Chimiothérapie néoadjuvante focus sur les tumeurs du sein ... · « cancer du sein et survie»...
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Chimiothérapienéoadjuvantenéoadjuvante
focus sur les tumeursdu sein triple négatives
Frédérique Penault-Llorca, MD, PhDERTICa EA 4677 Université d’AuvergneERTICa EA 4677 Université d Auvergne
Centre Jean PerrinClermont-Ferrand
France
Incidence/mortalité /• 1985 : 25.000 NC et 9 200 décès
• 2002 : 42.000 NC (+ 35 % en 10 ans) et 11 000 décès
• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès• 2012 : 55 000 NC et 11 500 décès
• L'augmentation de incidence intéresse toutes les tranches d'âge - Age moyen de survenue : 57 ans– 50 % surviennent chez les plus de 70 ans50 % surviennent chez les plus de 70 ans
– Rare chez la femme avant 35 ans : 5 %
Ratio incidence/mortalitéRatio incidence/mortalité• Incidence croissante augmentation du Nb de
li é bl f é i=
mortalité stable femmes guéries• Ratio incidence/mortalité en Europe
France 0,29
Pays-Bas 0,35
Danemark 0,39
Espagne 0,39
Italie 0 40Italie 0,40
Royaume-Uni 0,43
« cancer du sein et survie» Données historiques
• Middlesex hospital: données historiquesMiddlesex hospital: données historiques observationnelles sur 250 cancers du sein en situation avancée (74% M, 23% stades III° traités entre 1805 et 1933:
– Survie médiane:2 72,7 ans
– 44% en vie à 3 ans
– 18% à 5 ans4% en vie à 10 ans
A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé– A 5 ans toutes les patientes porteuses de cancer de grade élevé ou III sont décédées
Bloom HJ. The natural history of untreated breast cancer. Ann N Y Acad Sci. 1964 ;114:747-54.
MortalitéMortalité• 2012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/32012 : 11 500 décès (18% des décès alors que >1/3
cancers)
d i d f d• Taux de survie tous stades confondus :74 % à 5 ans et 58% à 10 ans
• Stabilité, voire légère décroissance de la mortalité globale
• Origine :Origine : – Dépistage (diminution du risque de décès par cancer du sein de
35%)35%)
– Qualité du traitement loco-régional,
D t it t dj t– Des traitements adjuvants
– Et de la personnalisation des traitements
MortalitéMortalité
• Les facteurs de risque potentiellement modifiables expliquent 29% de la mortalité p qsoit plus de 3000 décès par an. – 1/3 dus à l’alcool– 1/3 dus à l alcool– 1/3 au THS (en diminution nette aux USA)– 1/3 au surpoids et à l’inactivité physique
Histoire naturelleHistoire naturelle
• Hippocrate(IV siècle avant JC) : théorie systémique des petits cancers (meilleur pronostic des tumeurs laissées en place, équilibre tumeur-métastases)
Histoire naturelleHistoire naturelle
• Virchow au XIX ème siècle décrit l’anatomiesiècle, décrit l anatomie du sein et développe la théorie loco-régionale, hè à H l d lchère à Halsted, par la
suite (concept ayant dominé la fin du XIX èmedominé la fin du XIX ème et une bonne partie du XXème).
La Maladie Ganglionnaire des cancers du sein:Un Continuum ?
Pas d’ordre de propagation des ç tumorales. Pas d ordre de propagation des ç tumorales
. Traversée lymph. / embolisat°: pas dissect° en bloc
Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas. Diffusion gg : indicateur pas instigateur de métas.
. Ganglion : barrière insuffisante à la diffusion des ç T
. Le cancer du sein = maladie systémique
×
T T
William HALSTEAD 1ere mastectomie en 1882
P ti d h h d t l. Propagation de proche en proche des ç tumorales
. Traversée lymph. / extension: dissection en bloc
Diff i é i ti t d ét tBernard FISHER
. Diffusion gg : précurseur instigateur des métastases
. Ganglion : barrière à la diffusion des ç tumorales
Chef de fil NSABP
. Le cancer du sein = maladie locorégionale
Cancers du sein localisés
Première moitié 20 e siècle :Conception Halsteadienne des cancers du sein
- Propagation de proche en proche à partir de la tumeur principale- Diffusion ganglionnaire, puis métastatique
O ti i ti d t it t l é i l- Optimisation du traitement locorégional +++- Nombre de N+ opérés, sans traitement compl. Ne métastaseront jamais
MAIS : Plus d’1/3 des N- métastasent à 10 ans, & comportements T ≠
Années 1980 : Bernard Fischer / conception systémique
- La maladie est d’emblée systémique- « Traiter l’ensemble plutôt que localement » : avancées chimiothérapies
La vérité est probablement entre les deux et influencée par la biologie tumorale
• Définition de population à risque• Essais cliniques basés sur critères cliniques taille T, envahissement
ganglionnaireganglionnaire• Nécessité de définir des populations de plus en plus grandes pour
tenter de montrer un effet thérapeutique
La Chimiothérapie Adjuvante
G Bonadonna:B Fisherle CMF 1975 B Fisher
Paramètres classiques de prise en chargeParamètres classiques de prise en charge .
• Age et co-morbidités• Paramètres du TNMParamètres du TNM• Grade • Marges tumorales• EmbolesEmboles• RE/RP (années 70-80) et HER2 (années 2000)• Types histopathologiques
Différentes classes de prédictionp
Rechute locale• Qualité d’exérèse
Risque métastatique• Age
TN
• Grade • Types Histologiques
E b l M• Emboles tumoraux
Réponse au traitementRéponse au traitement• Statut ER/PR et Her2
Chez qui la chimiothérapie adjuvante est C e qu a c ot é ap e adju a te estelle utile?
Efficacité du traitement mais toxicité majeure jà long terme (IC, LA…)Succès du
traitement
Déjà guéris par Chirurgie Rechute malgréle traitement
Biologie du cancer du sein
Épidémiologie du cancer du seinp g
Incidence du cancer du sein dans le monde
< 19,3 < 26,1 < 36,0 < 54,2 < 91,6
Saint-Gallen 2003 – D’après Cuzick J, Londres, Royaume-Uni, S12.
Classification intrinsèque et ethniesLum A HER2 enrichi
Lum B
e c
Basal like
African (mean age = 45 y)
African American (premenopausal)
African American (postmenopausal)
White in US (premenopausal)
White in US (postmenopausal)
White in Poland (mean age = 56 y)
Japanese (median age = 54 y)
0% 20% 40% 60% 80% 100%
Breast Cancer is an Heterogeneous Group of Diseases
Sorlie, T et al: PNAS 2001; 98:10869-10874
Sous type n Sites métastatiques
Os Poumon Foie Cerveau plèvre total
luminales A 93 22 2 4 1 5 34
luminales B 68 26 11 2 1 5 45
her2 70 14 4 6 3 0 27
basal 86 5 12 4 8 1 30
normal type 27 4 1 2 1 1 9
T t l 34 1 30 18 14 12 14Total 344
71 30 18 14 12 145
Basal-like subtypey1. 10-25% des tumeurs2. 75% des TN3. Type cellulaire distinct probable arrêt de
HER2 développement4. >50% sont mutés pour p53 5. Associés à BRCA16. Fortement aneuploïde
Basal
Luminal CK 5-6
Proliferation
Sous type l di l« claudin-low »
1. 5-10 % des tumeurs2. Typiquement triple
é tiHER2
négatives3. Expression faible des
protéines des jonctions cellules à cellules
4 I filt ti l h t i
Basal
4. Infiltration lymphocytaires5. Proches des cellules
souches et de la transition epithélio
é h tLuminance mésenchymateuseLuminance
Proliferation
Claudin 3Claudin 4Claudin 7
E-Cadherin
Type « claudin-low »
• Proche du phénotype des cellules souches
• Pourrait bénéficier de thérapeutiques spécifiques
• Serait la première étape de différenciation d’une cellule tumorale
• Ensuite si altération de BRCA1, la cellule se bloque dans le phénotype basalmais p yp
• Le type HER2 serait intermédiaire entre phénotype basal et luminalluminal
Epithelial Cell Differentiation State Predictor
HER2+-enriched tumors1 10 15% des tumeurs
HER2
1. 10-15% des tumeurs2. 20 to 25% des tumeurs sont cliniquement HER2+3. Pas toutes les Tumeurs de ce groupe sont HER2+ (TN)
Basal
ce groupe sont HER2+ (TN)
Basal
LuminalLuminalOptions thérapeutiques1. Sans traitement :
mauvais pronostic
Proliferation
mauvais pronostic2. Fort bénéfice du
trastuzumab3. Bénéfice du lapatinib ?4. Fort bénéfice des
anthracyclines (TOPO2A?)
Intrinsic classification easilytranslated by IHC
15 %CK 8 18 19
Luminal A
15 %CK 8, 18, 19
EE 2-3EE 1-2-3
HER2 +
ER /PgR+HER2 -, Ki 67 <
ER /PgR +HER2 -
Luminal B
HER2 +Ki 67 < HER2 , Ki 67 >
60 %
HER2+ER/ PgR+
Basal
60 %
CK 5/6, 14, 17l lik
Claudin LowBasal
Triple negativeER&PgR -,
EGFR, P53, ckitPcad
Normal like
EE 3 HER 2 -15 %
EE 3
Paramètres utiles pour choisir certains traitements médicaux dans les cancers dutraitements médicaux dans les cancers du
sein
• Les récepteurs hormonauxLes récepteurs hormonaux• Le statut HER2
Permettent d’identifier que les patientes non éligibles à un
traitement : PREDICTEURS NEGATIFStraitement : PREDICTEURS NEGATIFS
Rationnel pour la prise en chargeRationnel pour la prise en charge des cancers du sein
Des approches pronostiques auxDes approches pronostiques aux approches prédictives
Développement dans le cancer du sein pp
NEW SINGLE AGENT
2nd LINE M+NEW
COMBINATIONS MCOMBINATIONS M+
1st LINE M+
ADJUVANT
Nabholtz et al. SABCS 1994.
Stratégie de recherche clinique classiqueclassique
• Essais cliniques adjuvants à grande échelle sur des populations de patientes non sélectionnées (millier de patientes) à la recherche de minimes différences statistiques– Sélection basée sur indicateurs
pronostiques (N+ vs N-, taille etc …)pronostiques (N vs N , taille etc …)• Conséquence:
– besoin de méta-analyses afin d'augmenter labesoin de méta analyses afin d augmenter la puissance statistique (Peto et al).
– Nécessité de traiter un grand nombre de patientes pour bénéficier à un petit groupe
Essais adjuvantsEssais adjuvants…..
• Commencent à atteindre leurs limites dans le cancer du sein (survies très longues)( g )
• Ne sont plus basés sur des paramètres cliniques mais surtout sur des paramètrescliniques mais surtout sur des paramètres biologiques (luminal, basal her2….)
• Cependant en moyenne il faut 5 à 7 ans pour avoir les premiers résultats…avoir les premiers résultats…
Clinical Trials GraveyardClinical Trials Graveyard
Dear and DepartedDeparted
1970-2008
UnselectedClinical
Trials withNon-Targeted
Therapies
Courtesy of E. WinerM.J. Piccart-Gebhart shown at EBCC 08
Essais cliniques AdjuvantsEssais cliniques Adjuvants
• Ont permis des avancées majeures– Chimiothérapie (anthracyclines et taxanes)p ( y )– En hormonothérapie (tamoxifène puis anti-
aromatase)aromatase)– Pour le ciblage HER2 (trastuzumab)
i d él i d é i– Ont permis de ne pas sélectionner de stratégies inefficaces comme anti-angiogénique
– Ont été conçus pour évaluer l’intérêt des signatures moléculaires
Role des stratégiesNéoadjuvantes dans la prise en
h d d icharge des cancers du sein
Deux générations au moinsDeux générations au moins
Stratégies NeoadjuvantesPremière génération (1990s)
Question: quel est le rôle de laQuestion: quel est le rôle de la stratégie néoadjuvante par
opposition à la stratégie adjuvante
Stratégies NeoadjuvantesPremière génération
Answers: 1. Neoadjuvant similaire à adjuvant
(Survivie)(Survivie)2. Augmentation des taux de
chirurgie conservatrice3 pCR correlée à la survie3. pCR correlée à la survie
CTNA première générationCTNA première génération
Cependant les taux de réponse pathologique complète restaient bas avecpathologique complète restaient bas avec
drogues classiques => environ 20%
Stratégies NeoadjuvantesDeuxième génération
La quète pour la réponseLa quète pour la réponse pathologique complète (pCR)
Single Agent Neoadjuvant Taxotere
Fi t Ph S d Ph
After 4 Cycles CVAP
4 cycles of Taxotere
First Phase Second Phase
F
4 cycles of Taxotere
Final A
All Patients
ssess
4 cycles of CVAP 4 cycles of Taxotere
ment // Surge
4 cycles of CVAP
ery
Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002
Objective Response after Eight Cycles of Chemotherapy
4CVAP(162)
No response→ 4Docetaxel
(N 55)
Randomized to 4 CVAP
(N= 52)
Randomized to 4Docetaxel
(N=52)(162) (N=55) (N= 52) (N=52)
cCR+cPR 56% 47% 64% 85%cCR+cPR 56% 47% 64% 85%
Clinical complete response 14% 11% 33% 56%response 14% 11% 33% 56%
PCR: In breast and Axilla. 2% 15% 31%
Breast conserving surgery: CVAP=48% Docetaxel = 67% P=0.01P 0.01
Higher Five yr DFS 90% vs 72% P=0.04 Smith et al: JCO, Vol 20, 1456-1466, 2002
Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération
Réponses:
1. CTNA permet de sélectionner "in vivo" des sous-populations de patients en fonctionsous populations de patients en fonction de leur sensibilité à la thérapie ...
2. Modèle potentiel pour la prédictivité de l' ff é l ff é d l
p p pl'efficacité ou la non efficacité de la thérapie.
3 Potentiel modèle humain pour les3. Potentiel modèle humain pour les développements biologiques
Stratégies Neoadjuvantesd iè é é tideuxième génération
1. Aucune information pour l'optimisation du traitement adjuvant, p j ,sur la base des modifications biologiques induites par l'exposition à g q p pun traitement de chimiothérapie néoadjuvante dans (traitement individualisé)
2. Données limitées provenant d'essais pbiologiques néoadjuvants ...
Stratégies Neoadjuvantesg jtroisième génération (2010s)
du Néoadjuvant aux stratégiesdu Néoadjuvant aux stratégiesadaptatives
CHIMIOTHÉRAPIE NEOADJUVANTEET CANCERS TRIPLE NEGATIFS
Triple nég.
Evolution de la recherche : attaquer sur 4 fronts
EGFR AC et TKI InhibiteursEGFR AC et TKI Inhibiteurs
Antimitotiques
Favoriser les cassures d’ADN
Cibler l’angiogenèseg g
The EGFR axisThe EGFR axis
–2 neoadjuvant trials • TVA trial: 14 French institutions
Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62–Promotion: CJP ; 62 pts accrued/ 62
• TENEO trial : 3 centers–Promotion: CJP; 15 pts accrued/ 30
BackgroundBackground
• EGFR overexpression is one of the hallmarks of the “basal-like” TNBC definition by immunohistochemistry (IHC) (Nielsen TO, 2004).
• We conducted a 60 patients phase II neoadjuvantWe conducted a 60 patients phase II neoadjuvant clinical trial targeting EGFR with panitumumab (GETNA 7/ CJP1 0)(GETNA 7/ CJP1.0)
FEC+
TXT+
FEC+
FEC+
FEC+
TXT+
TXT+
TXT+
C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5
V VV V V VVV
C1 C3C2 C7 C8C6C4 C5Breast assessment
Breast assessment
Breast assessment
Breast assessment
Breast assessment
Endpoints
Primary:pCR using Chevallier’s classification (breast and nodes)
Secondary Endpoints:Secondary Endpoints:
• pCR rate using Sataloff’s classification (breast and• pCR rate using Sataloff s classification (breast and nodes)• Clinical mammogram and ultrasound response rate• Clinical, mammogram and ultrasound response rate, according to the WHO criteria• Progression free survival• Progression-free survival• Overall survival• Safety• Safety•Translational study
Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA
taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,
KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)
• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma
receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment
Translational studyTranslational study A l i f t d i i t• Analysis of tumour and micro-environment markers • On FFPE samples IHC / PCR/RT PCR/miRNA• On FFPE samples: IHC / PCR/RT-PCR/miRNA
taken before and after treatment• On frozen samples: NGS screening for EGFR• On frozen samples: NGS screening for EGFR,
KRAS, BRAF and PI3KCA somatic mutations RT-PCR, DNA arrays (Agilent)PCR, DNA arrays (Agilent)
• Germinal alterations (NGS) • Analysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gammaAnalysis of genetic polymorphisms (EGFR, Fc gamma
receptor)• BRCA1 and BRCA2 status assessment
Patients characteristicsCharacteristics N=60 (%)Characteristics N=60 (%)
Patients characteristics
HR status
Negative 59 (98.3)
Median age [years]
Mediane size of T {mm]
50 [27-72]
40 [20-120]g
Positive
Her-2 statusNegative
1 (1.7)
58 (96.6)
T clinicalT2T3
46 (76.6)14 (27.4)
gPositive
Median number of cycles-FEC 100
( )2 (3.4)
4 [1-4]
N clinicalN0N1-2
39 (65.0)21(35.0)
-Taxotere-Panitumumab
Surgery
[ ]4 [0-4]6 [1-8]
N=47
Histological subtypeDuctalOther
58 (96.7)2 (3.3)
SurgeryConservative surgeryMastectomy
N 4741 (87.2)6 (12.8)
SBR modified by Elston & Ellis gradeIIIII
18 (30.0)42 (70.0)
Median residual tumor size (mm) 0 [0-60]
CHEVALLIER’s classification (Chevallier, 1993)• Grade 1
– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour– Macroscopic and microscopic disappearance of the tumour
• Grade 2– Presence of carcinoma in situ but disappearance of invasive tumourPresence of carcinoma in situ, but disappearance of invasive tumour,
and/or absence of tumour cells in the node
• Grade 3– Presence of invasive carcinoma with deterioration in stroma or cells
• Grade 4– Little or no change in the original tumour
• Pathological complete response "pCR" corresponds to grades 1 and 2
SATALOFF’s classification (Sataloff et coll J Am Coll Surg 1995 180:297coll., J Am Coll Surg, 1995,180:297-
304).R t th i it• Response at the primary site– T-A: total or practically complete therapeutic effect
h ff b l h h h 0%– T-B: therapeutic effect subjectively higher than 50%– T-C: less than 50% therapeutic effect, but obvious effect– T-D: no therapeutic effect
• Node response– N-A: therapeutic effect, no metastasis– N-B: no metastasis, no therapeutic effect– N-C: therapeutic effect, but presence of metastasis– N-D: viable metastasis, no therapeutic effect
Evaluation of response to treatment
Pathological response N(%)
Chevallier’s classification N= 47Chevallier s classificationComplete (classes 1 & 2)Incomplete (classes 3 et 4)
N= 4722 (46.8)25 (53.2)p ( )
Sataloff’s classification
( )
N= 47Complete (TANA+TANB)Incomplete (others)
26 (55.3)21 (44.7)
pCR according to Chevallier:pCR according to Chevallier: 46.8 % [CI 95%: 32.5-61.1]
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR
EGFR PARTNERSHER3IGF 1R
CELL CYCLEKi67PTEN
CK 5/6CK 8/18
IGF-1RMETP53
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN
SYSTEM
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L
CD8+ FOXP3+
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR
EGFR PARTNERSHER3IGF 1R
CELL CYCLEKi67PTEN
CK 5/6CK 8/18
IGF-1RMETP53
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN
SYSTEM
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L
CD8+ FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS EGFR Ki67
EGFR score ≤ 70 vs > 70 Ki67+ ≤ 40% vs > 40%EGFR score ≤ 70 vs > 70pCR = 28% vs 58%p = 0.079RR = 2 0
Ki67+ ≤ 40% vs > 40%pCR = 28% vs 52%p = 0.15RR = 1 8RR 2.0 RR 1.8
Supervised clustering algorithmSupervised clustering algorithmQuinten (Paris, France) performed a complementary analysis, using a non-parametric supervised clustering algorithm (Q-Finder) without assumption regarding the shapes of distribution of the outcome or explanatory variables to predict Ch lli ’ CRChevallier’s pCR. 86% (pCR)
12/14
67% (pCR)14/21
EGFR < 8029% (pCR)2/7
2 10 447 pts
14/21
22% (pCR)
EGFR < 80 43% (pCR)3/6
p= 2 10-4
(pCR)4/16
10% (pCR)1/10
3/6
1/10
Minor expression of CK8-18 + EGFR Expression ≥ 80 have a 86% chance of reaching pCR
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR
EGFR PARTNERSHER3IGF 1R
CELL CYCLEKi67PTEN
CK 5/6CK 8/18
IGF-1RMETP53
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN
SYSTEM
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L
CD8+ FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS IGF-1R: high expression associated with response to Gefitinib in Head & Neck SCC (Thariat Clin cancer Res 2012)
EGFR PARTNERSHER3IGF-1R (score)
IGF-1R score ≤ 90 vs IGF-1R score > 90pCR = 33% vs pCR = 80%IGF-1R (score)
MET
Score IGFR et réponse de Chevallier
pCR 33% vs pCR 80%p = 0.028
RR = 2.4
IGFR score and pCR according to Chevallier
1080%90%
100%
IGFR score and pCR according to Chevallier
20
8
40%50%60%70%80%
pCRnon pCR
2
0%10%20%30%
Score IGFR <= 90 Score IGFR > 90
IGF-1R score= 1 x % + 2 x % + 3 x %
IHC based biomarkers
INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR
EGFR PARTNERSHER3IGF 1R
CELL CYCLEKi67PTEN
CK 5/6CK 8/18
IGF-1RMETP53
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEM
STEM CELLS – EMT ALDH1P-CADHERIN
SYSTEM
« Tumor-Infiltrating Lymphocytes »T I L
CD8+ FOXP3+
PREDICTIVE BIOMARKERS CD8+ infiltrateCD8+ infiltrateAntitumor effect
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ TIL CD8+ ≤ 118 vs TIL CD8+ > 118
pCR = 10% vs pCR = 84%
CD8 totaux et réponse de Chevallier
pCR = 10% vs pCR = 84%p = 3.4 10-6
RR = 8.4
Total CD8 + and pCR according to Chevallier
2
80%90%
100%
CD8 totaux et réponse de ChevallierTotal CD8 + and pCR according to Chevallier
18
16
30%40%50%60%70%80%
pCRnon pCR
3
0%10%20%
CD8 totaux <= 118 CD8 totaux > 118
Number of CD8+ TILS / 5 HPF
PREDICTIVE BIOMARKERSPREDICTIVE BIOMARKERS
84% (pCR)16/19
47 pts10% (pCR)2/20
p = 3.4 10-6p
PREDICTIVE BIOMARKERS
FOXP3+ LYMPHOCYTES Pro-tumor effect
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMLOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+
TIL FOXP3+ ≤ 162 vs TIL FOXP3+ > 162pCR = 37% vs pCR = 67%
FOX P3 lymphocytaire total et réponse de Chevallier
p pp = 0.087
RR = 1.8
Foxp3 TILs score and pCR according to Chevallier
10
870%80%90%
100%
17
4
8
20%30%40%50%60%70%
pCRnon pCR
0%10%
FOX P3 lymphocytairetotal <= 162
FOX P3 lymphocytairetotal > 162
Number of FoxP3 TILS / 5 HPF
CD8
FOXP3
PREDICTIVE BIOMARKERS
RATIO CD8+ / FOXP3+LYMPHOCYTESRATIO ANTITUMOR– PRO-TUMOR
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMT I LCD8+ FOXP3+ CD8+/FOXP3+ ≤ 1.23 vs CD8+/FOXP3+ > 1.23FOXP3+
pCR = 6% vs pCR = 63%p = 0.000085
RR = 12.14
1
90%100%
Rapport CD8 / FoxP3 totaux et réponse de ChevallierRatio CD8+/FOXP3+ and pCR according to Chevallier
17
19
40%50%60%70%80%90%
pCRnon pCR
11
0%10%20%30%40%
Rapport CD8 / FoxP3 Rapport CD8 / FoxP3
non pCR
Rapport CD8 / FoxP3totaux <=1,23
Rapport CD8 / FoxP3totaux >1,23
PREDICTIVE BIOMARKERS
INTRINSIC CLASSIFICATION ER,PR, HER2EGFR RESPONDERS PROFILE
TUMOR
EGFRCK 5/6CK 8/18
CELL CYCLEHIGH EXPRESSION OF EGFRLOW EXPRESSION OF CK8-18 HIGH EXPRESSION OF IGF-1R
CELL CYCLEKi67PTENP53p53
TUMOR MICROENVIRONMENT
h (TI )
EGFR PARTNERSHER3IGF-1RMET Lymphocytes (TILs)
Numerous CD8+ +Hi h CD8 / FOXP3
MET
STEM CELLS – EMT ALDH1P CADHERIN High CD8+ / FOXP3+P-CADHERIN
LOCAL ACTIVATION OF IMMUNE SYSTEMTILs CD8+ FOXP3+
DNA arrays and Chevallier’s classification • 32 preTT biospies:
• 14 Class I (pCR) • 21355 probes after filtration• 2778 ≠ expressed between 2 classes
• 13 Class 3 (partial responders) • 5 Class 4 (non responders)
• 2645 ≠ expressed between class 4 and 1&3
DNA arrays and Sataloff’s classificationDNA arrays and Sataloff s classification • 32 preTT biospies: • 16 good responders (A&B)• 16 partial responders (C&D)
• 20055 probes after filtration• 1288 ≠ expressed between the 2 groups
Top 40 predictive genesTop 40 predictive genes
Immune response involved genesImmune response involved genes
ConclusionConclusion • Prediction of response to panitumumab +
chemotherapychemotherapy– High levels of pCR for low CK8-18, EGFR>90, p= 2 10-4
Tumor levels of IGF-1R (p=0.028) seem to play a determinant role in TNBC response to anti-EGFRdeterminant role in TNBC response to anti-EGFR antibodies, in concordance with our previous observations in a head-and-neck cancer cohort (Thariatobservations in a head-and-neck cancer cohort (ThariatJ, Clin Canc Res 2012).Hi h CD8+ TIL t ( 3 4 10 6) d Hi hHigh CD8+ TIL count (p=3.4 10-6) and High CD8/FOXP3 (p=0.000085) are predictors of response (therape tic opport nit ) in line ith anresponse (therapeutic opportunity ) in line with an upregulation of the immune pathway genes
ConclusionConclusion • Non respondersp
– Showed post TT higher levels of HER3, IGFR1, low CD8 TILs
and / or high FOXP3 TILs and, a downregulation of the
immune pathway genesp y g
Next stepRandomized confirmatory phase 2 study using CK8-18/EGFR
iscoring
Exploratory phase 2 study with immunogenic anti-EGFR
antibodies
HER3 Q
Biomarkers variations EGFR HER3 Q-scores
1400
1600
1800
2000
EGFR Q-scores
200
250
EGFR HER3
600
800
1000
1200
1400
Q-s
core
100
150
Q-s
core
0
200
400
pre-treatment post-treatment
0
50
Q-score pre-treatment Q-score post-treatment
EGFR pre TT: 125 ± 104 (mean ± SD)EGFR post TT: 96 ± 93 (mean ± SD)P 0 05 (paired t test)
HER3 pre TT: 947 ± 492 (mean ± SD)HER3 post TT: 1208 ± 602 (mean ± SD)p = 0 0045 (paired t test)P = 0.05 (paired t-test) p = 0.0045 (paired t-test)
IGF-1R scores
120
140 IGFR1
40
60
80
100
Q-s
core
IGF-1R preTT: 44 ± 48 (mean ± SD)IGF-1R post TT: 63 ± 58 (mean ± SD)p = 0 074 (paired t-test)
-20
0
20
40
pre treatment post treatment
p 0.074 (paired t test)
Nature Reviews Cancer 2007; 7:659
• Models commonly used to investigate breast cancer• Cell lines• Cell lines• Xenografts• Genetically engineered mice (GEM)• Genetically engineered mice (GEM)
• What is the most powerful way to investigate this heterogeneous disease?heterogeneous disease?
• Introducing the patient derived xenografts (PDX)
Tentler JJ 2012 Nature reviews
Orthotopic injectionPrimary Tumors-derived xenografts (PDXs)
1. Conservation of histology and phenotype
2. Conservation of molecular phenotypephenotype
3. Maintain genomic profile
4 M i t i hi hi l4. Maintain a hierarchical organization
Charafe-Jauffret et al, submitted
Primary T XenoT162 BASAL BASAL
T168 BASAL BASAL
T172 ERBB2 ERBB2
T174 claudin-low BASALT174 claudin low BASAL
T177 ERBB2 LUM B
T180 BASAL BASAL
T181 claudin low claudin lowT181 claudin-low claudin-low
T183 BASAL BASAL
T184 NORMAL ERBB2
l di l LUM BT214 claudin-low LUM B
T216 claudin-low BASAL
T224 LUM B LUM B
13724 genes
T226 ERBB2 ERBB2
T236 ND claudin-low
T237 claudin-low LUM B
T256 BASAL BASAL
T258 BASAL BASAL
T268 LUM B LUM B
T272 claudin-low LUM B
T274 claudin-low LUM BE Charaffe-Jauffret, with permission
Personalized medicine and PDXs (1)Using paired patient-PDX for drug efficacy evaluationUsing paired patient PDX for drug efficacy evaluation
p0-p16-18 months
Expansion
p2
Testing drug panel
TT1 TT2 TT3 TT4 TT5 …
Personalized medicine and PDXs (2)Using representative PDX panels to match tumor
fil d dprofiles and drug response
Collection of characterized PDX
The neoadjuvant modelThe neoadjuvant model
• Residual tumor following neoadjuvant CTX may be t ti f f t t t i l irepresentative of future tumor component in relapsing
patients• About 50% of patients with residual disease will progress to• About 50% of patients with residual disease will progress to
metastatic disease within 2 years• Drug response characteristics of residual tumor may predictDrug response characteristics of residual tumor may predict
tumor drug response upon progression at relapse
• => generate PDX from post NACT residual tumor
Neo adjuvant studyNeo adjuvant studyP i d i l i bl id l• Patients and material: viable residual tumor at surgery following neoadjuvant CTX of triple-negative breast cancer (TNBC)( )
• TNBC engraftment success rate is about 30-40%, while it is less than 3% for lower-risk luminal breast cancers
• Treat engrafted human tumor pieces at early passage (e.g. p2) to avoid drifting of tumor characteristics and obtain a personalized drug response score to variouspersonalized drug response score to various chemotherapeutics prior to patient’s relapse
• Time needed to generate drug response data is 6 to 18 months from surgery and initial tumor grafting, preceding time to progression in most patients
PDXs and drug development in oncology
Preclinical Research Clinical Research
RepositioningBiomarker validation
Cell line xenografts
Murinetumors
In vitro tests
Fonctionaltests Phase I Phase II
Patienttumor
ft
Phase IIIxenograftstumorsteststests xenografts
Predict safety
III
Predict safetyPredict clinical efficacyOrient drugs to specific tumor indicationsBiomarker discovery for patients’ stratification
Proof-of-concept studies are going on…
EvolutionEvolution
Dé i t t l tit f ibl• Dépistage : tumeurs plus petites, faible envahissement GG
• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Chirurgie conservatrice et minimaliste• Radiothérapie
T i dj é dj• Traitements adjuvants et néoadjuvants– Mortalité
P èt d l t– Paramètres de la tumeur• Traitements hormonaux
T it t ti HER2• Traitements anti HER2• Connaissance de plus en plus fine de la biologie
LE MODÈLE NÉOADJUVANT PERMET D’AVANCER PLUS VITE
“From humans to the lab, back to humans”instead of “from the lab to humans”instead of from the lab to humans
• Identification of abnormalities in biologically defined sub-populations: Prognostic value with p p gconfirmation of relevance in human cancers (PDXenografts).
• Exposition to new therapies targeting the p p g gabnormalities.
• Development of tests for targeting patient subpopulations: Confirmation of potential p p ppredictive value.
• Study of mechanisms of resistance to therapy: predictive tests
• Prerequisite to pivotal clinical development (Phase II,III) in selected sub- populations.– Towards the concept of adaptative neoadjuvantp p j
strategies instead of “blind adjuvant approaches”
Prospective
New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC
• Components of the problem:Components of the problem:– Screening in the West:
• 70% T1Nx• 70% T1Nx• 20% T2-3Nx
– No organized strategies in this large group ofNo organized strategies in this large group of patients
• Still surgery first – “blind” adjuvant therapiesStill surgery first blind adjuvant therapies– Ideal for individualized approaches– Future of breast cancer therapies– Future of breast cancer therapies
Neoadjuvant strategiesS i h b fSystemic therapy before surgery
The Quest for Pathologic CompleteThe Quest for Pathologic Complete Response (pCR)
New strategy of Translational Research BCNew strategy of Translational Research BC
• Concept: Can we use the biology to avoid surgery in T1Nx?– Neoadjuvant Pragmatic approach towards pCR Series
of biologically-directed Phase II trials.– Serial biopsies (initial, after 2-3 weeks) then at surgery
if CRif no pCR– Concept of Intelligent (adapted) adjuvant therapy post
neoadjuvant therapyneoadjuvant therapy• Extension to T2-3Nx
MERCI DE VOTRE ATTENTION