Chapter 16

Heterocyclic compounds( 杂环化合物 )

Ref ：曾昭琼，第 18 章，杂环化合物 Wade, 16-9, 19-2, 11B, 11C

16-1 Classification and nomenclature of heterocyclic compounds 杂环化合物的分类和命名

芳香性与非芳香性

五元杂环与六元杂环

单杂环与稠杂环

杂环的命名常用音译法，是按外文名词音译成带“口”字旁的同音汉字。

① 杂环的编号从杂原子起依次 1,2,3 …… （或： α,β,γ…… ）② 如环上不止一个杂原子时，则从 O 、 S 、 N 的顺序依次编号；③ 有两个相同杂原子的，应从连有 H 原子或取代基的开始编号；④ 编号时注意杂原子或取代基的位次之和最小；⑤ 稠杂环是特定的母体和固定的编号。

Nomenclature

NH O S N

(pyrrole) (furan) (thiophene) (pyridine)

ßÁ¿© ߻ૠàç·Ô ßÁà¤

12,

3,4,'

5,'

N

N

(pyrimidine)

N

N

N NH

N

NH

(quinoline) (indole) (purine)

à×ठà ßø ßÅßá àÑßÊ

12

34

5

61

2

345

6

7

8 1

2

34

5

57

1

2

34

56

7

89

imidazole咪唑

N

NH

N

S

N

O N

N

12

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

1

2

34

5

6

thiazole噻唑

oxazole噁唑

pyrimidine嘧啶

16-2 Five-membered heterocyclic compounds 五元杂环化合物

furan呋喃

thiophene噻吩

pyrrole吡咯

O

S

NH

S

O

NH

平面6 个 π电子芳香性富电子芳环

离域能 ( 稳定化能，共轭能，共振能 )

芳香性：呋喃 < 吡咯 < 噻吩 < 苯

环的稳定性（如表现为水解、聚合等反应的难易）： 呋喃 < 吡咯 < 噻吩 < 苯

O NH

S

KJ/mol 71 90 125 152

Spectroscopy

1H NMR: 环上氢的核磁共振信号都出现在低场

呋喃 α Hδ=7.42 βHδ=6.37

噻吩 α Hδ=7.30 βHδ=7.10

吡咯 α Hδ=6.68 βHδ=6.22

IR ： C-H ： 3077~3003 cm-1 ； N-H ： 3500-3200 cm-1 ； 环伸缩振动： 1600~1300 cm-1

1 ．亲电取代反应 (electrophilic substituted reactions)

Reactions

主要进攻 α- 位（ 2 ， 5- 位）

Z+ E+

Z

H

E Z

H

E

Z

H

E

Z

H

E

+

++

Z

H

E+

+

Z= O,S,NH

½ø¹¥ λ

½ø¹¥ λ

O

Br2/0oC

O Br

S

Br2/HOAc

S Br

NH

Br2/0oC

NH

BrBr

Br Br

ethanol

O O NO2

CH3COONO2

5~ 30°C

S S NO2

CH3COONO2

10°C

NH

NH

NO2

CH3COONO2

10°C

卤代反应 硝化反应

反应活性： 吡咯 > 呋喃 > 噻吩 > 苯（与芳香性规律不同）；对试剂及反应条件有所选择和控制，比苯温和，避免强酸。

Problem:How to remove minor thiophene from benzene?

O

Py/SO3

O SO3H

S

95%H2SO4

S SO3H

NH

Py/SO3

NH

SO3H

O

(CH3CO)2O

BF3 O COCH3

S H3PO4

(CH3CO)2O

S COCH3

NH

(CH3CO)2O

NH

COCH3150~200°C

磺化反应 酰化反应

2 ．加氢反应 (hydrogenation)

O

NH

S

H2, Ni or Pd

H2, Ni or Pd

H2, Ni

O

NH

S

不能用 Pd 催化 , 因噻吩能使 Pd 中毒

3 ．呋喃、吡咯的特性反应

呋喃易起 D-A 反应（共轭二烯的性质）

O O

O

O

+30°C

O

O

OO

OO

O

+

endo-ÄÚʽ

exo- Íâ ʽ

(90%)

O

原因：呋喃的芳香性弱，具有共轭二烯的性质。

吡咯的弱酸性和弱碱性

NH

OH

Ka = ¡Á1.3 10-10 1 10-181 10-15¡Á ¡Á

CH3CH2OH

NH

NH

NH2

Kb ¡Á3.8 10-10 2 10-42.5 10-14¡Á ¡Á

Why?

KOH (s)NH

+heat

NK

+ H2O

NH

+ RMgXN

+ RH

MgX

NK

PhCOCl

N

COPh

+ KCl

N+

MgBr

CH3I

N

CH3

MgBr

I

呋喃、噻吩、吡咯的制备

帕尔 - 诺尔 (Paal-knorr) 合成 : 实验室制法

由 1,4- 二羰基化合物合成 .

RCOCH2CH2COR'OR R'+

RCOCH2CH2COR'SR R'+

RCOCH2CH2COR'NH

R R'+ NH3

P2O5

P2S5

重要的五元杂环衍生物

原料 :甘蔗渣、花生壳、高粱杆、玉米芯、棉子壳等

(C5H8O4)n3~5%H2SO4

HO CH CH OH

CH2

OH

CH CHO

OH

H2SO4Ï¡

OCHO

¶à¾ÛÎì ÌÇ Îì ÌÇ ß»à«¼×È©

Ë®ÕôÆø heat- 3H2O

糠醛 ( 呋喃甲醛 , furaldehyde)O CHO

特点 : 无 α-H 的醛 , 性质类似于苯甲醛 .

OCHO

Èõ¼îÐÔ

CuO, Cr2O3

150 ¡æ,

V2O5 - MoO2

320 ¡æ,O2,

OCH2OH

OCOOH

O OO+ CO2 + H2O

KMnO4

10MPa

OCHO

OCH2OH

OCOOH +1. Ũ¼î

2. H+

OCHO O

CH=CHCHO+Ï¡ ¼î

CH3CHO

安息香缩合反应

OCHO

OCH

´¼ÈÜÒºKCNC

O

OHOor VB1

OCHO

O

催化脱羰基

Ni, 280°C

催化脱羰基制呋喃

吡咯的重要衍生物 : 卟啉 (porphyrin)

卟啉族化合物 :

血红素 : Fe叶绿素 : Mg维生素 B12: Co

N

NH N

HN

卟吩 (porphin(e))

血红素

N

N N

N

Fe

HOOC COOH其取代物称为卟啉 (porphyrin) 。

含两个杂原子的五元杂环化合物－唑（ azole ）

N

N

H

H

H H

NH

N

ßäßò

sp2N

N

H

H

H H

NH

N

ßäßò

sp2

N

NH

NNH

N

ON

O

N

S

吡唑pyrazole

噻唑thiazole

噁唑oxazole

异噁唑isoxazole

咪唑imidazole

N

NH

+ H+

N

NH

H+

tautomerism （互变异构） of imidazole and pyrazole

N

NH

NH

N

N

NH

NH

NBr Br

5-bromoimidazole5- 溴咪唑

4-bromoimidazole4- 溴咪唑

NNH

NHN

NNH

NHN

Br Br

5-bromopyrazole5- 溴吡唑

3-bromopyrazole3- 溴吡唑

imidazole pyrazole

Derivatives of azoles 唑的衍生物

N

NH

NH2

COOHN

NH

NH2 N

NH

NHCOOCH3

×é°±Ëá ×é°· ¶à¾úÁé

N

NH3C NH2S

N

CH3

CH2CH2OH

+

Cl-

àçßò»·

à×ऻ·

N

S

HOOC

CH3

CH3

O

NHCOCH2Ph

青霉素 G维生素 B1

16-3 Six-membered heterocyclic compounds六元杂环化合物

N N

N

O

ßÁठà×ठßÁà«

pyridine pyrimidine pyran

吡 啶 (pyridine) (19-11B,11C)

N N

Éϵŵç×Ó¶ÔÔÚ

¹ì µÀÉÏ£¬ÔÚ»· Íâ

δ ²Î Óë»· ÄÚ¹² éî ¡£

³É»· Ô ×Ó

¹² ƽÃæ

Ìå ϵ

C_ sp2

N_ sp2

¦° 66

N

sp2

1 ． Basicity of pyridine

CH3NH2 NH3N

NH2

pKb 3.38 4.76 8.80 9.42

N+ HCl N HCl

N

NH3

N+ SO3

CH2Cl2N SO3 (90%)

´Ë·´ Ó¦³£ ÓÃÓÚ

ÔÚ·´ Ó¦ÖÐÎü ÊÕ

Éú³ÉµÄÆø̬Ëá

ÊÒÎÂßÁà¤ÈýÑõ»¯ÁòÂçºÏ Îï

Êdz£ ÓõĻº ºÍ »Ç»¯¼Á

吡啶的碱性小于氨大于苯胺。吡啶易与酸和活泼的卤代物成盐。

N N

RI

R INH

300°C

INH I

+R

R

OH

N NR

R

OH

ÖÆÈ¡Íé »ùßÁवÄÒ»ÖÖ·½·¨

2 ． Electrophilic substitution 亲电取代反应

N

N

Cl

N

Br

N

SO3H

N

NO2

¡æ

Cl2, AlCl3

Br2,

H2SO4

HgSO4

100

300 ¡æ

¸¡ ʯ ß »¯

ÆøÏà

Ũ

220 ¡æ

»ì Ëá

300 ¡æ

´ß »¯£¬

ÂÈßÁà¤

äå ßÁà¤

Ïõ »ùßÁà¤

ßÁठ»ÇËá3

3

3

3

亲电取代发生在 3- 位（ β- 位）反应活性远小于苯

3 ． Nucleophilic substitution 亲核取代

N

NaNH2

N

H2O

NHNaN

NH2¶þ¼×±½°· ÖлØÁ÷

N Cl

CH3ONa

N OCH3

N

Cl CH3ONano reaction

亲核取代易发生在 2- 位和 4- 位

4 ． Oxidation-reduction reactions 氧化还原反应

Oxidation of side-chain侧链氧化

N

HNO3, heat

N

COOH

COOHor KMnO4-H2SO4

pyridine-2,3-dicarboxylic acidquinoline

N N

-ßÁ़×Ëᣨ ÑÌËᣩ

CH3 KMnO4 / H COOH

¦Â

nicotinic acid

N

HNO3

¦Á-ßÁ़×Ëá

N COOH

picolinic acid

N N

CH3C-OOHO

O

Formation of pyridine oxide生成氧化吡啶

改变了定位效应

N

HNO3

ONO

NO2

H2SO4 90 ¡æ

PCl3

N

NO2

+ POCl3

4-nitropyridine

Reduction: easier than benzene

N NH

Na-C2H5OH

cat, H2

piperidinepyridine

16-4 Fused heterocyclic compound稠杂环化合物

N

NH

N

N NH

N

2

345

67

8

9

1

1

12 23

3

4

4

5 5

6

6

7

78

à ßø

ßÅßá àÑßÊ

( Quinoline )

( indole ) ( Purine )

N2

345

67

8 1

异à ßø ( isoquinoline )

1. 喹啉 (quinoline)

N¡æ

NN

N

N

N

NO2

NO2

Br

Br

NSO3H

NHNaN

NH2

+

+

H2O

Ũ

HNO3 H2SO4ŨŨ +

H2SO4Ũ+Br2

Ag2SO4

H2SO4, 220

KNH2. ¶þ¼×±½

100 ¡æ

¡æ0

N2

3

45

6

7

8

亲电取代发生在苯环上， 5 ，8- 位

亲核取代发生在吡啶环上， 2- 位

N

¡æ

N

NH

100KMnO4

CH3CH2OH, Na

COOH

COOH

氧化反应发生在苯环上，还原反应发生在吡啶环上。

喹啉环的合成法——斯克劳普（ Skraup ）法：

NNH2

+

H2SO4

Ïõ»ù±½

84~91%

CH2CHCH2

OH OHOH

H

OCH2CHCH2

OH OHOH

NH2

+ H

O

NH

O

NH

OHH

NH

-H2O PhNO2

N-2H

H2SO4

NH2

+ CH3

O

PhNO2N

CH3

喹啉的衍生物

喹啉的衍生物在自然界存在很多，如奎宁、氯喹、罂粟碱、吗啡等。

N

CH3O

CHHO N CH CH2

¿üÄþ£¨ ½ð¼¦ÄƼ´æÔÚÓÚ½ð¼¦ÄÆÊ÷ƤÖУ¬Óп¹ ű¼²ÁÆЧ

N

N

Cl

NH

CHHO (CH2)3-NC2H5

C2H5

CH2

OCH3

OCH3

CH3O

CH3O

ÂÈà £¨ ºÏ ³É¿¹ ű¼²Ò©£© ó¿ËÚ¼î

HO O OH

N

CH3

12

3

4

5 6

7

8

Âð·È

º¬Ò»ö ±»»¹ Ô Á˵ÄÒìà ßø»· £¬ÊÇÓѻƬÖÐÌá È¡³ö À´µÄ¡£

Âð·ÈµÄÑÎËáÑÎÊǺÜÇ¿µÄÕòÍ´ Ò©£¬ÄÜ

³ÖÐø6Сʱ£¬Ò²ÄÜÕò¿È£¬µ«Ò×ÉÏñ«¡£

½«ôÇ»ùÉϵÄÇâ»»³ÉÒÒõ£»ù£¬¼ Ϊ

º£ ÂåÒò£¬²» ´æÔÚÓÚ×ÔÈ»½ç¡£ º£ ÂåÒò±ÈÂð

·È¸ü Ò×ÉÏñ«£¬¿ÉÓÃÀ´½â³ý Íí ÆÚ°©Ö¢»¼Õß

µÄÍ´ ¿à¡£

Alkloids ( 生物碱） 存在于植物体（偶也在动物体内发现），对人和动物有强烈生理作用的含氮碱性有机化合物。其中多数含有氮杂环。是中草药的主要有效成份。

Reading p 225-228

2. 吲哚（ indole ）

NH

CH2 CH COOHNH2

NH

CH3 ¦Â

É«°±Ëá¹¹ ³Éµ°°×ÖʵÄÖØÒª³É·Ö

¼×»ùßÅßᣨ ·à ³ô ËØ£©

ºÜÏ¡ ʱÓÐÜÔÀòÏã ζ

·Ö½â

NH

CH2CH2NHAcCH3O

ÄÔ°×½ð

Melatonine

NH

12

3

4

5

6

7

N- 乙酰基 -5- 甲氧基色胺 (N-Acetyl-5-Methoxytryptamine)

3. 嘌呤 (purine)

N

N NH

N N

N N

NH

¢ò¢ñ( ) ( )9H 7H àÑßÊàÑßÊ

嘌呤为无色晶体，易溶于水，其水溶液呈中性，但能与酸或碱成盐。 纯嘌呤环在自然界不存在，嘌呤的衍生物广泛存在于动植物体内。

N

N NH

N

9

1

2

34

56

7

8

尿酸HN

NH

NH

NH N

N NH

N

OO

O OH

HO OH

HN

NH

NH

N N

N NH

N

O

O OH

HO

黄嘌呤 存在于茶叶及动植物组织和人尿中。

腺嘌呤和鸟嘌呤 它是核蛋白中的两种重要碱基。

N

N NH

N HN

N NH

N

H2N

ONH2

腺嘌呤（ A ） 鸟嘌呤（ G ） 咖啡碱、茶碱和可可碱 存在于茶叶、咖啡和可可中，它们有兴奋中枢作用，其中以咖啡碱的作用最强。

N

N N

N

O

O

N

N N

N

O

O

N

N N

NH

O

O

N

N N

N

O

O

HN

N N

N

O

O

CH3

CH3CH3CH3

CH3CH3 CH3

咖啡碱 茶碱 可可碱

Summary

Assignments: 1, 3, 7, 8, 9

N

O S NH

N

O CHO