Cibles des médicaments. Plan Introduction I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de...

Cibles des médicaments

Plan

Introduction

I-Les récepteurs membranaires des médiateurs cibles de médicaments

II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicament

III-Les enzymes cibles de médicaments

IV-Les protéines de perméabilité membranaire cibles de médicaments

Introduction

L’effet du médicament est lié à la liaison du médicament à une cible moléculaire

Liaison médicament-cible réponse cellulairemodification d’une fonction de l’organisme

Actuellement, 1200 à 1300 molécules actives de médicaments pour 330 cibles

Dans les 330 cibles: 270 codées par le génome humain et 60 appartenant aux organismes pathogènes (virus, bactéries, parasites)

A ce jour, 330 cibles visées

Une même cible peut être visée par plusieurs médicaments

Les grandes familles de cibles:

- des récepteurs membranaires

- des récepteurs nucléaires

- des enzymes

- des pompes et canaux ioniques

25%

25%

15%

10%

15%

5%

Inhibiteurs d ’enzymes

5%

Ligands des récepteurs

couplés aux protéine G

Ligands d ’autres récepteurs membranaires

Ligands de récepteurs nucléaires

Ligands de canaux et pompes

ioniques et de transporteurs membranaires

Ligands de cibles diverses

Molécules de cibles inconnues

Répartition des médicaments en fonction de leurs cibles moléculaires

5%

5%

Ligands de cibles diverses

Molécules de cibles inconnues

-protéines des microtubules qui lient la clochicine (Colchimax ®) alcaloïde de la colchique indiqué dans la crise de goutte et vinblastine (Velbé ®) alcaloïde de la pervenche, anticancéreux

-transporteurs transmembranaires de composés endogènes (transporteurs des neuromédiateurs)

-cible du paracétamol inconnue

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Introduction






Glycoprotéines transmembranaires de la membrane plasmique

Les médiateurs se lient sur la face

extracellulaire

Liaison médiateur à la cible changement de la conformation du récepteur signal intracellulaireréponse globale de la cellule

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I-1 Plusieurs familles de récepteurs membranaires

I-2 Les médiateurs

I-3 Les divers types de ligands des récepteurs

I-4 Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG

I-5 Les récepteurs à activité de canal ionique

I-6 Les récepteurs à activité guanylate-cyclase

I-7 Les récepteurs à activité protéine-kinase ou associés à une protéine-kinase cytosolique

I.1-Plusieurs familles de récepteurs membranaires

Plusieurs familles de récepteurs membranaires distinguées en fonction de leur structure et des voies de signalisation associées

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I-2 Les médiateurs






I.2-Les médiateurs

Ils assurent les interactions entre les divers types cellulaires

Les familles de médiateurs

-neuromédiateurs

-hormones

-hormones locales

I.2.a-Les neuromédiateurs

Ou neurotransmetteurs

Sécrétés par les neurones centraux ou périphériques

Agissent pendant un temps court sur des cellules très proches du neurone d’origine

I.2.a-Les neuromédiateurs

-neuromédiateurs non peptidiques: acétylcholine, adrénaline, noradrénaline, dopamine, sérotonine, histamine, acide glutamique, acide gamma amino barbiturique ou GABA

-neuromédiateurs peptidiques: peptides opioïdes (enképhalines, endorphines) et neurokinines (substance P)

I.2.b-Les hormones

Sécrétées par les cellules endocrines ou synthétisées dans le sang à partir de précurseurs

Circulent dans le courant sanguin et agissent pendant un temps plus ou moins long et plus ou moins loin du lieu de sécrétion

-adrénaline sécrétée par les surrénales

-hormones peptidiques: insuline, glucagon et hormones hypothalamiques ou hypophysaires

I.2.c-Les hormones locales

Ou autacoïdes

Assurent les mécanismes de régulation autocrine et paracrine

Sécrétées par des cellules non neuronales

Agissent sur des cellules proches

I.2.c-Les hormones locales

-dérivés de l’acide arachidonique: prostaglandine, thromboxane, leucotriènes

-facteurs de croissance et de différenciation cellulaire: EGF, VEGF..

-messagers du système immunitaire: les interleukines

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I-2 Les médiateurs






I.3-Les divers types de ligands des récepteurs

Ligand: toute substance pouvant se lier à un récepteur ou autre cible moléculaire: notion d’agonistes, antagonistes…

Notions agonistes, antagonistes:

Les agonistes: molécules capables d’engendrer par leur liaison à un récepteur spécifique une réponse biologique comparable à celle du médiateur naturel

Les antagonistes: molécules qui en se fixant sur le récepteur ne déclenchent pas de réponse biologique mais s’opposent à l’effet du médiateur endogène

Les agonistes: les agonistes endogènes, les agonistes de synthèse, les agonistes inverses

Les agonistes endogènes,

Les médiateurs, neuromédiateurs, hormones, hormones locales = ils induisent une réponse biologique en se fixant au récepteur et sont produits de façon endogène par l’organisme


Les agonistes de synthèse,

Possèdent le même effet QUALITATIF que les médiateurs. Quantitativement, l’effet engendré par liaison au récepteur peut être:

-semblable à celui du médiateur: agoniste entier

-inférieur à celui du médiateur: agoniste partiel

- agoniste entier: utilisé comme médicament pour pallier

un déficit de médiateur

- agoniste partiel: quand utilisé comme médicament il prend la place du médiateur

mais stimule le récepteur

plus faiblement


Les agonistes inverses,

ou antagonistes négatifs, ils entraînent une réponse opposée à celle d’un agoniste. Ils conservent des propriétés antagonistes vis à vis du médiateur endogène et entraînent une réponse propre du récepteur contrairement aux antagonistes neutres

Les antagonistes: les antagonistes neutres, les antagonistes compétitifs, les antagonistes non compétitifs

Les antagonistes neutres,

s ’opposent à la liaison du médiateur à son récepteur sans entraîner de réponse cellulaire. Effet d’un antagoniste neutre: diminution de l’effet du médiateur correspondant

Les antagonistes neutres peuvent être compétitifs ou non compétitifs

-antagoniste compétitif

si le médicament se lie au même

site que le médiateur:

site orthostérique

- antagoniste non compétitif

si le médicament se lie à un

autre site que le médiateur:

site allostérique

conséquence: diminution de

l’affinité du récepteur pour son médiateur.

En résume,

Induisent une réponse opposée à celle d ’un agoniste

N ’induisent pas de réponse en eux même

Ont le même effet que le médiateur

Activité (réponse cellulaire)---- -- 0 ++ ++++

Agoniste Agoniste Antagoniste Agoniste Agoniste inverse inverse partiel neutre partiel entier

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I-2 Les médiateurs






I.4-Les récepteurs couplés aux protéines G, RCPG

RCPG: plus grande classe de récepteurs des médiateurs.

Protéines monomériques comportant 7 hélices transmembranaires

Liaison médiateur-RCPG activation d ’une protéine G activation d’un canal ionique ou d’une enzyme messagers intracellulaires réponse de la cellule

Les RCPG sont activés sélectivement par:

-des médiateurs classiques (adrénaline, dopamine..),

-des médiateurs peptidiques ou lipidiques,

-des protéases (thrombine, trypsine)

-le calcium extracellulaire

- La morphine: agoniste des récepteurs opioïdes (localisés dans le système nerveux central). Elle mime l ’effet des médiateurs opioïdes endogènes: effet antalgique puissant

- Le salbutamol (Ventoline ®) agoniste sélectif des récepteurs bêta-2 adrénergique (localisés au niveau bronches, vaisseaux et utérus). Utilisé pour dilater les bronches en cas de crise d ’asthme

25%

25%15%

10%

15%

5%5%Environ 25% des médicaments

actuels sont des ligands de RCPG, agonistes ou antagonistes.

Quelques exemples:

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I-2 Les médiateurs






I.5-Les récepteurs à activité de canal ionique

Famille de récepteurs avec peu de membres mais rôle physiologique majeur

Ces récepteurs sont des canaux

ioniques activés par liaison

d’un médiateur

Liaison médiateur-récepteur à fonction de canal ioniquemodification de la conformation entrée d ’ions

réponse de la cellule

Ligands de ces récepteurs: agonistes ou antagonistes se liant au même site que le médiateur ou sur des dites distincts (allostériques) pour augmenter ou bloquer l ’ouverture du canal ionique.

On distingue:

- Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique

-Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique

Les récepteurs-canaux à perméabilité cationique

Récepteurs canaux perméables aux cations monovalents et divalents: Na+, K+, Ca²+ et Mg ²+

Les principaux récepteurs-canaux excitateurs sont:

• Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine : présents au niveau des muscles squelettiques, dans les ganglions des voies sympatiques et parasympatiques et dans le SNC

• Le récepteur 5HT3 de la sérotonine: localisation neuronale

• Les récepteurs NMDA du glutamate: localisation neuronale

Les récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine :

Nicotine: agoniste des récepteurs nicotiniques musculaires et neuronaux. Indiquée dans le sevrage tabagique

Le récepteur 5HT3 de la sérotonine:

Les sétrons: antagonistes de synthèse sélectifs de ce récepteur, indiqués comme antiémétiques

Les récepteurs NMDA du glutamate:

L’amantadine: ligand des récepteurs NMDA, bloque le canal ionique, indiquée dans la maladie de Parkinson

Les récepteurs-canaux à perméabilité anionique

Perméables principalement aux ions Cl-. Exercent un effet inhibiteur sur la sécrétion des neuromédiateurs dans le système nerveux central

-Récepteurs GABA-A: récepteurs de l’acide γ amino butyrique. GABA= neuromédiateur inhibiteur majoritaire du SNC

-Récepteurs de la glycine: localisés dans la moelle épinière et le tronc cérébral. Participent au contrôle de la motricité

Récepteurs GABA-A: Ligands se fixent sur un site allostérique.

Les benzodiazépines: diazépam (Valium®) augmente l’ouverture du canal Cl-: propriétés anxiolytiques, sédatives, myorelaxantes et anticonvulsivantes

Récepteurs de la glycine:

Strychnine: antagoniste hautement toxique

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I-2 Les médiateurs






I.6-Les récepteurs à activité guanylate cyclase

Ces récepteurs sont majoritairement transmembranaires: dans la membrane plasmique ou dans le cytosol.

On distingue:

- Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane plasmique (ne sont pas actuellement cibles de médicaments)

- Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques

Les récepteurs guanylate cyclases de la membrane plasmique:

Liaison du médiateur à l’extrémité

extracellulaire, activation de l’activité

enzymatique portée par l’extrémité

intracellulaire, guanylate cyclase.

Transformation du guanosine triphosphate GTP en message actif: GMP cyclique.

Liaison médiateur-récepteur synthèse de GMP cyclique réponse de la cellule

Les récepteurs guanylate cyclases cytosoliques:

Rôle de récepteurs intracellulaires du monoxyde d ’azote.

NO: gaz, métabolite intracellulaire considéré comme médiateur car pouvant migrer d ’une cellule à l ’autre. Généré par les cellules endothéliales vasculaires, il migre dans les CML du vaisseau. Il se lie aux guanylates cyclases cytosoliques qui génèrent du GMP cyclique initiant la vasodilatation

Liaison NO-guanylate cyclase cytosolique synthèse de GMP cycliquevasodilatation

Agonistes de ces récepteurs: le NO, les dérivés nitrés.

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I-2 Les médiateurs






I.7-Les récepteurs à activité protéine kinase ou associés à une protéine

kinase cytosolique

Récepteurs activés par des médiateurs

protéiques à rôle de facteurs de croissance

Activité enzymatique « kinase »:

phosphorylation (greffe d’un groupe

phosphate donné par une molécule

d ’ATP) sur hydroxyle d’un acide

aminé tyrosine (tyrosine kinase), lysine ou thréonine (sérine/thréonine kinase).

Liaison médiateur-récepteur phosphorylation de protéines intracellulaires activation de la transcription synthèse d ’ARN messagers synthèse de protéines croissance cellulaire

On distingue:

-récepteurs à activité tyrosine kinase

-récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques

-récepteurs à activité sérine/thréonine kinase

-récepteurs couplés à des sérine/thréonine kinases cytosoliques

Récepteurs à activité tyrosine kinase, médiateurs:

-Insuline

-VEGF (vascular endothelial growth factor): anticorps anti VEGF: bevacizumab= anticancéreux

-EGF (epithelium growth factor): anticorps monoclonaux anti récepteur EGF: cétuximab= anticancéreux

Récepteurs couplés à des tyrosines kinases cytosoliques, récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes

médiateurs:

-Hormone de croissance: forme recombinante: Somatoprine indiquée dans les retards de croissance

-Erythropoïétine: forme recombinante: époétine alfa indiquée contre l ’anémie

-Interleukine 2: forme recombinante: aldesleukine indiquée comme anticancéreux

-Interférons: forme recombinante: interféron alfa indiquée dans l ’hépatite B et C

Récepteurs à activité sérine/thréonine kinase, médiateurs:

-TGF bêta

-BMP (Bone Morphogenic Proteins): forme recombinante: dibotermine alfa indiquée dans les consolidations de fractures osseuses

Récepteurs couplés à des sérine/thréonine kinases cytosoliques,

récepteurs et enzymes sont 2 protéines distinctes

médiateurs:

-Interleukine 1: forme recombinante de son récepteur: anakinra: indiquée dans la polyarthrite rhumatoïde

-TNF alpha: antagoniste de synthèse: Etanercept indiqué dans la polyarthrite rhumatoïde

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Introduction





II-Les récepteurs nucléaires des médiateurs cibles de médicaments

Protéines localisées dans le noyau de la cellule ou protéines du cytosol qui migrent dans le noyau.

Les ligands doivent être lipophiles pour pouvoir traverser la membrane plasmique et la membrane nucléaire pour se lier aux récepteurs.

Récepteurs= facteurs de transcription, ils se lient au promoteur du gène pour augmenter ou diminuer (+ rare) la synthèse d ’ARN et donc la synthèse de protéines.

Liaison médiateur-récepteur régulation de la transcription ou de la synthèse d ’ARN messagers ou de la synthèse de protéines effets divers

50 récepteurs nucléaires

Principaux médiateurs en tant que cibles de médicaments:

- hormones stéroïdes

- hormones surrénaliennes

- hormones sexuelles

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II-1 Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes

II-2 Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles

II-3 Autres récepteurs nucléaires

II.1-Les récepteurs des hormones stéroïdes surrénaliennes

Ces hormones sont sécrétées par les corticosurrénales sous l’effet de l’ACTH médiateur peptidique issu de l ’hypophyse.

On distingue:

-Le récepteur des minéralocorticoïdes

-Le récepteur des glucocorticoïdes

Le récepteur des minéralocorticoïdes:

Activé principalement par l ’aldostérone (rôle antidiurétique)

-agonistes de synthèse des récepteurs de l’aldostérone: fluoro-9 alpha hydrocortisone et désoxycortone indiqué dans insuffisance surrénalienne et cas d’hypotension orthostatique

-antagonistes de l’aldostérone: diurétiques ex spironolactone indiqué notamment dans le traitement de l’hypertension artérielle essentielle.

Le récepteur des glucocorticoïdes:

Activé principalement par liaison du cortisol ou hydrocortisone.

Cortisol et ses dérivés agonistes forment la famille des anti-inflammatoires stéroïdiens (AIS)

-glucocorticoïdes à visée systémique administrés par VO, IV ou IM: Cortisone ®, hydrocortisone ®: utilisés notamment dans les réactions allergiques et inflammatoires sévères

-glucocorticoïdes à visée locale: en inhalation utilisés notamment dans l ’asthme

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II.2-Les récepteurs des hormones stéroïdes sexuelles

On distingue:

-Le récepteur des androgènes

- Le récepteur de la progestérone

- Le récepteur des oestrogènes

Le récepteur des androgènes:

Activé par la testostérone et son métabolite dihydrotestostérone ou androstanolone.

Testostérone ou androstanolone indiqués en cas de déficit endogène.

Le récepteur de la progestérone:

Progestérone: hormone progestative permettant le développement de la dentelle utérine par l ’endomètre et la nidification de l ’embryon.

Agoniste de la progestérone : lévonorgestrel utilisé comme contraceptif d ’urgence.

Antagoniste de la progestérone : mifépristone utilisé dans IVG.

Le récepteur des oestrogènes:

Activé par liaison de l’oestradiol, l’oestriol et l’oestrone.

Effets métaboliques s ’opposant à l’ostéoporose et effets sexuels.

Oestradiol utilisé au cours de la ménopause

Ethinyloestradiol associé à un progestatif présent dans l ’ensemble des pilules contraceptives.

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II.3-Les autres récepteurs nucléaires

On distingue:

- Les récepteurs des hormones thyroïdiennes

- Le récepteur de la vitamine D

- Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes

- Les récepteurs PPAR: , /,

Les récepteurs des hormones thyroïdiennes:

Activés par la triiodothyronine = T3 et par la thyroxine = T4

Les hormones thyroïdiennes sont utilisées dans les hypothyroïdies et dans certains goitres diffus euthyroïdiens pour diminuer la synthèse des hormones peptidiques hypothalamiques (TRH) et hypophysaires (TSH) qui stimulent leur sécrétion.

Le récepteur de la vitamine D:

La vitamine D est une hormone synthétisée par la peau sous l ’influence des ultra violets.

Un apport de vitamine D est nécessaire si la synthèse endogène est insuffisante (ostéoporose) Calcitriol.

Les récepteurs de la vitamine A et des rétinoïdes:

Vitamine A = rétinol, indiquée dans les carences d ’apport ou d ’absorption de la vitamine A

Vitamine A acide= acide rétinoïque= trétinoïne: utilisée comme antiacnéique et en cas de leucémie aiguë promyélocytaire

Les récepteurs PPAR: , /, Récepteurs PPAR ont pour agonistes les fibrates = hypolipémiants

Récepteurs PPAR ont pour agonistes les glitazones = augmentent la sensibilité à l ’insuline, prescrits dans le diabète de type II

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Introduction






Quelques enzymes recombinantes ou purifiées sont utilisées en tant que médicaments.

Au moins 25 % des médicaments actuels sont des inhibiteurs ou plus rarement des activateurs enzymatiques.

25%

25%15%

10%

15%

5%5%

Les inhibiteurs enzymatiques peuvent être :

- compétitifs avec le substrat: ils se lient au site catalytique de l ’enzyme et s ’opposent directement à l ’interaction enzyme-substrat

- non compétitifs avec le substrat: ils se lient à un autre site (site allostérique) et s’opposent à la réaction enzymatique par modification de la conformation intime de la protéine.

Dans les deux cas, l ’inhibition peut être réversible ou irréversible

La plupart des médicaments inhibiteurs enzymatiques sont compétitifs et réversibles.

Si l ’inhibition est irréversible: le temps d ’action dépend surtout du temps de néosynthèse de l ’enzyme par l ’organisme (cas de l ’aspirine). Mais risque de toxicité élevé.

Enzymes cibles de médicaments:

- enzymes humaines

- enzymes des organismes pathogènes

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III-Les Enzymes cibles de médicaments

III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments

III-2 Les enzymes des organismes pathogènes

III.1-Les enzymes humaines, cibles de médicaments

On distingue:

- Les enzymes des grandes voies métaboliques

- Les enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs

- Les enzymes des voies de signalisation cellulaires

Enzymes des grandes voies métaboliques:

- Dihydrofolate-réductase :

Liaison d ’anticancéreux, Methotrexate, inhibiteur bloquant la synthèse des bases puriques et pyrimidiques: Aussi indiqué à doses faibles dans la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis

- HMG-CoA réductase:

Liaison des statines: médicaments hypocholestérolémiants

- Xanthine-oxydase:

Liaison des inhibiteurs de la synthèse de l’acide urique: allopurinol: indiqué dans la goutte

Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs:

- Acétylcholinesterase:

Liaison d'inhibiteurs entraînant une augmentation de l ’acétylcholine dans les synapses nicotiniques et muscariniques.

Inhibiteurs réversibles: néostigmine indiquée dans la myasthénie et dans l ’atonie intestinale.

Inhibiteurs irréversibles: organophosphorés.

- Monoamine-oxydase A et B (MAO):

Inhibiteurs sélectifs:

-IMAO-A= antidépresseurs= moclobémide

-IMAO-B= anti-parkinsonien= Sélégiline

Enzymes impliquées dans le métabolisme des médiateurs (suite):

- Enzyme de conversion de l ’angiotensine:

Liaison d'inhibiteurs = IEC (inhibiteurs de l ’enzyme de conversion)= captopril = antihypertenseur

- Cyclooxygénases (Cox1 et Cox2):

Liaison des inhibiteurs de synthèse = Anti inflammatoires non stéroidiens = AINS = aspirine (inhibiteur irreversible)

Enzymes des voies de signalisation cellulaires:

- Phosphodiestérases des nucléotides cycliques:

Liaison d'inhibiteurs vasodilatateurs = théophylline

-Tyrosine kinases

Cf récepteurs à activité tyrosine kinase

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III-Les Enzymes cibles de médicaments

III-1 Les enzymes humaines cibles de médicaments

III-2 Les enzymes des organismes pathogènes

III.2-Les enzymes des organismes pathogènes

Idéalement, les cibles des organismes pathogènes visées par le médicament ne doivent pas avoir d ’équivalent dans l’organisme humain.

De façon alternative, la sélectivité pour l ’enzyme visée doit être beaucoup plus importante que celle de l ’enzyme humaine.

On distingue:

- Les enzymes virales

- Les enzymes bactériennes

- Les enzymes fongiques ou parasitaires

Enzymes virales:

Neuraminidases : scindent les résidus d ’acide sialique de la surface des cellules de l’hôte facilitant la traversée des membranes cellulaires par les virus puis leur prolifération.

Inhibiteurs: Oseltamivir (Tamiflu ®) indiqué pour diminuer la durée des symptomes de la grippe.

Reverse transcriptase: utilisée par les rétrovirus (virus à ARN) pour transcrire leur ARN en ADN qui peut s ’intégrer dans le génome de l’hôte. Inhibiteur Zidovudine ou AZT indiqué dans le sida.

Enzymes bactériennes:

ADN-gyrases: liaison des fluoroquinolones antibiotiques qui perturbe la structure de l’ADN bactérien

Protéines liant les pénicillines et les céphalosporines (PLP): enzymes contrôlant la synthèse des peptidoglycanes de la paroi bactérienne

Bêta-lactamases sécrétées par les bactéries (pénicillinases et céphalosporinases). Inhibiteurs: Sulbactam, permettant de restaurer la résistance aux antibiotiques

Enzymes fongiques ou parasitaires:

Dihydrofolate-réductase des protozoaires: liaison d’inhibiteurs bloquant la synthèse des bases puriques et pyrimidiques: Proguanil: prophylaxie du paludisme

Squalène oxydase: liaison d’inhibiteurs bloquant la synthèse des ergostérols: Terbinafine: antifongique à large spectre

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Introduction






Plusieurs familles de protéines transmembranaires assurent les flux d’ions et de métabolites de part et d’autre des membranes cellulaires.

Les ligands de ces protéines peuvent favoriser (activateur) ou inhiber (inhibiteur) ces flux transmembranaires.

Exemples uniquement sur les protéines impliquées dans les flux ioniques: les pompes ioniques, les canaux ioniques, les transporteurs ioniques

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IV -1 Les pompes ioniques

IV -2 Les canaux ioniques

IV -3 Les transporteurs ioniques

IV.1-Les pompes ioniques

Protéines multimériques transmembranaires maintiennent en permanence les gradients ioniques et les rétablissent après ouverture des canaux ioniques. L’énergie nécessaire est fournie par l’hydrolyse de l’ATP grâce à un site ATPasique du côté cytosolique.

Milieu extracellulaire

Milieu intracellulaire

La pompe à sodium ou Na+/ K+ ATPase:

localisée au sein de la membrane plasmique, maintient les gradient de sodium et de potassium

Les digitaliques comme la digoxine inhibent la pompe provoquant un renforcement de la force de contraction = inotrope positif. Utilisés dans l’insuffisance cardiaque mais marge thérapeutique faible.

La pompe à proton ou H+/K+ ATPase:

Elle assure la sécrétion d ’ions H+ dans la lumière de l’estomac contrôlant ainsi l ’acidité.

Ses inhibiteurs sont très utilisés en thérapeutique: Oméprazole

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IV.2-Les canaux ioniques

Ils assurent le passage des ions du côté le plus concentré au côté le moins concentré:

On distingue les canaux sodiques, calciques et potassiques

Les canaux ioniques sont activés par différents facteurs:

•variation du potentiel de membrane (canaux voltage- dépendants)

•intéraction avec une protéine G suite à l ’action de RCPG

•liaison d ’un métabolite intracellulaire comme l ’ATP et les nucléotides cycliques

•phosphorylation sur leur surface intracellulaire

•liaison d’un médiateur lié à leur face extracellulaire

Les médicaments ligands de canaux ioniques peuvent soit inactiver les canaux ioniques (diminution du flux ionique, inhibiteurs ou bloqueurs), soit activer les canaux ioniques (activateurs ou ouvreurs):

Les canaux sodiques assurent le cheminement du potentiel d ’action dans les neurones et les muscles striés: cibles des anesthésiques locaux (Lidocaïne) et de certains antiarythmiques.

Les canaux calciques sont présents dans les cellules contractiles et sécrétoires: cibles des vasodilatateurs (les dihydropyridines ex la nifédipine)

Les canaux potassiques: ils ont des structures et des mécanismes de régulation très variés.

Exemple des canaux potassiques inhibés par liaison de l’ATP intracellulaire: KATP: Ils sont responsables de l ’ouverture des canaux calciques lents.

- inhibiteurs des canaux KATP: ferment les canaux KATP favorisant l’influx de Ca qui initie la sécrétion d ’insuline : sulfamides antidiabétiques (glibenclamide, gliclazide..)

-activateurs des canaux KATP: ouvrent les canaux KATP, s’opposant à l ’influx de calcium, ils favorisent la vasodilatation: nicorandil, indiqué comme antiangoreux

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IV.3-Les transporteurs ioniques

Protéines particulièrement importantes dans l’épithélium des tubules rénaux où elles assurent la réabsorption d’ions de la lumière des tubules vers le compartiment sanguin du tissu rénal.

Leur blocage a donc un effet diurétique favorable à la baisse de la pression artérielle:

Le furosémide bloque les co-transporteurs Na+/ K+/KCl- (ou NKCC) localisés sur le pôle luminal des cellules épithéliales de l’anse de Henlé: furosémide et ses analogues dénommés diurétiques de l ’anse.

A ce jour, 330 cibles visées mais des milliers de cibles potentielles disponibles pour de nouveaux médicaments

Conclusion

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