Bệnh căn và sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp

Bệnh căn và sinh bệnh học của viêm khớp dạng thấp thì phức tạp và nhiều mặt. Rất nhiều yếu tố định trước (di truyền) và ngẫu nhiên (các sự kiện ngẫu nhiên và môi trường) góp phần vào sinh bệnh học và khả năng gây bệnh. Để giới thiệu, một tóm tắt về cách những cơ chế này tương tác để gây ra và duy trì bệnh viêm khớp dạng thấp được chỉ ra trong hình 69-1. Từng cơ chế sẽ được bàn luận chi tiết hơn trong chương này. Sự khởi phát bệnh viêm khớp dạng thấp có lẽ bắt đầu nhiều năm trước sự xuất hiện những triệu chứng lâm sàng. Quá trình này liên quan đến những gen chuyên biệt nào đó góp phần phá hủy khả năng dung nạp và dẫn tới phản ứng tự miễn. Có khả năng những giai đoạn sớm nhất đặc trưng bởi phản ứng lặp đi lặp lại của hệ miễn dịch bẩm sinh (xem hình 69-1). Khói thuốc lá, các sản phẩm của vi khuẩn, các thành phần của virus, và các kích thích môi trường khác có thể đóng góp vào những đáp ứng này. Quá trình này có lẽ xảy ra thường xuyên ở những người bình thường nhưng tự giới hạn. Ở một số cá thể, một thiên hướng phản ứng miễn dịch quá mức hoặc miễn dịch tự miễn có thể dẫn đến một kết quả khác. Bộ gen của những cá thể này có thể mã hóa cho một loạt các gen liên quan đến viêm khớp dạng thấp bao gồm cả những gen phức hợp tương thích mô chính lớp II (MHC), protein tyrosine phosphatase-22 (PTPN22), đa hình cytokine promoter, đa hình gen chuyển tín hiệu, các gen quần thể-đặc hiệu (ví dụ, PADI4 ở Nhật Bản hoặc Hàn Quốc), và những gen không xác định khác. Sự chọn lọc các tế bào T bất thường cũng có thể góp phần bằng cách cho phép các tế bào T tự phản ứng thoát khỏi sự lại bỏ. Những áp lực từ môi trường có thể dẫn đến sự biến đổi sau phiên mã của các protein, đặc biệt là citrullin hóa các đơn phân arginine, ở bề mặt niêm mạc hoặc bề mặt khớp hoạt dịch. Mặc dù điều này thường xảy ra mà không có di chứng ở người bình thường, nhưng những người có khuynh hướng bị viêm khớp dạng thấp có thể phát triển các kháng thể chống lại các protein bị biến đổi bằng cách sản xuất các yếu tố gây bệnh thấp khớp (RFS) và kháng thể protein chống citrullin hóa (ACPAs).

Việc kích hoạt hệ miễn dịch bẩm sinh hoạt dịch cũng có thể làm lỗ thủng mao mạch trong màng hoạt dịch, tăng sự sản xuất các chất hóa ứng động thu hút các tế bào miễn dịch vào khớp, và tăng quá trình xử lý các kháng nguyên bởi các tế bào bạch tuột (dendritic cell). Trình diện kháng nguyên có thể xảy ra tại các trung tâm mầm hoạt dịch, hoặc thường hơn, trong các cơ quan lympho trung tâm sau khi các tế bào bạch tuột di chuyển thông qua hệ bạch huyết. Các tế bào T nguyên sơ có thể được kích hoạt sau đó thông qua tương tác với các thụ thể tế bào T và các tín hiệu đồng kích thích. Các tế bào T có thể giúp các tế bào B sản xuất kháng thể gây bệnh và / hoặc di chuyển đến khớp, nơi chúng có thể ảnh

hưởng đến các tế bào khác thông qua việc sản xuất các cytokines như interleukin (IL) -17 hoặc thông qua các cơ chế liên lạc tế bào không đòi hỏi một kháng nguyên chuyên biệt. Mặc dù chưa chắc chắn về những gì biến đổi quá trình viêm thành lâm sàng đến viêm khớp có triệu chứng, quá trình này có thể mất đến một thập kỷ trước khi nó đạt đến kết quả.

Cuối cùng, xảy ra một giai đoạn phá hủy, có thể có các cơ chế phụ thuộc và không phụ thuộc kháng nguyên và qua trung gian các yếu tố trung mô như nguyên bào sợi và tế bào hoạt dịch. Sự tiêu xương sau đó gây ra bởi các hủy cốt bào, trong khi sự tan rã sụn sau đó là do các enzym phân giải protein sản xuất bởi các tế bào hoạt dịch trong màng máu hoặc bởi các bạch cầu đa nhân trung tính trong dòng hoạt dịch. Các cơ chế kháng viêm như thụ thể TNF hòa tan, các cytokin ức chế, các protein gắn cytokin, các chất ức chế protease, lipoxins, các chất chống oxy hóa, các yếu tố chống tạo mạch, và các chất đối vận cytokine tự nhiên không có nồng độ đủ để giảm bớt quá trình viêm và phá hủy. Cách duy nhất để ngăn chặn phản ứng này là thông qua điều trị can thiệp hoặc điều chỉnh các tế bào gây bệnh hoặc trung hòa các phân tử tác động sản xuất bởi quá trình thấp, hoặc khôi phục lại sự dung nạp.

Sự đa dạng của các cơ chế giải thích cho các đáp ứng không thể đoán trước đối với các tác nhân điều trị và cũng cho phép các bác sĩ cân nhắc về đích điều trị mới hoặc là ngăn ngừa RA hoặc can thiệp vào các phức hợp miễn dịch, viêm, hoặc các thành phần phá hủy như những thực thể riêng biệt nhưng liên quan đến nhau. Mỗi một cơ chế được sẽ được thảo luận chi tiết sau. Bản tóm tắt ngắn gọn cũng được cung cấp để giúp hướng dẫn người đọc đi qua mê cung phức tạp này.

NGUYÊN NHÂN CỦA RA

Vai trò của HLA-DR trong tính nhạy cảm và trầm trọng của Viêm khớp dạng thấp

Cấu trúc của phân tử MHC lớp II trên tế bào trình diện kháng nguyên liên quan với việc tăng tính nhạy cảm và độ nghiêm trọng của RA và chiếm khoảng 40% trong ảnh hưởng di truyền. Một liên kết di truyền giữa HLA-DR và RA được mô tả lần đầu vào những năm 1970 với sự quan sát rằng HLA-DR4 xảy ra ở 70% bệnh nhân RA, so sánh với khoảng 30% ở những bệnh nhân được kiểm soát, đưa ra một nguy cơ tương đối của việc bị RA ở những người có HLA-DR4 lên khoảng 4 đến 5 lần. Tính nhạy cảm với RA được kết hợp với vùng biến thể cao thứ ba của chuỗi DRβ, từ các axit amin 70 đến 74. Epitope là glutamine-leucine-arginine- alanine-alanine (QKRAA), một chuỗi được tìm thấy trong

DR4 và DR14, cùng với một số chuỗi DR1β. Các "epitope nhạy cảm" (SE) trên chuỗi DR4β với sự liên kết mạnh nhất với RA là DRB * 0401, DRB * 0404, DRB * 0101, và DRB * 1402 (Bảng 69-1). Lên đến 96% bệnh nhân bị RA có các locus HLA-DR thích hợp trong quần thể. Tuy nhiên, trong một số nhóm dân tộc và chủng tộc, sự liên kết với QKRAA không phải là nổi bật hoặc không liên quan. Các epitope QKRAA cũng có thể giúp dự đoán mức độ nghiêm trọng của RA, với một tỷ lệ lớn hơn của bệnh ngoài khớp và các viêm loét ở những bệnh nhân có hai bản sao. Các gen HLA khác như DRB * 1301 chứa chuỗi DERAA và có liên quan với việc giảm tính nhạy cảm của RA.

Một khả năng hấp dẫn có thể giải thích cho một số bệnh nhân không phù hợp trong mô hình này là cơ chế vi lưỡng gen. Các tế bào từ người mẹ biểu hiện SE có thể sống sót và tồn tại trong hệ tuần hoàn trong suốt tuổi trưởng thành. Những kháng nguyên không di truyền từ mẹ (NIMAs) sau đó có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh ở những đứa con của những phụ nữ có biểu hiện SE. Các vùng kết hợp với RA (QKRAA) chủ yếu phải tách khỏi các rãnh gắn kháng nguyên của phân tử DR, giúp xác định tính đặc trưng của các peptide trình diện cho các tế bào T giúp đỡ CD4+. Nỗ lực tách rửa peptide từ túi gắn của các alen liên hệ với RA đã không tiết lộ một kháng nguyên cụ thể nào dành riêng cho hoặc kết hợp với RA. Các chức năng chính xác của các SE là không chắc chắn, nhưng nó cũng có thể đóng một vai trò trong việc hình thành hệ tế bào T trong tuyến ức hoặc làm thay đổi nội bào việc di chuyển HLA-DR và thay đổi tải kháng nguyên. QKRAA có thể phục vụ như một tự kháng thể do khả năng bắt chước phân tử trong một số trường hợp vì một số xenoproteins như gp110 từ virus Epstein-Barr cũng bao gồm trình tự này.

Epitope chia sẻ có thể không phải là một yếu tố nguy cơ độc lập đối với RA nhưng thay vào đó là một dấu hiệu cho phản ứng tự miễn và kháng thể protein chống citrullin hóa (ACPAs) Trong một số lớn các bệnh nhân bị viêm thấp khớp chưa xác định ( Bệnh nhân không đủ tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh viêm khớp dạng thấp - Undifferentiated rheumatoid arthritis), 1/3 các bệnh nhân thỏa tiêu chí bị viêm khớp dạng thấp trong vòng 1 năm. Diễn tiến đến RA xảy ra bất kể kiểu gen HLA-DR nào nếu bệnh nhân dương tính với protein chống citrullin hóa (anti-CP). Khi bệnh nhân được phân tầng theo ACPA, epitop chia sẻ không làm nên một đóng góp bổ sung cho sự tiến triển từ viêm khớp chưa xác định đến RA. Các epitope chia sẻ có thể góp phần vào phản ứng quá mẫn, nhưng ACPAs có liên quan chặt chẽ hơn với RA. Tuy nhiên, trong các nghiên cứu khác, sự hiện diện cùng nhau của epitope chia sẻ và các ACPAs có liên quan với mức độ nghiêm trọng bệnh thậm chí còn lớn hơn.

Các dạng đa hình khác: Cytokines, Enzym citrulin hóa, PTPN22, và những loại khác

Sự ảnh hưởng di truyền lên RA cũng đã dẫn đến nghiên cứu đánh giá những gen không-MHC. Các dạng đa hình của nucleotide đơn(SNPs) ở vùng promoter, vùng mã hóa, hoặc các vùng có chức năng chưa được biết đến đã được nghiên cứu rộng rãi trong RA với một loạt các phương pháp bao gồm nghiên cứu tương quan toàn bộ nhiễm sắc thể. Bảng 69-2 cho thấy một số các SNPs và các phân tử microsatellite có kết hợp với RA. Sự góp phần liên quan phần nhiều còn khiêm tốn, và những sự biến đổi về kỹ thuật, giai đoạn bệnh, và quần thể bệnh nhân dẫn đến một số bất đồng giữa các báo cáo khác nhau.

Do tầm quan trọng của các cytokine trong RA (xem follow- ing), không phải ngạc nhiên khi nhiều nghiên cứu đã tập trung vào những gen này. Bằng chứng hấp dẫn nhất liên quan đến yếu tố hoại tử khối u (TNF). Yếu tố tiền viêm này là một cytokine quan trọng trong sinh bệnh học của RA, và các gen TNF được đặt tại các locus MHC trên nhiễm sắc thể số 6 ở người. Một số đa hình của promoter TNF bao gồm cả hai tại các vị trí -238 và -308 có thể thay đổi phiên mã gen. Mối liên hệ giữa các đa hình TNF và tính nhạy cảm với RA và sự tiến triển trên phim X quang đã được báo cáo, mặc dù chưa đạt được sự đồng thuận. Ngoài ra, các dạng đa hình nhất định của các cytokine, đặc biệt là thụ thể TNF hoặc Fc, là có liên quan với các đáp ứng trị liệu khác nhau. Ví dụ, thay thế một T cho một C ở vị trí -857 trong promoter TNF có thể tạo đáp ứng mạnh hơn với các chất ức chế TNF.

Trong số nhiều mối liên kết di truyền không-citokin và không-MHC mô tả cho RA, những liên kết có liên quan với peptidyl arginase deiminase (PADI ) và PTPN22 có tác động mạnh nhất lên tính nhạy cảm bệnh. Các gen PADI chịu trách nhiệm cho việc biến đổi sau dịch mã của arginine để citrullin hóa. Bốn dạng tương đồng đã được xác định, được gọi là PADI1 đến PADI4. Trong sự rõ ràng của các mối liên hệ nổi bật giữa RA với ACPAs, một số nhóm đã điều tra những mối liên hệ tiềm năng với các gen này. Hứa hẹn nhất là một haplotype mở rộng trong gen PADI4 có thể dẫn đến tăng nồng độ của protein PADI4 do tăng cường tính ổn định của RNA thông tin (mRNA). Trong một nghiên cứu đoàn hệ tại Nhật Bản, việc tăng gấp đôi nguy cơ RA được quan sát với SNPs của PADI4. Những báo cáo chứng thực đã được trộn lẫn bởi vì mối liên hệ đã được xác nhận trong các quần thể châu Á khác nhưng không có ở Tây Âu. Những nghiên cứu cho rằng sự đóng góp của PADI4 vào bệnh RA có thể bị hạn chế, tùy theo nền tảng di truyền tổng thể của quần thể bệnh nhân.

Những mối liên hệ của protein tyrosine phosphatase-22 (PTPN22) đã được phát hiện trong các nỗ lực sàng lọc quy mô lớn để xác định các mối liên hệ của SNP với RA. Sử dụng 12.000 SNPs trong sàng lọc ban đầu, một mối liên hệ mới được phát hiện tại vị trí 1858 trong gen PTPN22 rằng, giống như PADI4 , gây tăng gấp đôi nguy cơ mắc bệnh. Alen chứa thymidin dẫn đến thay thế amino acid (R620W) hiện diện ở 8,5% những ca có kiểm soát nhưng tìm thấy trong gần 15% ở bệnh nhân có huyết thanh dương tính với RA. Những nghiên cứu sau đó đã chứng minh mối liên hệ tương tự với lupus ban đỏ hệ thống (SLE), bệnh tiểu đường type 1, và một số bệnh tự miễn khác. PTPN22 là một phosphatase điều hòa tình trạng phosphoryl hóa của một số kinase quan trọng để kích hoạt tế bào T bao gồm LCK và ZAP70. Alen R620W cho kết quả ngạc nhiên trong việc có chức năng làm thay đổi ngưỡng cho tín hiệu thụ thể tế bào T (TCR). Vì alen PTPN22 thì hiếm ở Nhật Bản, có một gen khác (ví dụ, PADI4) nơi tính nhạy cảm bệnh rất đặc trưng cho cho những dân tộc hay chủng tộc cụ thể.

Danh sách các gen có liên quan với RA chắc chắn liên hệ đến điều hòa. Các đa hình cytokin như đối với TNF và chất ức chế IL-1, IL-1Ra không còn gây ngạc nhiên. Gen điều hòa các đáp ứng miễn dịch thích ứng trong các tế bào T như PTPN22 và các thụ thể đồng kích thích CTLA cũng có liên hệ với RA. Các gen khác liên quan đến chức năng tế bào B và/hoặc trình diện kháng nguyên như BTLA (kìm hãm lympho B và T), thụ thể Fc, và CD40 cũng có liên quan. Các đa hình cũng đã được xác định trong những con đường truyền tín hiệu điều tiết chức năng miễn dịch như TRAF1-C5 và STAT4. Vấn đề chính trong phân tích này là hầu hết các liên quan về gen đến nhóm RA là liên quan đến miễn dịch bẩm sinh, miễn dịch thích ứng, và quá trìnhviêm. Ngoài việc cung cấp cái nhìn sâu sắc về các cơ chế của bệnh, chúng cũng có thể có tiềm năng đóng góp vào các đáp ứng đối với các liệu pháp điều trị đích.

Tương tác giữa gen và môi trường

Nhiều yếu tố môi trường có góp phần rõ ràng vào tính nhạy cảm với bệnh RA, mặc dù không có sự phơi nhiễm đặc hiệu nào được xác định là tác nhân mấu chốt. Hút thuốc lá là yếu tố nguy cơ được xác định rõ nhất đối với huyết thanh dương tính với RA. Nguyên nhân của sự ảnh hưởng của nó đối với sự phát triển của viêm hoạt dịch chưa được xác định đầy đủ nhưng có thể liên quan đến sự kích hoạt của miễn dịch bẩm sinh và PADI trong đường thở. Protein đã citrullin hóa được phát hiện trong các mẫu rửa phế quản của người hút thuốc, và điều này có thể thúc đẩy một sự kích thích thế hệ các ACPAs ở những cá nhân nhạy cảm. Sự kích hoạt lặp lại hệ miễn dịch bẩm sinh, đặc biệt là ở một cá

thể có tự phản ứng được xác định cơ bản về mặt di truyền, có tiềm năng góp phần vào tự phản ứng và bắt đầu gây viêm hoạt dịch. Các yếu tố môi trường khác như thuốc tránh thai đường uống dường như hơi có tác dụng bảo vệ chống RA, có lẽ do những thay đổi trong hormone. Sự tương tác giữa HLA-DR và phơi nhiễm thuốc lá có lẽ là ví dụ tốt nhất về cách thức gen và môi trường hiệp lực trong việc nâng cao nguy cơ mắc bệnh. Mặc dù nếu đơn độc thuốc lá và các SE chỉ làm tăng nhẹ khả năng phát triển của RA, sự kết hợp của chúng lại cho kết quả hiệp đồng. Một cá nhân có tiền sử hút thuốc lá và hai bản sao SE làm tăng tỉ lệ phát triển RA lên đến 40 lần. Cơ chế của sự tương tác chưa được biết đến, nhưng nó có khả năng liên quan đến sự gia tăng citrullin hóa protein ở những người hút thuốc và tăng khả năng của các phân tử HLA-DR chứa SE trong việc gắn với một số protein đã citrullin hóa. Mức độ hút thuốc lá cũng giúp tiên đoán, với nguy cơ cao nhất ở những bệnh nhân hút ít nhất 20 gói-năm. Nguy cơ suy giảm từ từ với việc ngưng hút thuốc, trong vòng hơn một thập kỷ sẽ gần với người không hút thuốc. Uống rượu có thể làm giảm nguy cơ này, và phơi nhiễm với những chất kích thích hít khác như bụi silica làm tăng nguy cơ mắc bệnh, những điều này thể hiện tính phức tạp của môi trường và hành vi con người lên tính nhạy cảm bệnh đã được hiểu biết.

Giới tính

RA là một trong nhiều bệnh tự miễn mãn tính chiếm ưu thế ở phụ nữ. Tỷ lệ bệnh nhân nữ/nam là 2:1 đến 3:1, trong đó không cao như viêm tuyến giáp Hashimoto (25:1 đến 50:1) hoặc bệnh lupus ban đỏ (9:1). Hiệu ứng giới tính thường được quan sát thấy trong một số mẫu động vật có tự miễn như mẫu NZB / NZW của SLE, trong đó chuột cái có bệnh nặng hơn. Estrogen là một giải thích rõ ràng, và một số dữ liệu ủng hộ quan niệm rằng các hormone điều chỉnh chức năng miễn dịch. Ví dụ, các tự kháng thể-sản xuất các tế bào B tiếp xúc với estradiol có nhiều khả năng chống lại apoptosis hơn, gợi ý rằng các dòng tế bào B tự phản ứng có thể thoát khỏi sức dung nạp. Hiệu quả trên tế bào lympho T khó hiểu hơn khi nữ chiếm ưu thế hơn trong RA vì estrogen có xu hướng thiên về phân chia tế bào T theo hướng kiểu hình Th2. Các cytokine được sản xuất bởi nhóm con này như IL-4 và IL-13 thường được xem là chất chống viêm trong mẫu động vật có viêm khớp và có mặt với lượng giới hạn ở RA. Các thụ thể estrogen biểu hiện trên tế bào hoạt dịch giống nguyên bào sợi (FLS) và tăng sản xuất metalloproteinase. Đối với các dòng tế bào đại thực bào, estrogen có thể tăng cường sản xuất TNF. Nulliparity cũng đã được đề xuất như là một yếu tố nguy cơ trong những nghiên cứu ban đầu, nhưng những báo cáo gần đây không ủng hộ quan điểm này. Do đó, tác động của estrogen rất phức tạp, và các

cơ chế cụ thể chịu trách nhiệm về sự vượt trội của giới nữ trong bệnh RA chưa được hiểu biết đầy đủ.

Mang thai thường liên quan với việc thuyên giảm bệnh trong ba tháng cuối thai kì. Hơn ba phần tư số bệnh nhân mang thai bị RA có sự cải thiện trong tam cá nguyệt đầu tiên hoặc thứ hai, nhưng 90% trong số họ gặp cơn bùng nổ bệnh liên quan đến sự gia tăng nồng độ RF trong vài tuần hoặc vài tháng sau khi sinh. Cơ chế bảo vệ không được xác định nhưng có thể là do sự biểu hiện của các cytokine ức chế như IL-10 trong thời gian mang thai, sự sản xuất α-fetoprotein, hoặc sự thay đổi trong miễn dịch trung gian tế bào. Một phát hiện thú vị là mức DNA thai nhi trong máu mẹ tương quan với khuynh hướng cải thiện các triệu chứng ở những bệnh nhân mang thai bị RA. Vẫn chưa chắc chắn rằng liệu DNA tự bản thân nó góp phần hay đó là một dấu hiệu của việc tăng rò rỉ các tế bào thai nhi vào hệ tuần hoàn của mẹ. Các đáp ứng miễn dịch chống lại các kháng nguyên HLA từ bố có thể xảy ra và dẫn tới sự sản xuất tự kháng thể trong hệ tuần hoàn của mẹ. Sự chênh lệc về kháng nguyên leukocyte người (HLA) type II mẹ/thai nhi có thể liên quan đến việc bệnh thuyên giảm khi mang thai. Hơn ba phần tư số phụ nữ mang thai có chênh lệch giữa mẹ/thai nhi về halotype HLA-DRB1, DQA, và DQB có cải thiện đáng kể, trong khi sự chênh lệch chỉ được quan sát thấy ở một phần tư số phụ nữ có thai bị viêm khớp cấp tiếp diễn. Vì vậy, sự ngăn chặn đáp ứng miễn dịch ở mẹ đối với các halotype HLA ở cha có thể được bảo vệ. Vấn đề này vẫn chưa ngã ngũ vì một nghiên cứu khác thất bại trong việc tìm thấy một mối tương quan giữa sự chênh lệch HLA và cải thiện lâm sàng trong thai kì.

Biểu sinh

Biểu sinh mô tả các đặc tính kiểu hình hoặc biểu hiện gen gây ra bởi các cơ chế khác hơn những thay đổi trong chuỗi DNA cơ bản. , Ví dụ, sửa đổi chuỗi DNA CpG bởi methyl hóa có thể ngăn chặn sự biểu hiện gen, và nó đóng một vai trò trong sự phân chia tế bào. Acetyl hóa histone cũng làm thay đổi khả năng tiếp cận của DNA với các yếu tố phiên mã và polymerase RNA. Vi RNA có thể gắn với DNA và ngăn chặn sự biểu hiện của các gen chìa khóa liên quan đến quá trình viêm. Một số thông tin biểu sinh như methyl hóa DNA có thể được chuyển từ một thế hệ sang thế hệ tiếp theo, qua đó cung cấp một cơ chế thay thế, nhanh chóng làm thay đổi tính nhạy cảm bệnh trong dân số do môi trường.

Hầu hết các thông tin về biểu sinh trong RA xuất phát từ nghiên cứu của RA hoạt dịch hoặc các tế bào hoạt dịch nuôi cấy. Người ta thấy một số bằng chứng của dấu ấn di truyền

có trong các tế bào hoạt dịch nuôi cấy này, với bằng chứng về siêu methyl hóa toàn bộ DNA. Chỉ với mức độ thấp của một chất methylase DNA quan trọng, Dnmt1 biểu hiện trong chất hoạt dịch trong RA, gợi ý một cơ sở phân tử cho quan sát này. Vì enzyme này được các giao tử mang theo, mẫu methyl hóa có thể được duy trì sang thế hệ khác. Một vị trí CpG đặc biệt trong promoter IL-6 của các tế bào đơn nhân trong máu ngoại vi đã được làm giảm methyl hóa, và điều này có liên quan đến mức độ sản xuất IL-6 nhiều hơn. Ảnh hưởng của chế độ ăn uống như ăn các nguồn methyl như folate, hoặc thậm chí tiếp xúc với các nguồn methyl trong tử cung, có thể làm thay đổi sâu sắc sự methyl hóa DNA và chức năng hệ miễn dịch thích ứng và ảnh hưởng đến tính nhạy cảm với bệnh tự miễn. Chất deacetylase histone HDAC1 biểu hiện quá mức trong FLS ở bệnh RA. Khi gen này bị ức chế, sự sinh sôi các tế bào hoạt dịch giảm xuống và biểu hiện của protein ức chế khối u như p53 tăng. Chất ức chế HDAC cũng có hiệu quả trong viêm khớp do collagen, làm trì hoãn rõ rệt sự khởi bệnh và giảm tiêu xương. Cuối cùng, phân tích các tế bào hoạt dịch cho thấy rằng một số vi RNA ở một số cá nhân như microRNA-124a giảm trong tế bào của RA so sánh với tế bào trong viêm xương khớp (OA) . Vi RNA đặc biệt này có thể ngăn chặn chu trình tế bào và các gen chemokine. Sự tăng lượng vi RNA-124a trong tế bào hoạt dịch trong RA làm giảm sản xuất các chemokine MCP-1. Biểu hiện bắt buộc của vi RNA-203 cũng làm tăng biểu hiện của metalloproteinase và IL-6 ở các tế bào hoạt dịch.

Vai trò của biểu sinh trong RA chưa được biết đến. Chưa rõ ràng rằng liệu những quan sát này xảy ra trước khi khởi phát bệnh, tham gia vào quá trình chuyển đổi từ giai đoạn tự miễn không có triệu chứng lâm sàng, hay là tham gia vào giai đoạn phá hoại trong giai đoạn thành lập bệnh. Stress đóng một vai trò quan trọng trong tính nhạy cảm bệnh, có lẽ còn lớn hơn so với các dạng đa hình DNA. Các cơ chế có thể liên quan đến việc không điều hòa biểu sinh các biểu hiện gen dẫn đến giảm ngưỡng tự phản ứng trong hệ thống miễn dịch thích ứng.

Thay đổi dịch tễ học của viêm khớp dạng thấp

Lịch sử của RA cho thấy sự quan sát ngạc nhiên khi nó là một bệnh tương đối mới ở châu Âu và Bắc Phi. Kiểm tra bộ xương cổ đại ở châu Âu và Bắc Phi không thấy bằng chứng thuyết phục của RA, mặc dù các bệnh thấp khớp khác như viêm khớp, thoái hóa đốt sống, và bệnh gút lại rất rõ ràng. Ngược lại, tiêu xương điển hình ở bờ và các tổn thương dạng thấp có mặt trong các bộ xương của người Mỹ bản địa được tìm thấy ở Tennessee, Alabama, và Trung Mỹ từ hàng ngàn năm trước. Những mô tả rõ ràng đầu tiên của RA ở

châu Âu xuất hiện trong thế kỷ XVII, và căn bệnh này đã được phân biệt với bệnh gút và sốt thấp khớp bởi Garrod vào giữa thế kỷ XIX. Mặc dù vẫn còn gây tranh cãi, căn bệnh này có thể đã di cư từ Tân thế giới đến Cựu thế giới với việc mở các tuyến đường thương mại và thám hiểm. Bởi vì hỗn hợp di truyền thì tương đối hạn chế, một sự phơi nhiễm với yếu tố môi trường chưa rõ có tiềm năng gây ra RA ở những người châu Âu nhạy cảm. Tất nhiên, lời giải thích rõ ràng nhất sẽ là có một tác nhân gây nhiễm trùng phải chịu trách nhiệm. Tuy nhiên, những ảnh hưởng do môi trường khác như hút thuốc lá cũng đã được giới thiệu ở Cựu thế giới cùng một lúc và có thể đóng một vai trò.

Không kém hấp dẫn, mức độ nghiêm trọng và tần suất xuất hiện RA giảm trong cuối thế kỷ XX (Hình 69-2) Trong một số quần thể được xác định bao gồm cả người Mỹ bản địa, tỷ lệ RA đã dần dần giảm tới 50% đến hơn một nửa trong so với thế kỉ 20. Những thay đổi trong vệ sinh và những biến đổi về lối sống khác liên quan đến công nghiệp hóa, có thể đóng góp, và một tác nhân lây nhiễm có thể ít phổ biến theo sau những thay đổi của xã hội, như với nhiều bệnh truyền nhiễm khác. Dữ liệu gần đây từ năm 1995 đến 2007 gợi ý tỷ lệ có thể tăng trở lại ở phụ nữ, nhưng không phải ở nam giới.

Phân tích được các phơi nhiễm môi trường sẽ là chìa khóa giúp hiểu về tính nhạy cảm bệnh thay đổi như thế nào theo thời gian.