bununla

birlikte, BMI bir rehber olarak kullanılabilir ve klinisyenler, BMI'i 30'un üstünde olan hastalarda ilaç

dozunu ayarlamayı düşünmeye başlamalıdır.

Tablo 1: Vücut Kitle İndeksinin Kategorizasyonu

Kategori Vücut Kitle İndeksi (kh/m2) Normal Kilo 18.5 – 24.99 Aşırı Kilolu 25 – 29.99 Obez Sınıf I 30 – 34.99 Obez Sınıf II 35 – 39.99 Obez Sınıf III* > 40 * Morbid obezite terimi, obez sınıf III tanımıyla eşanlamlıdır. Kaynak: Referans 2

Obezitede İlaçların Farmakokinetiği

Aşırı vücut ağırlıklarında ilaç dozajına rehberlik edecek kanıt olmadan, bilimsel (ve fizyolojik olarak)

yöntemler, vücut kompozisyonunun ilaçların farmakokinetiğini ve farmakodinamiklerini nasıl etkilediğine

ilişkin bir anlayışa dayanmaktadır. Dağılım hacmi yükleme dozunun belirlenmesinde önemlidir ve idame

dozunun belirlenmesinde klirens önemlidir.

Vücut Kompozisyonu ve İlaç Klirensi

Vücut kompozisyonu toplam vücut ağırlığı ile değişir.

Normal kiloya sahip hastalar, yaklaşık 4:1 oranında yağsız

ve yağlı vücut ağırlığından oluşan toplam vücut ağırlığına

sahiptir. Obez hastalarda aşırı yağ ağırlığında % 20-40

artış gözlenir. Bu, yağsız ve yağlı vücut ağırlığı oranının

yaklaşık 3:2 oranı ile sonuçlanmasına neden olur (Şekil).

İlaç klirensi, bir ilacın metabolize edilmesi ve dışarı

atılması için vücudun fonksiyonel kapasitesini temsil

etmektedir. Klirens, adipoz dokuda az aktivite

gözlendiğinden dolayı yağ ağırlığından ziyade yağsız

ağırlık ile korelasyon gösterir.12

Klirens bir ilacın idame dozunu belirlediği için,

klinisyenler yağlı vücut ağırlığından ziyade yağsız vücut

ağırlığının zayıflamanın dozlamayı nasıl etkileyeceğini

düşünmelidirler. Yağsız vücut ağırlığı arttıkça, ilaç


7

klerensi de artacak buna bağlı olarak da artan bir doz gerekebilecektir.

Obezite ve özellikle de morbid obezite için doz ayarlaması ve ilaç izlenmesi gerekebilen, sık kullanılan

ilaçlar Tablo 2'de listelenmiştir. Ağırlığa dayalı dozlamanın gerekli olup olmadığını belirlemek için

Avustralya İlaç El Kitabı'ndaki bireysel ilaç monograflarına bakılmalıdır.

Klirens, fentanil gibi opioidler,10 propofol gibi anestezikler,10 ranitidin, lityum ve enoksaparin gibi ilaçlar

için yağsız vücut ağırlığı ile korele haldedir.8

Dağılma Hacmi

Dağılım hacmi vücudun yapısal özellikleriyle ilgilidir. Hidrofilik ilaçlar genellikle göreceli olarak yüksek bir

plazma konsantrasyonuna ve daha düşük dağılım hacmine sahiptir. Buna karşın, lipofilik ilaçlar yağ

dokusuna daha kolay dağıldığından plazma konsantrasyonları düşer ve dağılım hacmi de artar.

Hidrofilik ilaçlar (örneğin aminoglikozitler, lityum, asiklovir, glikopeptidler, beta-laktamlar, düşük molekül

ağırlıklı heparinler) genellikle ekstraselüler sıvıda kalır ve dağılım hacmi yağsız kitle ile korelasyon

gösterir. Bu, hidrofilik ilaçların dağılımının fazla orandaki yağ dokusundan önemli ölçüde etkilenmediği

anlamına gelmektedir.


8

Lipofilik ilaçlar için dağılım hacminin toplam vücut ağırlığı ile ilişkili olma olasılığı daha yüksektir.6 Yüksek

derecede lipofilik ilaçlar (fenitoin, midazolam, vorikonazol, propofol) adipoz dokuya yoğun bir şekilde

dağılır ve daha az lipofilik ilaçlara kıyasla daha büyük bir dağılma hacmine sahiptirler.

Büyük bir dağılma hacmine sahip olan ilaçlar, düzenli plazma konsantrasyonları sağlanması için sıklıkla

yükleme dozları ve ardından sabit bir doz oranı gerektirmektedir. Kararlı hal konsantrasyonları, ilaç

klirensine bağlıdır.

İlaç Dozları İçin Sık Kullanılan Vücut Ağırlığı Tanımlayıcıları

İlaç dozlarını hesaplamak için birkaç farklı vücut tanımlayıcısı kullanılabilir (Tablo 3).13-16

Toplam Vücut Ağırlığı

Toplam vücut ağırlığının kullanılması, ilacın farmakokinetiğinin normal kilolu hastalardan obez olanlara

doğrusal olarak ölçeklenebileceği prensibine dayanmaktadır ancak bu durum yanlıştır. Örneğin, 150 kg'lık

bir hastanın bir ilacı iki kat daha hızlı bir şekilde elimine ettiğini düşünememeli ve bu nedenle 75 kg'lık bir

hastaya kıyasla dozu iki katına çıkarmamalıyız. Klinisyenler, ilaçların yüksek dozlardaki toksisitelerine;

örneğin bazı antibiyotik ve kemoterapötiklerle gözlenen nefrotoksisite, nörotoksisite ve antikoagülanlarla

gözlenen kanamaya karşı daha dikkatlidirler. Bu toksisiteyi önlemek için rastgele doz azaltımları veya

"kapaklar" kullanılır, ancak verilen doz çok düşükse, terapötik dozun altında kalınır ve tedavi başarısızlıkla

sonuçlanabilir.6,11,12


9

Yağsız Vücut Ağırlığı

Yağsız bir vücut ağırlığı ölçüsü kullanmak, toplam kilo bazlı dozlamaya kıyasla daha bilimsel bir

yaklaşımdır. Yağsız vücut ağırlığı, karaciğer ve böbrekler, kas ve vasküler organlar da dâhil olmak üzere

tüm yağsız vücut bileşenlerinin ağırlığını yansıtmaktadır. Yağsız vücut ağırlığı, bir ilacın klirensinin yaklaşık

% 99'una katkıda bulunduğundan,5 obezitede dozlamayı yönlendirmek için faydalıdır.

Bu yaklaşım, birtakım değişikliklere maruz kalmıştır. Cheymol7 tarafından türetilen ve en yaygın olarak

belirtilen formül, vücut kompozisyonları arasında dozlama için optimal değildir ve hatta negatif bir sonuç

üretebilir. Farklı vücut boyutlarında, özellikle de obez ve morbid obezlerde doz hesaplanmasında stabil

görünen yeni bir formül geliştirilmiştir (Tablo 3).15

Yağsız vücut ağırlığının (ve diğer vücut ölçüsü tanımlayıcılarının) hesaplanmasının bir olumsuz yanı, yoğun

çalışan bir klinisyen tarafından vakit ayrılamayan sayısal karmaşıklıktır. Genellikle reçete için sınırlı bir

zaman mevcuttur ve hemen hesaplama gereklidir. Yağsız vücut ağırlığı hesaplayıcıları, örneğin “Terapötik

Kılavuz”da çevrimiçi olarak mevcuttur.17

Ayarlanmış Vücut Ağırlığı

Ayarlanmış vücut ağırlığına göre dozların hesaplanması esas olarak aminoglikozid antibiyotikler için

kullanılır. İlaç klirensini etkilemeyen adipoz dokuyu hesaba katmak için geliştirilmiştir. Ayarlanmış vücut

ağırlığını tahmin etmek için 0,4'lük bir düzeltme faktörü kullanılır (Tablo 3). Aminoglikozid dozu daha

sonra elde edilen ağırlık kullanılarak hesaplanır. Morbid obezlerde diğer antibiyotikler için doz

hesaplamasında bazı kanıtlar olmasına rağmen, bu tanımlayıcı diğer ilaç sınıflarında nadiren

kullanılmaktadır.9,14

Vücut Yüzey Alanı

Vücut yüzey alanı16 geleneksel olarak kemoterapötiklerin dozlanması için kullanılır. Ağırlık ve uzunluğun

bir fonksiyonudur ve kalp debisi, kan hacmi ve böbrek fonksiyonu ile korelasyon göstermiştir. Bununla

birlikte, çok büyük cüsseye sahip hastalarda tartışmalıdır, çünkü farklı vücut kompozisyonlarını hesaba

katmaz. Bunun sonucu olarak, siklofosfamid, paklitaksel ve doksorubisin gibi bazı eski ilaçlarda, dozun

potansiyel olarak terapötik seviyenin altında kalması nedeniyle ayarlanması (genellikle 2 m2'de)

gerekmektedir.11 Son kılavuzlar, doz azaltılmasında geçerli bir neden olmadıkça (örneğin böbrek

hastalıklarında), daha fazla araştırma yapılıncaya kadar vücut yüzey alanı hesaplamasında toplam vücut

ağırlığının kullanılmasını önermektedir.11 Diğer ilaçlar için vücut yüzey alanına dayalı dozlama konusunda

az sayıda araştırmalar yapılmıştır.

İdeal Vücut Ağırlığı

İdeal vücut ağırlığı ilaç dozlaması için değil sağlık sigortası amaçları için geliştirilmiştir.13 Sadece boy ve

cinsiyet ile alakalıdır ve vücut yüzey alanı gibi vücut kompozisyonunu da hesaba katmamaktadır. İdeal

vücut ağırlığı kullanıldığında, aynı boy ve cinsiyetteki tüm hastalar aynı dozu alır, bu doz genellikle

yetersizdir ve dozlamanın yeterince yapılamaması ile sonuçlanır.4 Örneğin toplam vücut ağırlığı 150 kg ve

boyu 170 cm olan bir erkek, 80 kg ve 170 cm boyunda bir erkekle aynı ideal vücut ağırlığına sahip


10

olacaktır ve her ikisine de potansiyel olarak 65 kg'lık (ideal vücut ağırlığı) bir mg/kg doz ayarında ilaç

verilecektir.

İlaç Dozlarının Hesaplanması

Klinik sorun, yukarıda bahsedilen vücut boyutu tanımlayıcıları kullanılarak ilaç dozlarının hesaplandığında

her bir tanımlayıcı için farklı bir doz çıkacaktır. 170 cm boyunda 150 kg'lık bir insana doz vermeyi

düşünün. En yakın 5 kg'ya yuvarlanır, vücut boyut tanımlayıcıları şunlardır:

• toplam vücut ağırlığı = 150 kg

• yağsız vücut ağırlığı =

(9270 x 150) / 6680 + 216 x (150 / 1.7 2) = 80 kg

• ideal vücut ağırlığı =

45.4 + 0.89 x (170 - 152.4) + 4.5 = 65 kg

Açıktır ki, hangi ölçütün kullanıldığına bağlı olarak mg/kg dozlaması için büyük varyasyonlar ortaya

çıkmaktadır.

Enoksaparin

Bu ikilemin uygun bir örneği, hidrofilik bir antikoagülan olan enoksaparindir. Venöz tromboembolizm

tedavisi için ruhsatlı olan dozu, toplam vücut ağırlığına (mg/kg) dayanmaktadır. Birçok klinisyen bunun

obezitede yüksek dozlarla sonuçlandığını ve toksisite riskini artırdığını, dolayısıyla 100 kg'ın üzerindeki

hastalarda (genellikle 100 mg'da) dozu azalttığını belirtmektedir.18 Ancak doz arttırılmadığında ise, vücut

büyüklüğü ile klirens arttıkça, özellikle morbid obezitede, terapötik dozun altındaki anti-Xa

konsantrasyonları ile sonuçlanabilir.

Bu durumda yağsız vücut ağırlığına dayanan bir doz rejimi kabul edilir ve 1,5 mg/kg (yağsız vücut ağırlığı)

şeklinde bir doz önerisi geliştirilmiştir. Yukarıdaki örnekte, 150 kg'lık erkek günde iki kez 120 mg alır

(yuvarlanır), yani 1.5 x 80 kg'dır.

Profilaktik doz genellikle günde 20–40 mg'dır. Klirens vücut büyüklüğü ile arttıkça, morbid obezitede doz

artırılmalı ve önerilen dozlar günde iki kez 30-40 mg arasında olmalıdır.19

Fraksiyone Olmamış Heparin

Trombotik hastalıklarda, fraksiyone olmayan heparin, toplam vücut ağırlığı kullanılarak dozlanır. Bir

başlangıç bolusu (ünite/kg) sürekli infüzyon (ünite/kg/saat) ile takip edilir ve aktive parsiyel

tromboplastin süresine (aPTT) göre ayarlanır. Bununla birlikte, nomogramlar genellikle obez hastalarda

bir doz kapağı (bolus ve bakım) kullanırlar. Bu, yetersiz tedaviye yol açabilir ve daha fazla izleme

yapılması önerilir. Enoksaparin gibi, profilaktik doz da morbid obezitede artmalıdır, örneğin günde üç kez

5.000 ünite veya günde iki kez 7.500 ünite şekilde ayarlama yapılabilir.

Karvedilol, Apiksaban, Ribavirib ve Prasugrel

Bazı ilaçların toplam vücut ağırlığına göre ruhsat edilmiş iki farklı dozu vardır. Karvedilolun maksimum

günlük dozu 85 kg ve altı hastalarda 50 mg, 85 kg veya daha fazla olan hastalar için 100 mg’dır. Sonuç


11

olarak, 86 kg ağırlığındaki bir hasta 84 kg ağırlığındaki bir hastanın iki katı dozda bir ilaç almış olur. İkiye

bölünmüş doz stratejileri, yetersiz ve aşırı dozla sonuçlanabilir ve obezitesi olan hastalarda dikkatli

kullanılmalıdır. Apikaban, ribavirin ve prasugrelin için de benzer doz tavsiyeleri bulunmaktadır.

Sefazolin

Sefalosporinler sıklıkla cerrahi profilaksi olarak reçete edilir. Obez hastalarda klirensin artmasından

dolayı, doz artmalıdır.9 Yeterli dozlamanın sağlanması için önerilen 1 sefazolin dozu obez hastalarda 2

g'ye çıkarılmıştır ve uygulama sıklığının arttırılması gerekebilmektedir.

Sonuç

Obez hastalar için optimal dozu tahmin etmek zordur ve çoğu durumda durum karmaşıktır. İdame

dozlarının toplam vücut ağırlığına dayanması, farklı vücut kompozisyonlarında farklı bir ilaç tepkisi ile

sonuçlanacak ve buna bağlı olarak da genellikle advers olay riskini arttıracaktır. Terapötik ilaç izleme ve

hastanın klinik yanıtının izlenmesi ile birlikte hastanın yağsız vücut ağırlığına göre bireyselleştirilmiş

dozlama önerilmektedir.

Çeşitli vücut ağırlıkları boyunca dozları inceleyen klinik çalışmaların tasarlanması, ilaç dozlama bilgisini

geliştirecektir. Bununla birlikte, obezlerde ilaçları dozlamak için bilimsel prensiplere güvenmemiz

gerekmektedir.

KAYNAKLAR

1- Australian Bureau of Statistics. Overweight and obsesity. In: National health survey: first results,

2014–15. ABS Catalogue No. 4364.0.55.001. Canberra: Australian Government; 2015. [cited 2017

Sep 1]

2- World Health Organization. Health topics: Obesity. Geneva: WHO; 2016. [cited 2017 Sep 1]

3- Jain R, Chung SM, Jain L, Khurana M, Lau SW, Lee JE, et al. Implications of obesity for drug

therapy: limitations and challenges. Clin Pharmacol Ther 2011;90:77-89.

4- Green B, Duffull SB. What is the best size descriptor to use for pharmacokinetic studies in the

obese? Br J Clin Pharmacol 2004;58:119-33.

5- Morrish GA, Pai MP, Green B. The effects of obesity on drug pharmacokinetics in humans. Expert

Opin Drug Metab Toxicol 2011;7:697-706.

6- Hanley MJ, Abernethy DR, Greenblatt DJ. Effect of obesity on the pharmacokinetics of drugs in

humans. Clin Pharmacokinet 2010;49:71-87.

7- Cheymol G. Effects of obesity on pharmacokinetics: implications for drug therapy. Clin

Pharmacokinet 2000;39:215-31.


12

8- Green B, Duffull SB. Development of a dosing strategy for enoxaparin in obese patients. Br J Clin

Pharmacol 2003;56:96-103.

9- Janson B, Thursky K. Dosing of antibiotics in obesity. Curr Opin Infect Dis 2012;25:634-49.

10- Ingrande J, Lemmens HJ. Dose adjustment of anaesthetics in the morbidly obese. Br J Anaesth

2010;105 Suppl 1:i16-23.

11- Griggs JJ, Mangu PB, Anderson H, Balaban EP, Dignam JJ, Hryniuk WM, et al.; American Society of

Clinical Oncology. Appropriate chemotherapy dosing for obese adult patients with cancer:

American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol 2012;30:1553-61.

12- Han PY, Duffull SB, Kirkpatrick CM, Green B. Dosing in obesity: a simple solution to a big problem.

Clin Pharmacol Ther 2007;82:505-8.

13- Pai MP, Paloucek FP. The origin of the "ideal" body weight equations. Ann Pharmacother

2000;34:1066-9.

14- Bauer LA, Edwards WA, Dellinger EP, Simonowitz DA. Influence of weight on aminoglycoside

pharmacokinetics in normal weight and morbidly obese patients. Eur J Clin Pharmacol

1983;24:643-7.

15- Janmahasatian S, Duffull SB, Ash S, Ward LC, Byrne NM, Green B. Quantification of lean

bodyweight. Clin Pharmacokinet 2005;44:1051-65.

16- Mosteller RD. Simplified calculation of body-surface area. N Engl J Med 1987;317:1098.

17- Calculators. In: eTG complete [Internet]. Melbourne: Therapeutic Guidelines Limited; 2017.

[cited 2017 Sep 1]

18- Barras MA, Kirkpatrick CM, Green B. Current dosing of low-molecular-weight heparins does not

reflect licensed product labels: an international survey. Br J Clin Pharmacol 2010;69:520-8.

19- Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Low-molecular-weight heparins in renal

impairment and obesity: available evidence and clinical practice recommendations across

medical and surgical settings. Ann Pharmacother 2009;43:1064-83.

Cilt: 5 Sayı: Mart 2018 - akilciilac.gov.tr · hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik...

Documents

Transcript of Cilt: 5 Sayı: Mart 2018 - akilciilac.gov.tr · hastalar arasında farmakokinetik ve farmakodinamik...