Chiralität und ArzneistoffChiralität und Arzneistoff · Wirkung stereoselektiv Entwicklung nicht...
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Chiralität und Arzneistoff Chiralität und Arzneistoff E. Urban 339
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Chiralität und ArzneistoffChiralität und Arzneistoff
E. Urban 339
Chiralität und ArzneistoffChiralität und Arzneistoff
Di A i d hi l A i ff i i bi l i h S hä fiDie Antipoden chiraler Arzneistoffe zeigen in biologischen Systemen häufig unterschiedliche Wirkungen, sodaß man folgende Bezeichnungen eingeführt hat:Eutomer: Enantiomer mit der erwünschten WirkungEutomer: Enantiomer mit der erwünschten WirkungDystomer: Antipode des Eutomer
D Ph d hi l E k i ll d fDas Phänomen der chiralen Erkennung tritt vorallem dann auf, wenn die Wirkung des Arzneistoffes durch Interaktion mit Rezeptoren zustandekommt.
R t kö f l d G ü d i h d A ti dRezeptoren können aus folgenden Gründen zwischen den Antipoden chiraler Arzneistoffe unterscheiden:
•Am Aufbau von Rezeptoren sind Proteine stets maßgeblich beteiligt•Am Aufbau von Rezeptoren sind Proteine stets maßgeblich beteiligt.• Proteine sind aus chiralen Aminosäuren aufgebaut
d h b it R t i t i h G t i• daher besitzen Rezeptoren immer asymmetrische Geometrie• es bilden sich mit den Enantiomeren diastereomere Wirkstoff-Rezeptor-Komplexe
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Aspartamp
N
O NH2 H O
N
ONH2HO
HO OMe
O HH
OHMeO
OHH
L-Asp-L-Phe-methylester D-Asp-D-Phe-methylester
Süßkraft 180 bitter
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Menthol
OH HO
(-)-Menthol, (1R,3R,4S) (+)-Menthol, (1S,3S,4R)
erfrischend, stark kühlend,süß-minzig
dumpf, muffig, krautig
Mundpflegeprodukte
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Androsta-4,16-dien-3-on,
O O
(+)-Enantiomer (-)-Enantiomer( )
durchdringender UringeruchE td k h ll t 1 b
( )
geruchlosEntdeckungsschwellwert 1 ppb
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Chiralität und Arzneistoff
Fall 1:Fall 1:Eutomer ist Träger der erwünschten WirkungDystomer ist inaktiv
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Ibuprofenp
OH
H
OH
HHO
HO
(S)-(+)-EnantiomerEutomer : Dystomer = 200:1
(R)-(-)- Enantiomerin vitro inaktivy
Dexibuprofen: Actfen ®, Monactil ®, Seractil ®
Racemat: (Avallone ®, Brufen ®, Dismenol ®, Dolgit ®, ...)
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OH OH
H
(S)-(+)- Ibuprofen
H
(R)-(-)- Ibuprofen
O O
(S) (+) Ibuprofen (R) ( ) Ibuprofen
Acyl-CoA-Synthetase
Acyl-CoA-Synthetase
SCoA
H
SCoA
HO O
(S)-(+)- Ibuprofen-CoA (R)-(-)- Ibuprofen-CoAEpimerase
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Hyoscyaminy y
O O
HOH
O O
HOH
O OH
HO
( ) Hyoscyamin
N
(+) Hyoscyamin
NN
(-)-Hyoscyamin (+)-HyoscyaminEnol-Form
Racemat = AtropinEutomer:Dystomer = 40:1
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Ketamin Ketavet ®, Ketaminol ® , Ketamidor ®,Ketasol ®, Narketan ®
HNClNH Cl
OO OO
(S) (+) E ti (R) ( ) E ti(S)-(+)-Enantiomer
Injektionsnarkotikum
(R)-(-)-Enantiomer
behindert Metabolisierungj
bessere Bindung an saure Glycoproteineh ll h ti h Eli i ti
gdes (S)-(+)-Enantiomer
schnellere hepatische Eliminationsignifikant kürzere Aufwachzeitgrößere Therapeutische Breiteg p
Esketamin (INN): Ketanest S ® Eutomer : Dystomer = 3:1
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Chiralität und Arzneistoff
Fall 2:Fall 2:Eutomer ist Träger der erwünschtenWirkungDystomer verursacht toxische Nebenwirkungen
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Ethambutol
HOH OH
HOHHO
NN
H HH
NN
HHH
H H HH
(S,S)-Enantiomer (R,R)-Enantiomer
AntituberculoticumEutomer : Dystomer = 16:1
hoch toxisch, verursacht Opticusneuritis
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Levodopap
O O
OH
HO
HOOH
HO
HO
NH2HO
NH2HO
(S)-(-)-Enantiomer (R)-(+)- Enantiomer
Basistherapeuticum bei Morbus Parkinson
verursacht Granulocytopenie
wird aktiv resorbiert Resorption durch passive Diffusion
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Ofloxacin
O O O O
N
O O
OHF
N
O O
OHF
NN
ONN
O
(S)-(-)-Enantiomer (R)-(-)-Enantiomer
besser ZNS-gängig neurotoxisch
Levofloxacin: Tavanic ®
Eutomer : Dystomer = 128:1Racemat: Tarivid ®, Floxel ®
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D-Penicillamin
NH NH
OH
NH2
H
OH
NH2
HHS
HO HS
HO
(S)-(-)-Penicillamin (R)-(+)- Penicillamin
Basistherapeuticum bei rheumatischer Arthritis
stört Proteinsynthese (Einbau statt L-Val und L-Ile)
Antidot bei Schwermetall-Vergiftung (Hg,Cu,Pb,Zn,Co)
Vitamin-B6-Antagonist
Mutagen, Muskelspasmen, Gewichtsverlust, allergische Reaktionen
E. Urban 353
allergische Reaktionen
Chiralität und Arzneistoff
Fall 3:Fall 3:Enantiomer ist Träger einer erwünschten WirkungAntipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung
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(S)-Propranolol (R)-Propranolol( ) p ( ) p
O
OH
N
H
O
OH
N
H
H H
β-Adrenorezeptoren-Blocker keine Wirkung an β- Rezeptoren
hemmt Deiodase zur Konversion von L-T4 in L-T3L T4 in L T3Anwendung bei Thyreoiditis
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Levothyroxin Dextrothyroxiny
HOI
y
HOI
OH
NH2
H
O
I
I
HOOH
NH2
H
O
I
I
HO
O
I
I O
I
I
Schilddrüsenhormon L-T4 Lipidsenker
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Dexfenfluramin Levofenfluramin
H H
HN HN
CF3 CF3
(S)-(+)-EnantiomerAppetitzügler
(R)-(-)-EnantiomerNeurolepticumpp g
serotoninerg durch5 HT F i t d
p
Dopamin-Antagonist 5-HT-Freisetzung und5-HT-reuptake-Hemmung Anwendung bei Stereotypien
Dexfenfluoramin: Isomeride ®
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Levamisol Dexamisol
SN S N
NH N H
AnthelminticumPhagocytose und
AntidepresivumEmetikumPhagocytose und
Lymphocytenaktivitätstimulierend
Emetikum
Levamisol: Virbac®, Ripercol ®
E. Urban 358
Chiralität und Arzneistoff
Fall 4:Fall 4:ein Enantiomer ist Träger einer erwünschten Wirkung(mit hohe Enantioselektivität)beide Antipode sind Träger einer anderen erwünschtenWirkungbeide Antipode sind Träger einer anderen erwünschtenWirkung(mit niedriger Enantioselektivität)
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Carvedilol
HO H
O NO
OMe
NH
α1-Blocker
β-Blocker
β-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamerBl k Wi k b id E i l i h k iα-Blocker-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv
®Racemat: Dilatrend ®
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Propafenonp
OH H
O N
HO
β-Blocker-Wirkung: (+)-(S)-Enantiomer 100x wirksamerN K l Bl k Wi k b id E i l i h k iNa-Kanal-Blocker-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktivMDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv
Racemat: Asonacor ®, Metronom ®, Rhythmocord ® , Rhythmonorm ®
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Verapamilp
NMeO OMe
MeO
C
N OMeHCl
Ca-Kanal-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 20x wirksamerMDR-modulierende-Wirkung: beide Enantiomere gleich aktiv
Racemat: Isoptin ®, Verapabene ®, Verexamil ®p , p ,
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(-)-(S)-Timolol (+)-(R)-Timolol( ) ( ) ( ) ( )
OH
N
H
H
OO
N
OH
N
H
H
OO
N
HO
NS
NHO
NS
N
Eutomer zur Behandlung von Hypertonie und Angina Pectoris
Eutomer zur Glaukom-BehandlungHypertonie und Angina Pectoris
β Blocker Wirkung: ( ) (S) Enantiomer 100x wirksamerβ-Blocker-Wirkung: (-)-(S)-Enantiomer 100x wirksamerVerminderung der Kammerwasserproduktion: beide Enantiomere gleich aktiv
Racemat: Blocadren ®, Timoptic ®
E. Urban 363
Chiralität und Arzneistoff
Fall 5:Fall 5:Enantiomer ist Träger einer erwünschten WirkungAntipode ist Träger einer anderen erwünschtenWirkung
Wirkungen sind synergistisch im Sinne des Therapiezieles
E. Urban 364
(1R,2R)-Tramadol (1S,2S)-Tramadol( , )
HO OMe
( , )
OHMeOOMe MeO
N
HClN
HCl
µ-Opioidrezeptor-AgonistSerotonin-reuptake-Inhibitor
keine Wirkung an OpioidrezeptorenNoradrenalin-reuptake-Inhibitorp
1/5 - 1/10 der Morphinwirkung
p
Hemmung der Schmerzleitung1/5 1/10 der Morphinwirkung Hemmung der Schmerzleitung in den noradrenergen Bahnen
Racemat: (Tramal ®, Tramabene ®, Nycodol ®, ...)
E. Urban 365
Entwicklung eines Enantiomers zum Arzneistoffg
Konfiguration stabilnein
Entwicklung nicht sinnvoll
ja
neinWirkung stereoselektiv
neinEntwicklung nicht sinnvoll
ja
erwünschte Wirkung stereoselektiv
jaEntwicklung sinnvoll
j
nein
unerwünschte Wirkungstereoselektiv
jaEntwicklung sinnvoll
nein
Metabolismus stereoselektiv
jaEntwicklung sinnvoll
nein
neinEntwicklung nicht sinnvoll
E. Urban 366
stereoselektiv
EndeEnde
Danke für Ihre Aufmerksamkeit !
E. Urban 367
