Chamada MCTI Final Combined

Anexo I (versão em inglês)

Proposal Information A. Organization

Organization Name: Department of Nutrition, School of Public Health, University of São Paulo

Institutional Official authorized to submit and accept grants on behalf of organization:

Prefix Marly Surname

Augusto Cardoso

Title Associate Professor, Chair Telephone +55-11-30617705

Address

Av. Dr Arnaldo 715, Cerqueira Cesar, 01246-904, São Paulo, SP, Brazil

Fax +55-11-30617130

E-mail [email protected]

Web site www.fsp.usp.br

B. Project

Project Name: A randomized control trial to assess the impact of lipid-based nutrient supplements (LNS) on preterm birth

Principal Investigator/Project Director:

Prefix Marly Surname

Augusto Cardoso

Title Associate Professor, Dr Telephone +55-11-30617863

Address

Fax


Web site

Amount Requested ($USD)*:

$ 873,026.39 Project Duration (months):

24

Estimated Total Cost of Project ($USD):

$ 873,026.39

Organization’s total revenue for most recent audited financial year ($USD):

$ N/A

* An exchange rate of 2.1 was used to convert expenses in US Dollars to Brazilian Reais

Submission Date: 08/13/2013

CHAMADA MCTI/CNPq/MS/SCTIE/Decit/Fundação Bill e Melinda Gates N º 05/2013 Grand Challenge Brazil

Application Form and Instructions

1

Application

I. Main Goal ____________________________________________________________________________ 2

II. Executive Summary ____________________________________________________________________ 2

III. Context _____________________________________________________________________________ 3

IV. Project Framework ____________________________________________________________________ 5

V. Organizational Capacity and Management Capability ________________________________________ 14

A. Organizational Capacity and Facilities _________________________________________________ 14

B. Management and Staffing Plan for this Project __________________________________________ 17

VI. Citations ___________________________________________________________________________ 19

VII. Appendices _________________________________________________ Erro! Indicador não definido.

A. Budget Spreadsheet ________________________________________ Erro! Indicador não definido.

B. Budget Narrative ___________________________________________ Erro! Indicador não definido.

C. Biographical Information _____________________________________ Erro! Indicador não definido.

2

I. Main Goal

To assess the impact of lipid-based nutritional supplement on preterm births in a setting with pregnant women vulnerable to vitamin and mineral deficiencies, and to provide the evidence for planning Brazilian antenatal care policy.

II. Executive Summary

Annually, more than 1 in 10 births worldwide, about 15 million, are premature (<37 weeks of gestation). Of those, more than one million die due to complications. Prematurity is the most important cause of newborn death, and the second cause of death among children under 5, after pneumonia. It can also result in serious impacts in child development. While some reductions in preterm birth can be achieved with interventions focusing on delivery care, screening and treatment of infections, and nutritional supplementation, novel approaches to address this major public health problem are needed [1].

In absolute numbers, Brazil is the 10th country with most preterm births, almost 280,000 annually [1],

although this figure is likely to be underestimated due to inaccurate reporting of gestational age and data quality [2]. Regional differences are striking, with rates of preterm delivery in the North region being about six-fold of those observed in the South. Although Brazil has a comprehensive antenatal care (ANC) protocol – including at least six ANC visits providing clinical examinations, laboratory tests, educational activities, counseling, nutritional evaluation/supplementation with iron and folate, and immunization [3,4] – the suboptimal coverage and quality of services provided at the primary care level remain as concerns [3,5]. Iron and folate are crucial to address high levels of anemia among pregnant women [6-9], but have not been effective in reducing preterm birth [9-11]. Also, multiple micronutrient supplementation has been shown to have an impact on birth weight but not on preterm birth [12,13]. A novel and promising alternative is the use of lipid-based nutritional supplements (LNS) to reduce preterm births [7,14].

This study focuses on the second goal of the Grand Challenges Brazil: Reducing the Burden of Preterm Birth call for proposals: “develop new strategies to prevent preterm birth”, and proposes to conduct a randomized control trial to test the effectiveness of LNS in reducing preterm birth, considering two alternative scenarios of compliance with the ANC protocol, in a municipality in the North region of Brazil (Cruzeiro do Sul – where preterm birth is more prevalent). Pregnant women will be identified through population surveys conducted in Cruzeiro do Sul every three months, over a period of one year. Gestational age, and thus a preterm delivery, will be determined by ultrasound scan. The study has two primary objectives: (i) to determine if LNS given to pregnant women, on a daily basis, starting on the first trimester, will reduce preterm birth by at least 10%; and (ii) to assess if individual and household characteristics impact the acceptability of LNS and the effects of LNS on preterm birth.

Critical milestones include the development of study protocols, questionnaires and standard operational procedures; ethical approval; acquisition of LNS; completion of quantitative (surveys) and qualitative (focus groups) data collection at several phases of the program; merging data from different surveys; data cleaning and analysis; preparation of study reports; publication of manuscripts; dissemination of findings; and the initiation of conversations with the Ministry of Health in Brazil regarding further studies and policy-making.

This project is a collaboration between leading institutions in the North and South that have a solid record of research on epidemiologic transition in Brazil; on the evaluation of nutritional programs; on the development of methods for nutritional evaluation and food consumption; on understanding the biological, social, and population factors that impact disease outcome; on the influence of factors related to birth and early life events on individual’s health outcomes over time; on conducting randomized control trials; and in studying prematurity. The project brings together a multi-disciplinary team of clinicians, epidemiologists, nurses, nutritional scientists, demographers, and parasitologists, who have existing research and training collaborations in Brazil.

The Principal Investigator will be responsible for project’s execution, and a steering committee (which will have monthly meetings - twice a year the meeting will be face-to-face, the remaining will be via telecom) will act as the technical body responsible for the planning, design, implementation, and evaluation of the study. All field work activities will be overseen by study field coordinators, and a data management team will monitor and report on progress with data assembly. Monthly reports will document success toward achieving proposed milestones. Monitoring site visits will inspect all activities in the field at least twice a year.

3

III. Context

In 2010, the estimated number of global preterm births (gestational age <37 weeks) was 15 million; the top 10 countries in absolute numbers accounted for 60% of all preterm births in the world, and all but two were located in Africa and Asia. One of the exceptions was Brazil, which ranked as the 10

th country with highest

numbers of estimated preterm birth (279,300), with a preterm birth rate of 9.2% [1]. Figures based on official statistics for Brazil are likely to be underestimated due to inaccurate reporting of gestational age and data quality [2]. A national study among women aged 15-24 attending public maternities in 2009 showed a preterm birth rate of 21.7%, ranging from 6.9% in the South region to 36.1% in the North [2]. The study indicated that significant factors associated with preterm birth were residency in the North region, low income (less than twice the minimum wage), inadequate antenatal care (ANC), and domestic violence [2]. Although Brazil has intensified actions towards pregnant women’s health [3,15-17], and has a comprehensive protocol for ANC (at least six ANC visits providing clinical examinations, laboratory tests, educational activities, counseling, nutritional evaluation/supplementation with iron and folate, and immunization [3,4]), the suboptimal coverage and quality of services provided at the primary care level are reasons for concern [3,5].

Preterm birth has serious implications for neonatal mortality and morbidity, and has long-term impacts on child development [1,18,19]. Although there are gaps in the understanding of drivers of preterm birth [18], potential determinants include low socioeconomic status, low maternal weight at the beginning of pregnancy, age at pregnancy, multiple pregnancy, infections (e.g., malaria, HIV), nutritional deficiencies, poor ANC, hypertension, lifestyle (e.g., smoking, illicit drug use, and excessive physical activity), emotional stress, violence, and unnecessary cesarean delivery [1,20-22]. Thus, common interventions to reduce preterm birth include lifestyle change, delivery care, screening and treatment of infections, and nutritional supplementation [1,18]. Regarding nutrition, pregnant women require more vitamins and minerals to maintain and improve functional immunity, to improve hemoglobin status, and to assure proper fetal development [23]. Iron and folate supplementation, part of the standard ANC protocol in Brazil, is crucial to address high levels of anemia among pregnant women [6-9], but has not been effective in bringing about major declines in preterm birth [9-11]. Also, multiple micronutrient supplementation, such as the United Nations International Multiple Micronutrient (UNIMMAP), has been shown to have an impact on birth weight but not on preterm birth [12,13], although most of these trials have typically enrolled pregnant women in the second half of pregnancy, when they first presented for ANC in those settings, and have ascertained gestational age using dates based on the last menstrual period, given limited access to ultrasound facilities.

An alternative, which has recently gained attention, is the use of lipid-based nutritional supplements (LNS). LNS are a family of products designed to deliver nutrients to vulnerable people, and provide a range of vitamins and minerals, but unlike most other multiple micronutrient supplements, LNS also provide energy, protein, and essential fatty acids (EFA). LNS formulations and doses can be tailored to meet the nutrient needs of specific groups (e.g., pregnant women). LNS contains multiple micronutrients that have been shown to result in reducing risks of maternal anemia and low birth weight, but also contain high amounts EFA (linoleic and alpha-linolenic acids), which play an important role in neural fetal development [24,25] and might impact the myometrium and cause a delay in the initiation of labor [19]. Results from three trials indicate that the percentage of preterm birth among women who received n-3 fatty acids were half of the observed in a control group, with a significant increase of 4.5 days in the mean gestational age [19]. Two other trials suggest that LNS may be beneficial to reduce preterm birth [7], and two studies show high acceptability of LNS among women [26,27]. There are three ongoing LNS trials to assess low-cost food-based interventions among pregnant women (http://www.ilins.org). To this date, no LNS formulation has been tested in Brazil, and thus there is a need to generate evidence regarding the efficacy of this type of nutritional supplementation in reducing preterm birth.

In that context, the World Health Organization (WHO) is calling for more research into the causes of preterm birth, and highlights the need to test new interventions to prevent preterm birth. This proposal addresses this issue and focuses on the second goal of the Grand Challenges Brazil: Reducing the Burden of Preterm Birth call for proposals: “develop new strategies to prevent preterm birth”. Specifically, the goal of this proposal is to test the effectiveness of LNS in reducing preterm birth. The study will take place in the municipality of Cruzeiro do Sul, Acre state, located in the Western Amazon. We propose to conduct a randomized control trial with enough power to detect at least a 10% reduction in preterm birth. In addition, we propose to assess if individual and household characteristics impact the effects of LNS in preterm birth.

http://www.ilins.org/

4

Different LNS formulations are available and have been/are being tested in trials [7,27], ranging from 25-30 different nutrients in amounts that make it safe and highly unlikely that toxic consumption would happen [8,28,29]. LNS formulations can include a variety of ingredients, but typically have included vegetable fat, peanut/groundnut paste, milk powder and sugar. Alternative recipes and formulations are currently being explored in efforts to develop affordable and culturally acceptable products for a range of settings. Other ingredients have included whey, soy protein isolate, and sesame, cashew, and chickpea paste, among others [7]. The nutritional composition of the LNS-product used in this trial will follow current recommendations [27,29], and will be in accordance to nutritional guidelines for pregnant women, as established by the Brazilian Minister of Health [3]. The formulation will be discussed by the project’s steering committee, and submitted to the Ministry of Health in Brazil for approval. Despite the safety of LNS formulations, the study will follow the occurrence of potential adverse effects.

The study will have three groups, as shown in Figure 1. The first, G1, is a group that includes eligible women who received information on the standard ANC protocol available through the primary health care system in Brazil. G1 will not be followed-up during the trial period, but will provide important policy lessons regarding potential impacts of and barriers to compliance with the ANC protocol, and will be used in the analysis of secondary study aims, as detailed later. The second, G2, is the control group of the proposed trial, in which women received information on the ANC protocol available through the primary health care system in Brazil, and are followed-up to guarantee compliance with the protocol. Lastly, the third, G3, is the LNS intervention group, in which women are also followed-up to guarantee compliance with the ANC protocol, and receive LNS to be taken on a daily basis.

The study involves data collection at varied phases: (i) a population census to identify eligible women; (ii) a baseline survey to characterize initial socioeconomic, behavior, and health conditions of enrolled women; (iii) routine follow-up data; (iv) focus groups; and (v) a survey at the time of delivery. Gestational age, and thus a preterm delivery, will be determined by ultrasound scan.

Figure 1 – Study groups in the proposed LNS trial

Characteristics in study groups Study groups

G1 G2 G3

- Provided detailed information and recommended to follow the ANC protocol X X X

- Followed up to guarantee compliance with ANC protocol X X

- Receive LNS X

The proposal is innovative in five ways. First, the use of LNS to reduce preterm birth is a novel approach; less than 10 studies attempted to assess the impact of LNS on birth outcomes, including preterm birth [7,19,25], none in Brazil. Second, the nutrient composition of LNS varied in previous studies. The proposed trial will use a formulation adapted to the nutritional context of the study area, including essential fatty acids, and considering nutritional supplementation guidelines for pregnant women. Third, considering that the compliance with the standard ANC protocol is low, the 3 study groups shown in Figure 1 will allow the assessment of the impact of LNS on preterm birth against the best available scenario (when the ANC protocol is properly followed), and against the actual scenario of deficient ANC. Fourth, in alignment with the Brazilian ANC protocol, this trial will enroll women in their first trimester of pregnancy, which can maximize the impact of the intervention. Lastly, this study will use ultrasound scan for assessing gestational age. Although ultrasound is the most accurate method [30], it is infrequently used in trial studies due to logistics and financial limitations. Thus, results can provide evidence for better policies regarding current nutritional supplementation guidelines during pregnancy with the goal to reduce preterm birth.

The significance of the proposed project is two-fold. First, Cruzeiro do Sul has a highly vulnerable female population: it is in the North region, where the odds of preterm delivery are highest [2]. Second, the Ministry of Health in Brazil is conducting a multi-center study aimed to assess the effectiveness, acceptance and adherence of home fortification with vitamins and minerals (powder mix distributed in a sachet that can be used in habitual food preparation) for the prevention of anemia and iron deficiency in infants younger than 1 year of age [31]. While there is no similar study evaluating the use of sachets for pregnant women, there is an interest from the Ministry of Health to test and support these strategies using food-based interventions, as suggested by the WHO guidelines [8].

5

Study results will have direct implications on policy making in at least two ways. First, a successful trial in Cruzeiro do Sul should pave the way for a multi-site trial considering different contexts (of nutritional status and of diet intake), which would follow the model of a current study that the Ministry of Health is conducting in four cities to assess the effectiveness, acceptance and adherence of home fortification with vitamins and minerals for the prevention of anemia in infants younger than one year [31]. Thus, a future multi-site study would provide definite evidence for the adoption of a new nutritional supplementation policy for pregnant women. Second, identifying barriers to ANC protocol compliance (based on women in G1) can shed light on ways to improve the work conducted by Family Health teams. Using the health belief model [12,13], based on factors identified during focus groups, they can also shed light on potential drivers of women’s behavior and risk perception that could be addressed in targeted educational programs, an approach not yet attempted by the Ministry of Health in Brazil.

IV. Project Framework

Project Framework Table

Results Period of Activity Approximate Total Cost

Objective 1:

To evaluate the impact of LNS on preterm birth

Outputs needed for the successful completion of this objective are divided in two categories:

1. Trial planning: includes IRB approval; recruitment and training of field personnel; establishment of a local team to work in partnership with the Family Health Program; acquisition of equipment; development of protocols, questionnaires, databases, & operational procedures; and acquisition of LNS.

2. Trial implementation and evaluation: includes population surveys to identify pregnant women; randomization; enrollment of participants; baseline data collection; follow-up of participants; focus groups; survey and data collection at delivery; data cleaning, analysis & interpretation; dissemination of findings; publication results.

This objective spans over the duration of the project.

The most immediate planning activities, including in category 1 of outputs, will take place in the first 3 months. Fine tuning of activities will take another 3 months.

Population surveys (followed by recruitment) will happen 4 times, 3 months apart. Follow-up spans over 16 months. Delivery is observed over 12 months. Data analysis, dissemination and publication of findings will require 3 months.

The approximate cost of trial planning will be R$ 489,138.86 (26.7% of the project’s budget).

The approximate cost of the implementation and evaluation of the trial will be R$ 1,186,077.71 (64.7% of the project’s budget).

Objective 2:

To assess if individual and household characteristics impact the acceptability of LNS and the effects of LNS on preterm birth

This objective uses some outputs from objective 1. Specifically, it needs all data assembled at baseline, during follow-up, and during delivery.

Outputs needed for the successful completion of this objective are: data analysis & interpretation; dissemination of findings; publication results.

This objective spans over 3 months.

It is estimated that approximately R$ 158,138.86 (8.6% of the project’s budget) of the budget will be used towards completion of this objective.

6

Project Framework Narrative

Objective 1: To evaluate the impact of LNS on preterm birth

Description & Assumptions

A randomized control trial will be conducted among pregnant women in the first trimester to assess if daily intake of LNS can reduce preterm birth. Gestational age will be determined by ultrasound scan, considered more accurate than menstrual dating alone when performed in the first half of gestation [30]. Sample size was calculated to detect a change of at least 10% in preterm birth between the intervention LNS group (G3) and the control group (G2). Details of the proposed study are:

Research question: Does the introduction of lipid-based nutritional supplements after the first trimester reduce the risk of preterm birth by at least 10%?

Study objective:

Primary:

To determine if LNS given to pregnant women on a daily basis, starting on the first trimester, will reduce preterm birth by at least 10%, when compared with women who complied with the ANC protocol (G2 compared with G3).

Secondary:

To determine if LNS given to pregnant women on a daily basis, starting on the first trimester, will increase birth weight.

To determine if LNS given to pregnant women on a daily basis, starting on the first trimester, will improve the nutritional status of women at delivery (e.g., weight gain, hemoglobin, iron status and vitamin levels).

To determine if LNS given to pregnant women on a daily basis, starting on the first trimester, will reduce the occurrence of inflammation (based on several inflammatory biomarkers) at delivery.

To determine if LNS given to pregnant women on a daily basis, starting on the first trimester, reduce preterm birth when compared with a scenario of low compliance to the ANC protocol (G3 compared with G1).

To determine if compliance with the ANC protocol will reduce preterm birth (G2 compared to G1).

To determine the acceptability to LNS among women in the intervention group.

To determine the barriers women have to comply with the ANC protocol.

Assumptions: Our primary hypothesis is that the percentage of preterm birth is significant lower in G3 compared with G2. Secondary hypotheses are: (i) birth weight is significantly higher in Groups 3 and 2 compared with Group 1; (ii) anemia at delivery is significantly lower in Groups 3 and 2, compared with Group 1; (iii) the percentage of preterm birth is significant lower in G2 and G3 compared to G1; and (iv) LNS acceptability is high among pregnant women.

Regarding project’s implementation, the assumptions are that: (i) political and economic stability in Brazil will allow the study to develop as planned; (ii) no natural disasters or major barriers will prevent accessing the trial participants throughout the duration of the study; (iii) no other LNS-based trial will be initiated in Cruzeiro do Sul during the duration of the study; and (iv) agreement to enroll in the trial will be high.

Study site: Cruzeiro do Sul is a municipality in Acre State, western Amazon, North region of Brazil (the region where the highest prevalence of preterm birth in the country is observed). Based on the 2010 Population Census, it had 78,507 habitants, 50% women. Approximately 1,500 births were recorded in 2010, 82% delivered in hospitals. The female population is highly vulnerable. First, Cruzeiro do Sul is in the North region of the country, where the odds of preterm delivery are highest [2]. Second, the municipality is endemic for malaria, and in 2011 the Annual Parasite Index (API – malaria positive cases per 1,000 people) was 147.8 (an API ≥ 50 reflects high malaria risk) – malaria during pregnancy can impact fetus nutrition leading to intrauterine growth retardation and prematurity [32,33].

7

Participants: All pregnant women eligible to participate in the trial will be invited to participate, informed about study goals, and asked for consent. Inclusion criteria are: (i) pregnant women in their first trimester (gestational age confirmed by ultrasound scan); (ii) at least 18 years of age; (iii) no life-threatening pregnancy-related complications (e.g., pre-eclampsia, antepartum hemorrhage); (iv) living in the study area for at least 3 months; and (v) planning to remain in study area for at least the following year. Women will be excluded if: (i) they are already taking prenatal LNS voluntarily or as part of another trial; and (ii) they are not able to provide informed consent.

Intervention: The intervention to be evaluated is the use of lipid-based nutritional supplements, given to women on a daily basis, starting on the first trimester. The nutritional composition of the LNS-product used in this trial will follow current recommendations [27,29], and will be in accordance to nutritional guidelines from the Minister of Health of Brazil, particularly the ANC protocol [3]. A possible formulation, similar to the ones being currently used in trials in Ghana, Malawi and Burkina Faso [7,26,28], and adapted to the Brazilian context has a total energy (kcal) of 118 (per 20 g portion), and includes: 2.6 g of protein, 10 g of fat (saturated fatty acids, monounsaturated fatty acids; polyunsaturated fatty acids, ω-3 fatty acids, and ω-6 fatty acids), 4.59 g of linoleic acid, 0.59 g of a-linolenic acid, 800 mg RE (retinol equivalents) of vitamin A, 100 mg of vitamin C, 2.8 mg of vitamin B1, 2.8 mg of vitamin B2, 36 mg of niacin, 400 mg of folic acid, 7 mg of pantothenic acid, 3.8 mg of vitamin B6, 5.2 mg of vitamin B12, 400 IU of vitamin D, 20 mg of vitamin E, 45 mg of vitamin K, 30 mg of iron, 30 mg of zinc, 4 mg of copper, 280 mg of calcium, 190 mg of phosphorous, 200 mg of potassium, 65 mg of magnesium, 130 mg of selenium, 250 mg of iodine, 2.6 mg of manganese, and 24.7 mg of phytate. This formulation is tentative, and presented here to illustrate all nutrients that typically comprise LNS formulations. The final formulation to be used in this trial will be discussed among members of the project’s steering committee, and subjected to the Ministry of Health in Brazil for approval. Women on the intervention group (G3) will also be followed-up monthly to guarantee compliance with the standard ANC protocol provided by the primary health care system.

Comparison: The trial will have one primary comparison group (G2), which includes eligible pregnant women who will be informed about the ANC protocol, and followed-up with monthly home visits to guarantee compliance with the protocol. A secondary comparison group (G1) includes eligible pregnant women who will be informed about the standard ANC protocol provided by the primary health care system in Brazil, not followed-up during the study, and whose delivery will be recorded.

Outcomes:

Primary:

Percentage of preterm birth (gestational age determined by ultrasound scan) among women in the intervention and the control group

Secondary:

Percentage of preterm birth among women in G1

Birth weight of newborns from women in intervention and control groups

Weight gain, hemoglobin, iron status and serum vitamin (A, D, E, beta carotene, B12, and folate) blood levels, and inflammation and immune status biomarkers of women at delivery in intervention and control groups

Acceptability of LNS among women in the intervention group

Based on the study’s assumptions, it is expected that the trial will indicate that: (i) LNS is an effective intervention to reduce preterm birth; (ii) LNS has high acceptability among pregnant women; (iii) the standard ANC protocol provided through the primary health care system is effective to improve the nutritional status of pregnant women, but not sufficient to bring about significant declines in preterm birth and inflammation and immune status biomarkers (C-reactive protein, alpha1 acid glycoprotein, and cytokines such as interleukin-1 beta [IL-1β], IL-6, IL-8, tumor necrosis factor [TNF-α]); and (iv) part of the low adherence to the ANC protocol is a result of poor service quality.

Study design: This study will be an individually randomized controlled trial. All enrolled women in the intervention group will receive daily LNS during pregnancy, and followed-up monthly to guarantee compliance with the standard ANC protocol provided by the primary health system.

Pregnant women will be identified through population surveys conducted in Cruzeiro do Sul every three months, over a period of one year. An ultrasound will be performed in order to accurately measure gestational age (and therefore properly classify births as preterm or not). The surveys will be a census of the

8

population, and will use as a basis the household listing utilized by the Brazilian Census Bureau for the 2010 Population Census, which will be updated as necessary. Starting on the second survey (labeled as S2 in Table 1), only households that had at least one woman aged 18-49 in S1 will be revisited. The surveys will leverage on the network of Family Health teams working in Cruzeiro do Sul (20 teams). These teams will facilitate the surveys, following a model successfully utilized by a project conducted in another municipality in the state of Acre, coordinated by the PI of this proposal [34,35].

Enrollment of subjects in the trial will follow two stages. First, pregnant women who are 18 years or older and in the first trimester will be asked their consent to participate in a pre-enrollment phase when a Screening Questionnaire will collect information to assess women’s eligibility to participate in the trial. Second, those who are eligible will be informed about the goals of the trial study and will be asked their consent for recruitment.

A baseline assessment (social, economic, and behavior characteristics) will be conducted at the time of enrollment in the study. Baseline clinical, anthropometric and laboratory assessments, according to the ANC protocol [3] provided by the primary health care system will also be conducted, including, among others, personal and family history of diseases, obstetric history, height, weight, blood pressure, blood tests (hemoglobin, glucose), urine test, and serology for HIV, hepatitis B, and toxoplasmosis. We will also utilize the Self-Reporting Questionnaire – SRQ-20 (recommended by the WHO, and validated for Brazil in the 1980s) to assess common mental disorders among pregnant women [36,37]. Combined with the Screening Questionnaire, these baseline data will gather demographic, socioeconomic, behavior, and health status data, which will allow description of the study population characteristics, and will facilitate a comprehensive analysis of the intervention impacts.

Eligible pregnant women recruited for the study will be randomly assigned to each one of the three groups. Those in G2 and G3 will be followed-up monthly through delivery (Table 1). A Monitoring Questionnaire will record monthly if women in G2 and G3 had an ANC visit, results of laboratory tests and physical exams, history of infections, and nutritional supplementation. In order to guarantee compliance with the ANC protocol, women who have missed any of the steps in the protocol will be encouraged to present to the health unit.

Focus groups will assess acceptability of the nutritional supplementation, reasons why women used (or did not use) ANC services, the quality of the ANC service, the perceived importance of the ANC protocol, and potential barriers to the compliance with the ANC protocol. At delivery, a detailed questionnaire will collect data on gestational age, birth weight and length, and sex of the child (for all three groups). Regarding the mother, information to be recorded (in addition to those routinely collected during follow-up) includes nutritional status, and inflammation biomarkers [38].

To maximize compliance, a brief biweekly visit will be made to women in the intervention group in order to deliver the LNS. Although the nutrient content of LNS are often well below the tolerable upper intake levels recommended by the WHO [8,14], adverse and severe adverse events (not all potentially related with nutritional supplementation) will be monitored and recorded during follow-up. Adverse events include: loss of appetite, nausea, vomiting, diarrhea, bloody stools, mucus in stool, fever, cough, sore throat, nasal discharge, pregnancy-related abdominal pain, and pregnancy related bleeding. Severe adverse events include: death, loss of pregnancy, hospitalization (overnight stay in the hospital because of illness), hemoglobin less than 5.0 g/dL, life-threatening conditions (e.g., seizures, coma, diabetic ketoacidosis, disseminated intravascular coagulation, paralysis, acute psychosis, and severe depression), persistent or significant disability, congenital abnormality/ birth defect. Women in the LNS intervention group will be requested to report any adverse effects observed after initiation of the trial, which will then be investigated by a study field worker through a home visit, and referred to a health facility as appropriate. Monthly follow-up home visits will also gather information on adverse effects reported by women in Groups G2 and G3. Severe adverse effects will be reported by study field workers to study field coordinators, and investigated to appraise possible association with the intervention (necessary actions will be taken if needed).

Sample size: Considering that the primary outcome of the trial study is the percentage of preterm birth, the sample size was set at 1,218 pregnant women (n=406 in each of the three groups) to detect a 10% difference in the percentage of preterm birth among the intervention (G3) and the control (G2) groups, with average preterm birth prevalence of 20% [2], a statistical power of 80%, a type I error of 5%, and 30% expected loss to follow-up [23].

9

Activities

Activities needed for the successful completion of this objective are detailed below, and a timeline of their implementation is presented in Table 1.

IRB approval. Approvals for the trial will be obtained through ethics review boards of each participating institution before the study is initiated.

Recruitment and training of field personnel. Personnel to be recruited and trained include surveyors (undergraduate students and/or medical students), nurses, medical residents, gynecologists, laboratory technicians, driver, researcher assistants (graduate students in nutrition and public health), programmers, and database managers. Some of these personnel are already available in the study area, since they are working (have worked recently) on other projects coordinated by USP in the area. Training will follow established protocol, and administered by the study’s key personnel.

Development of protocols, questionnaires, and operational procedures. Upon the approval of this project, a workshop will bring together the project’s Steering Committee to develop protocols, questionnaires, and all operation procedures. These documents will be included on all IRB approval submissions.

Acquisition of LNS. A manufacturer will be identified to supply the LNS. Ideally, the LNS will be packaged in single-dose sachets. The nutritional composition of the LNS-product used in this trial will follow current recommendations [28], and in accordance to nutritional guidelines from the Minister of Health of Brazil.

Population surveys. In Cruzeiro do Sul, about a quarter of women do not attend any ANC visit. Thus, a population census is necessary to create a roster of women in the reproductive age (here considered as 18-49, since eligibility for the study requires women to be 18 or older), as well as those who are in the first trimester of pregnancy. The census will take place every three months (see Table 1), in order to properly account for all pregnancies over a 12-month period. To guide the first census, we will use the household listing utilized by the Brazilian Census Bureau during the 2010 Population Census. Starting on the second survey, only households who have women in reproductive ages will be visited. Upon consent, women aged 18-49 will be asked questions to assess their eligibility to participate in the trial. Surveyors will be medical students and/or undergraduate students trained by the study’s key personnel. All data will be collected using tablets, which speeds up the process of data assembly and cleaning, and increases the quality of information through automatic checks programmed to verify the consistency of the data entered.

Table 1 – Timeline of activities

Activity Months

1-3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23-24

Planning Activities x x x x

Population Survey S1 S2 S3 S4

Randomization & Enrollment x x x x

Baseline data collection x x x x

Follow-up activities

Control G2 & Intervention G3

G2 & G3 – 1st trimester in S1 x x x x x x




Focus groups x x x x

Delivery x x x x x x x x x x x x

Data cleaning x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

Data Analysis & Dissemination x x

10

Randomization. The unit of randomization will be the pregnant women. A roster with all eligible women identified during the population surveys will be prepared and used for the random allocation of women in the three trial groups.

Informed consent. Signed or thumb-printed informed consent will be obtained from women during the population survey, and then again from eligible women prior to study enrollment. If a woman withdraws consent at any point during the study, then follow-up will be stopped (these women will be advised to seek routine ANC, according to standard primary health care in Brazil). Data on women who refuse to continue in the study will only be included in the qualitative analysis if they had participated in the focus groups before withdrawing the study.

Baseline data collection. Baseline data will provide a characterization of pregnant women enrolled in the study. It includes basic demographics, socioeconomic information, woman’s behavior (e.g., smoking), history of diseases of the woman and in her family, anthropometric and nutritional status, common mental health problems, results of clinical examination and tests (blood, urine). Part of this information is already standard data collected during the first ANC visit, as recommended by the national protocol in Brazil [3]. All this information will also be collected with tablets.

Follow-up of participants. Women enrolled in Groups G2 and G3 will be followed-up on a monthly basis, and information on ANC visits, results of laboratory tests and physical exams, history of infections, and nutritional supplementation will be recorded in a Monitoring Questionnaire, programmed in the tablet. These women will be closely monitored to guarantee compliance with the standard national ANC protocol, so that at minimum of six ANC visits are made, and all tests, physical examinations and nutritional intake are being properly followed. Those in Group 3, the LNS intervention group, will also be monitored for LNS intake.

Survey and data collection at delivery. Gestational age, birth weight and length, and sex of the child will be recorded at delivery (using the tablets). Regarding the mother, information to be recorded (in addition to those routinely collected during follow-up) includes, nutritional status (e.g., hemoglobin, vitamins), and inflammation biomarkers (e.g., C-reactive protein, protein alpha1-acid glycoprotein, cytokines often measured in preterm birth studies – interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), tumor necrosis factor (TNF-α), CXCL8, and CXCL10).

Focus groups. Focus groups [39] will be conducted among women enrolled in the study to assess the reasons why they used (or did not use) ANC services, the quality of the service, the perceived importance of the ANC protocol, and potential barriers to the compliance with the ANC protocol. For women enrolled in Groups 3, focus groups will also assess acceptability of the nutritional supplementation. Focus groups will be conducted approximately three months after the enrollment in the study. In order to collect information from women enrolled at different moments over the year, four sessions of focus groups will be conducted, three months apart (Table 1). Each will have at least 10 women, with varied baseline characteristics, who will meet in one single session. The meeting will be conducted by trained personnel and, upon consent, will be taped.

Development and management of databases. Tablets will be programed to allow data entry during field work, based on the questionnaires developed for each phase of data collection (population survey, baseline data, monthly follow-up, delivery). Routines to check data entry will be prepared and embedded in the entry program. A master data base will be created to combine all data collected. A metadata will be produced detailing sources, dates, criteria for data collection and coding, protocols, IRB protocol numbers, and any other additional information that specifies the purpose and characteristics of data collected. In addition, a data dictionary will be created detailing codes, names, types, and categories or range of values of each variable. The data will be administered by a database manager (TBA) with solid knowledge in epidemiology and biostatistics. These data will be used in both Objectives 1 and 2.

All data merging, management and analyses will be done using Stata version 11 or higher (StataCorp, TX, USA). To ensure reproducibility and to keep an audit trail, Stata do files will contain all procedures used for (i) data merging, cleaning, and analysis; (ii) variable edition, transformation, categorization, and labeling; (iii) the creation of new variables; (iv) data imputation; and (v) dropping of observations in specific analyses. The do files are to be executed in order to obtain these new data features temporarily, as opposed to saving these new features into permanent data files. Outputs of the analysis will be saved as log files. A master do file for each analysis should contain: the name of the do file used to clean the data, the name of the do file used to treat variables, the name of the do file with the data analyses, and the name of the log file where the output will be stored. This master do file will be named using numbers and dates, to make a distinction

11

between different versions (e.g., TRIAL-LNS-v1-2014-11-15.do). For illustration, an example of a master do file is:

** LNS trial (preterm birth) – Cruzeiro do Sul, Brazil

** Date: 11/15/2014

** Researcher: <name>

** Analysis goal: Paper 1

clear

set mem 50m

cd c:\LNStrial\paper1

capture log close

log using paper1.log, text

do TRIAL-LNS-cleaning-v1-2014-11-15.do

do TRIAL-LNS-treating-v1-2014-11-15.do

do TRIAL-LNS-analysis-v1-2014-11-15.do

log close

The database, associated metadata and dictionary, and Stata do and log files will be stored at a computer server at the University of São Paulo and weekly copied to a server at the Harvard School of Public Health. The study database manager will act as the manager for these data. To facilitate an audit trail, specific folders will be created for each report/paper produced, containing: (i) the data from which the analyses were performed; (ii) the data dictionary; (iii) all Stata do files; (iv) the Stata log file with results output; and (v) the published report/paper.

Data cleaning, analysis, and interpretation. Surveyors will utilize tablets to collect all data during field work. Data cleaning will be performed at various points, after each data collection phase (population survey, baseline data, monthly follow-up, delivery). First, during data collection in the field, consistency checks and possible data range for responses built into the data entry routine of the tablet will, whenever possible, automatically verify the information. Second, after data upload to a central database, consistency checks will be performed utilizing queries (written in Stata syntax – do files) prepared by the project’s key personnel. Observations identified as outliers that are impossible or implausible will be corrected; otherwise, they will be recorded as missing. Possible or plausible outliers will be kept.

A participant flow diagram will be prepared in accordance with the CONSORT 2010 guidelines [40]. Variables measured at the time of screening and enrollment, prior to the first LNS intake, will be considered as baseline characteristics of pregnant women. Drop-out rate between groups will be tested with Fisher’s exact test and baseline characteristics of drop-outs compared to those who completed the study will be tested with t-test or chi square. Comparison of means, proportions and trends by treatment group will be performed to check whether the randomization process resulted in comparability of treatment groups.

The analysis of the effect of the intervention will be conducted on an intention-to-treat basis. That is, results for all women enrolled will be analyzed according to the group to which they were assigned. Data on participants who were lost to follow-up because of death, travel from the study site, or refusal to continue with the study, will be included in the analysis if available. All tests will be two-sided, at 5% level of significance. The null hypothesis of no difference among the three treatment groups will be tested using Analysis of Covariance (ANCOVA) or logistic regression, and controlling for baseline values. Only covariates significantly associated with an outcome at 5% level of significance in a bivariate analysis will be included in the final adjusted analysis. Estimates of treatment effects will be accompanied by a 95% confidence interval, wherever possible.

Dissemination of findings. Results of the proposed trial will be shared with the Ministry of Health, which will be facilitated by the participation of the coordinator of the General Food and Nutrition Department of the Ministry of Health (P. Jaime). More broadly, results will be presented at meetings and conferences (in Brazil and internationally), and disseminated through a website dedicated to the project.

Publication of study results. Results will be published in peer-reviewed journals, preferable those with high impact and visibility, addressing both the study’s primary and secondary objectives.

Results/Critical Milestones

Critical milestones that indicate the successful completion of this objective are:

12

Protocols, questionnaires and standard operational procedures developed

Ethical approval obtained

LNS acquired

Population survey completed

Participant enrollment completed

Baseline data collection completed

Follow-up data collection completed

Focus groups completed

Data collection at delivery completed

Data from all surveys merged and properly documented

Data cleaned and analyzed

Study report and manuscripts prepared

Study findings disseminated

Conversations with Ministry of Health regarding further studies and future policy health actions

Objective 2: To assess if individual and household characteristics impact the acceptability of LNS and the effects of LNS on preterm birth

Description & Assumptions

We will analyze if the acceptability of LNS and its effect size on preterm birth varies considering individual and household characteristics (e.g., anemia status of the mother at the third trimester of pregnancy, the level of education of the mother, the household income, and history of domestic violence). Two assumptions motivated this study objective. First, adverse conditions at the household or at an individual-level can impact perception of risk and thus influence behavior, such as compliance with health care protocols. Second, early adverse events (before pregnancy starts) may have long term impacts that reduce the effect of LNS on preterm birth. These results are important to provide evidence regarding the need to target a future LNS intervention and/or to implement the intervention in combination with other programs so that the impact of LNS can be maximized.

Outcomes:

Percentage of daily LNS dose consumed, rating of LNS likeability (taste, odor, color) on a 5-point scale (1 = dislike a lot, 2 = dislike a little, 3 = neither like nor dislike, 4 = like a little, 5 = like a lot), and percentage of difficulties reported with LNS consumption in the intervention group by education level, anemia status at baseline, income, previous history of anemia, parity, and history of domestic violence.

Percentage of preterm birth (gestational age determined by ultrasound scan) among women in the intervention group by anemia status at baseline, previous history of anemia, previous history of infections, education, and income.

Activities

Data analysis and interpretation. Two outcome variables will be analyzed: (i) acceptability of LNS, and (ii) the occurrence of a preterm birth. Following standard exploratory data analysis, logistic regression models will be used, particularly focusing on the following baseline characteristics: woman’s education, anemia status, previous history of anemia, household income, parity, previous history of infection, history of domestic violence. Other potential variables to be investigated, depending on the characteristics of the trial participants, include marital status, age of the participant, occupation, and race. All data analyses will be done using Stata version 11 or higher (StataCorp, TX, USA).

Dissemination of findings. Analogous to Objective 1, results will be shared with the Ministry of Health, which will be facilitated by the participation of the coordinator of the General Food and Nutrition Department of the Ministry of Health (P. Jaime). More broadly, results will be presented at meetings and conferences (in Brazil and internationally).

13

Publication of study results. Analogous to Objective 1, results will be published in peer-reviewed journals, preferable those with high impact and visibility, addressing both the study’s primary and secondary objectives.

Results/Critical Milestones

Critical milestones that indicate the successful completion of this objective are:

Data analyzed

Manuscripts prepared

Study findings disseminated

FOR BOTH OBJECTIVES:

Feasibility of successfully completing the study

The team of investigators has strong expertise with respect to randomized control trials, data management capacity, data analysis, policy making, and field components required for the proposed study. The team has a long standing and successful record of conducting health and nutritional studies in the Amazon region. Some members of the team have ongoing projects in Cruzeiro do Sul, and thus have established solid collaborations with local health officials.

Based on a current large-scale multicenter trial aimed at assessing the effectiveness of home fortification of complementary feeding with vitamins and minerals for the prevention of iron deficiency and anemia in infants (led by Cardoso, this project’s PI), it is expected that compliance with the study protocols will be high (at least 80%). On-going collaborations with the local health system network and a well-trained local team of field work personnel will contribute to minimize loss to follow-up. Establishment of new local collaborations will be facilitated by established partnerships with the Federal University of Acre and with the local Family Health team. The political stability in Brazil, as well as the commitment of the government to improve maternal and child health are additional contributing factors for the successful completion of the proposed study.

Possible implementation challenges and alternative strategies

We anticipate three possible implementation challenges and present alternative strategies in the eventual occurrence of each.

Delay in IRB approval. The timetable of the Grand Challenges Brazil: Reducing the Burden of Preterm Birth call for proposals indicates that announcement of results on the final selection of proposals, and starting of implementation, is November 11. In this proposed project timeline (Table 1), three months were allocated for planning activities, which includes development of study protocols and IRB approval. No problems and delays with the IRB approval are expected, since our team has a large record of randomized control trials and vast experience with studies in the Amazon. However, in the event that a delay does occur we would have to postpone the first population survey, and therefore enrollment and follow-up activities would also be postponed since they only take place after the first population survey. This would be promptly communicated to CNPq/Gates, and adjustments made as needed.

Delay in LNS delivery. A manufacturer (in the US or France, where the main producers of LNS are located) will be identified to supply the LNS for the proposed study. One possible challenge is at the Brazilian Customs, when importing the product (for example, last year a strike resulted in the delayed release of shipments), which can compromise the study’s timeline (Table 1). Acquisition of LNS is planned to take place during the first three months of project implementation (enough time under normal circumstances). Eventual problems at Customs would be promptly communicated to CNPq/Gates, and adjustments made as needed.

Achieving the required sample size. The study requires a sample size of 1,218 pregnant women (n=406 in each of the three groups). In 2010, approximately 1,500 births were recorded in Cruzeiro do Sul, 82% delivered in hospitals. In the unlikely event that births are dramatically reduced, or refusal to participate in the study is high, the alternative strategy will be to expand the study area from one municipality to two neighboring municipalities: Cruzeiro do Sul and Mâncio Lima (both located in Acre state, in an area known

14

as Juruá Valley, and with similar characteristics). According to the 2010 census, Mâncio Lima had a total population of 15,206 (48.5% were women), and there were 380 births, 86.8% delivered in hospitals. In 2011 the API in Mâncio Lima was 305.4 (indicating very high risk of malaria transmission). In 2010, Cruzeiro do Sul and Mâncio Lima accounted for 76% of all malaria cases observed in Acre [41]. All hospital-assisted births in Cruzeiro do Sul and Mâncio Lima are performed at two hospitals, one in each municipality (Hospital da Mulher e da Criança do Juruá in Cruzeiro do Sul, and Hospital Dr. Abel Pinheiro Maciel Filho in Mâncio Lima), facilitating the collection of data at delivery.

Results Measurement

Progress against the milestones previously described for Objectives 1 and 2 will be monitored through several mechanisms, as detailed below.

Study field coordinator reports

Study field coordinators will produced monthly reports with information on: (i) enrollment of study participants, indicating any events of loss to follow-up or drop-outs; (ii) LNS distributed and stock available; (iii) laboratory work; (iv) shipment of specimens to USP; (v) observations that needed correction; (vi) adverse effects; (vii) challenges regarding compliance with the ANC protocol in study groups 2 and 3; (viii) turnover of field workers; and (ix) any unexpected event that need immediate attention. Items (vi)-(ix) will be informed to the project’s PI as they happen for appropriate action, but need to be documented in the monthly report for systematic assessment of progress against milestones within the proposed timeline.

Data manager reports

Data managers (from USP and from HSPH) will produce monthly reports with information on: (i) eventual problems with data collection using tablets; (ii) progress in database management (creation of files, upload of data, merging, and backup); (iii) progress in developing Stata programming codes; and (iv) observations that needed correction (e.g., missing, improbable values); and (v) any unexpected event that need immediate attention. Item (iv) will be informed by the data manager to the study field coordinator for immediate correction. Item (v) will be informed to the project’s PI as they happen for appropriate action, but need to be documented in the monthly report for systematic assessment of progress against milestones within the proposed timeline, and for cross-check with the field coordinator report.

Steering Committee meetings

The project’s Steering Committee will be comprised by all team members assigned as key personnel and key advisors. It will be responsible for the planning, design, implementation, and evaluation of the study. The first task of the committee will be to convene a workshop immediately after the approval of this proposal, in order to develop protocols, questionnaires, and operational procedures. The committee will be chaired by the project’s PI (Cardoso), and will meet every month: twice per year the meeting will be conducted at a location to be determined, while the remaining will be done via telecom. In each meeting, reports from study field coordinators and data managers will be discussed. All data analysis and presentation of results will be planned by the committee.

Site monitoring visits

Monitoring visits will be conducted at least twice a year by two or three members of the Steering Committee, preferable prior to the Steering Committee meetings. The goal is to observe compliance with study protocols, to directly observe the implementation of all project activities. A site visit report will summarize observations and eventual recommendations, and will be discussed by the Steering Committee.

V. Organizational Capacity and Management Capability

A. Organizational Capacity and Facilities

The proposed project is a consortium between two organizations: the University of São Paulo and the Harvard School of Public Health.

University of São Paulo (USP)

15

The University of Sao Paulo (USP) is the largest institution dedicated to higher education and research in Brazil. It is highly acclaimed around the world, especially in Latin America, and is responsible for training a large part of Brazilian academics working in colleges, universities and research institutes. It is a public university, free of charge, and with open access for students selected by the 'vestibular' (Brazilian admissions exam for universities). Many of these students, after graduation, hold strategic and leading roles in different segments of public and private organizations. USP is composed of seven campuses, 40 educational and research units, five hospitals, five museums, five specialized institutes, multiple experimental laboratories as well as scientific and cultural diffusion centers. It comprises all areas of the human activity and offers approximately 700 regular courses. There are 230 undergraduate courses (including different degrees), with more than 3,400 disciplines. On the average, 5,500 students graduate annually. On the graduate level, there are more than 500 fields of concentration (masters and PhD degrees), its programs being acknowledged as international references in Science and Technology.

International Cooperation. USP's International Cooperation Committee (CCInt) coordinates international cooperation in science and technology, and involves scientific and technological scopes. The Department of Nutrition of USP has long-lasting collaboration with several foreign institutions in United States, Canada, United Kingdom, Spain and several Portuguese-speaking countries.

The Acre Project. The Acre Project, a collaboration currently involving the University of São Paulo (USP) and the Federal University of Acre (UFAC), both in Brazil, began in early 2003. A well-equipped field laboratory was established in the town of Acrelândia, 120 km east of Rio Branco, the capital of Acre State, close to the border with Bolivia and the Brazilian states of Amazonas and Rondônia. We have described a comprehensive diagnosis of health and nutritional conditions in the pediatric population in Amazonian counties (Acrelândia, Assis Brasil, Jordão) which has basic economic development model adopted in recent years, with socioeconomic indicators that are substantially lower than the national average. The fieldwork has been done with the participation of community health agents, nursing students from UFAC, and university level health professionals with training and local supervision by the research team and faculties.

At USP, the Center for Epidemiological Studies in Health and Nutrition (NUPENS) of the School of Public Health has performed significant studies on the epidemiologic transition in Brazil, on the evaluation of nutritional programs, and on the development of methods for nutritional evaluation and food consumption. USP has had a major role in the current understanding of the nutrition related non-communicable diseases in Brazil by working side by side with the Census Bureau in Brazil. Over the past 20 years, its main contributions have been related to the advance of universal knowledge in the area of Public Health Nutrition, and to the knowledge of and solutions to relevant public health problems in Brazil and also internationally. The purpose of NUPENS-USP has always been to engage researchers from various departments within USP and other academic institutions based in Sao Paulo state and abroad in interdisciplinary research programs in Public Health Nutrition. These include the development and test of methods for the assessment of food consumption, physical activity and nutritional status of populations, the design and implementation of population studies on the distribution, determinants and consequences of nutritional disorders, and the formulation and evaluation of food and nutrition policies, programs and interventions to promote population health.

Investigators. Dr. Marly A. Cardoso, Associate Professor of Nutritional Epidemiology and Chair of the Department of Nutrition at the School of Public Health; Dr. Maria Helena D’A. Benício, Associate Professor, Department of Nutrition; Dr. Patricia C. Jaime, Associate Professor of Nutrition, Department of Nutrition, and Coordinator of the General Food and Nutrition of the Ministry of Health of Brazil; Dr. Claudio R. Marinho, Assistant Professor of Parasitology, Institute of Biomedical Sciences of USP; and Dr. Marcelo U. Ferreira, Professor of Parasitology and Chair of the Department of Parasitology at the Institute of Biomedical Sciences, USP. The USP team will be complemented by five doctoral students (Barbara Lourenço, Pablo Fontoura, Jamille Dombrowski, Rodrigo Medeiros de Souza, and Fernanda Granado), and two postdoctoral fellows (Fernanda Cobayashi and Rosangela Augusto) who will be fully dedicated to the project.

Computing. USP and its Schools maintain personal computers for their members, and computing is interconnected via Ethernet. All faculty members in the School of Public Health and in the Institute of Biomedical Sciences have access to software and hardware support from its schools and USP’s help desk. Faculty also have access to high-speed data networks, storage device and high-performance computing environments. All maintenance, support, and housing of systems in secure, highly available data centers are likewise included. The Department of Nutrition of the School of Public Health has a computer technician (Larissa Galastri Baraldi) who provides support in data analyses and development of research tools.

16

Harvard School of Public Health (HSPH)

HSPH traces its roots to public health activism at the beginning of the last century, and began as the Harvard-MIT School of Health Officers, founded in 1913 as the first professional training program of public health in America. In 1922, the School split off from MIT, helped by a sizeable grant from the Rockefeller Foundation. In 1946, HSPH became an independent degree-granting body. The overarching mission of HSPH is to advance the public’s health through learning, discovery, and communication. To pursue this mission, the School produces knowledge through research, reproduces knowledge through higher education, and translates knowledge into evidence that can be communicated to the public, policy makers, and practitioners to advance the health of populations. From advancing scientific discovery to educating national and international leaders, HSPH has been at the forefront of efforts to benefit the health of populations worldwide. Shaping new ideas and communicating them effectively will continue to be priorities in the years ahead as the School serves society’s changing health needs.

The Department of Global Health and Population (GHP) has a long and sustained commitment to high quality research in global health. Its faculty members have diverse backgrounds, including philosophers, demographers, economists, epidemiologists, physicians, political scientists, and ecologists. Investigators at GHP have strong expertise in field studies in the Amazon, and in randomized control trials to investigate the efficacy of micronutrients and other interventions to reduce maternal and child health problems. They have worked with Brazilian counterparts for almost 10 years on research and training efforts.

Computing. HSPH staff/faculty PCs have a T1 connection to the internet thus facilitating rapid transfer of files from remote locations. Each department in the school maintains personal computers for their members, and computing is interconnected via Ethernet. These networks are all part of the Longwood Medical Area Network (LMANET), which, in turn, is connected to the Internet and Internet2. All faculty members in the School of Public Health have access to software and hardware support from the HSPH help desk. Faculty also have access to high-speed data networks, storage device and high-performance computing environments, which are all accessed through an agreement with the Faculty of Arts and Sciences (FAS) Research Computing. FAS Research Computing currently hosts >17,800 processors and >4PB of storage as a shared use facility. This model also includes support for dedicated hardware managed as a part of a central high-performance computing facility. All maintenance, support, and housing of systems in secure, highly available data centers are likewise included.

The Department of Information Technology at HSPH operates the Instructional Computing Facility (ICF), which exists to serve the academic computing needs of faculty, fellows and students of the School. ICF provides user assistance and operational support for the computer systems and applications required for all courses and thesis work. In addition, faculty members have access via the at ICF’s Micro Lab to the latest versions of statistical software packages (SAS, GLIM, STATA, R), advanced graphics and slide production facilities, high speed Laser printers, and pen plotters. Additional software available at the Micro Lab includes EpiInfo, Epimap, S- and SPlus, and ArcGIS. Other data management tools include Paradox 3.4, Lotus, Minitab, Glim, SPSS, DBMS/Copy.

Space. GHP occupies two floors in Building I of HSPH. There is a centrally located fax machine as well as a high-speed copy machine. All faculties have telephone and computing access within their offices, as well as secretarial and administrative support from the Department's administrative staff, including dedicated staff support for financing and grant management.

Countway Library of Medicine. Among libraries serving medical and health-related schools, the Francis A. Countway Library is the largest in the United States. It houses more than 650,000 volumes, receives 5,000 periodicals, and offers complete computer searching capabilities. The Harvard University library system is comprised of 70 libraries, which house general and specialized collections in all fields. All faculty, students and staff have unrestricted access to the entire Harvard University Library system with over 8 million acquisitions and a full complement of hard copy journals, and electronic databases.

Investigators. Dr. Marcia C. Castro, Associate Professor of Demography, Department of Global Health and Population; Dr. Wafaie Fawzi, Richard Saltonstall Professor of Population Sciences, Professor of Nutrition, Epidemiology and Global Health, and Chair of the Department of Global Health and Population; and a data manager (TBA), with a PhD degree, and solid knowledge in epidemiology and biostatistics.

17

B. Management and Staffing Plan for this Project

The Principal Investigator (PI) of the project will be responsible for the execution of the agreed upon protocol, for the integrity of the data, and for the financial management. The PI will chair the project’s steering committee, and will supervise the work of graduate students from USP involved in the project.

Steering Committee. A steering committee will be composed by the following ten members:

Dr. Marly A. Cardoso, USP, project’s PI

Dr. Maria Helena Benício, USP, key personnel

Dr. Patricia C. Jaime, USP, key advisor on government ANC policies and nutritional supplementation strategies

Dr. Claudio R. Marinho, USP, key personnel

Dr. Marcelo U. Ferreira, USP, key personnel

Dr. Marcia Castro, HSPH, key personnel

Dr. Wafaie Fawzi, HSPH, key personnel

Dr. Bernardo Horta, key advisor on study design and data analysis

Dr. Marcia Maria T. Machado, key advisor on focus groups and qualitative data

Dr. Pascoal Torres Muniz, key local advisor

The committee is multi-institutional and multi-disciplinary. Marly A. Cardoso is Associate Professor of Nutritional Epidemiology and Chair of the Department of Nutrition at the University of São Paulo (USP) School of Public Health. She has experience in the area of Nutritional Epidemiology and Public Health, acting on design, implementation and evaluation of nutritional surveys. Cardoso is a research fellow of CNPq productivity, level 1D, and Senior Research Fellow of the CNPq Science without Borders Program (2012). She is the PI on a study that investigates health and nutritional conditions of children in Amazonian counties. Since 2011, she is the coordinator of the Brazilian Multicenter Study on home fortification of complementary feeding (ENFAC – Estudo Nacional de Fortificação Caseira da Alimentação Complementar), supported by the Minister of Health of Brazil, CNPq, and UNICEF, which aims to assess the effectiveness of home fortification of complementary feeding with vitamins and minerals for the prevention of iron deficiency and anemia in infants. Maria Helena Benício is Associate Professor at the Department of Nutrition at USP. She is a research fellow of CNPq productivity, level 1D, and the PI on a study assessing the impact of interventions to promote walking practice and healthy eating for pregnant women who attend the Family Health Strategy in the city of Botucatu, São Paulo. Patricia C. Jaime is Associate Professor of Nutrition at USP, and since 2011 she is the coordinator of the General Food and Nutrition of the Ministry of Health of Brazil, responsible for the National Policy on Food and Nutrition, which promotes healthy dietary actions, food and nutrition surveillance, disease prevention, and comprehensive care for nutritional health problems. She is a research fellow of CNPq productivity, level 2, and has established collaborations with Dr. Cardoso. Marly A. Cardoso, Maria Helena Benicio and Patricia C. Jaime are research members of the Center for Epidemiological Studies in Health and Nutrition (NUPENS) of the USP School of Public Health. Claudio R. Marinho is Assistant Professor of Parasitology at the Institute of Biomedical Sciences of USP. He has expertise on immuno-pathological mechanisms associated with malaria in pregnancy. Currently he leads a cohort study on malaria in pregnancy in Cruzeiro do Sul (the study area for this project), and has established collaborations with Dr. Ferreira. Marcelo U. Ferreira is Professor of Parasitology and chair of the Department of Parasitology at the Institute of Biomedical Sciences, USP. He is the PI on a study in Acre that focuses on asymptomatic malaria, part of the Amazonian International Center of Excellence in Malaria Research (ICEMR), a major NIH-supported research program on malaria. He is a research Fellow of CNPq productivity, level 1B. Marcia C. Castro is Associate Professor of Demography at the Department of Global Health and Population, Harvard School of Public Health (HSPH). Her research focuses on multidisciplinary analysis of the determinants of malaria transmission, and on spatial and temporal patterns and correlates of infant and child mortality decline in Brazil. She has more than 12 years of field work and research in the Brazilian Amazon, is setting up a birth cohort study in Cruzeiro do Sul (the study area for this project), and has established collaborations with Dr. Cardoso, Dr. Ferreira, and Dr. Marinho. Wafaie Fawzi is Richard Saltonstall Professor of Population Sciences, Professor of Nutrition, Epidemiology and Global Health, and Chair of the Department of Global Health and Population, HSPH. He is a physician and nutritional epidemiologist, and an established international researcher in maternal, neonatal and child health, and infectious diseases, with an emphasis on nutritional factors. He has designed and implemented randomized controlled trials and observational studies of maternal, neonatal and child health, and infectious diseases and nutritional factors that could lead to better health outcomes, in Tanzania, Uganda, Sudan, India, and other developing countries. He also has

18

built research and training capacity at partner institutions in several countries, most notably in Tanzania, where he also has been principal investigator on HSPH’s President’s Emergency Plan for AIDS Relief (PEPFAR) initiative that has brought life-saving antiretroviral drugs to more than 70,000 people living with HIV. Dr. Fawzi has an established collaborative training effort with Dr. Cardoso on nutrition and global health (supported by Fogarty/NIH). Bernardo Horta is Associate Professor of Epidemiology, Federal University of Pelotas. He is a research fellow of CNPq productivity, level 1A, and has carried out projects on developmental origins of health and disease, focusing on the programming effect of early exposures (maternal smoking in the pregnancy, type of delivery and nutritional status in early life), and is one of coordinators of the 1982 Pelotas Birth Cohort study. Marcia M. Machado is Professor at the Department of Community Health, Faculty of Medicine, Federal University of Ceará (UFC), and Provost of Extension Programs. She is a member of the national committee of Breastfeeding Program of the Ministry of Health, and coordinates research projects on primary health care, program evaluation, child nutrition, and qualitative research of perinatal health; she has established collaborations with Dr. Castro. Pascoal Torres Muniz is Director of the Acre State Research Foundation. He is a nutritionist with expertise in nutrition and epidemiology in the Brazilian Western Amazon, and has coordinated several nutrition projects focusing on children in Acre state.

The steering committee will be the technical body responsible for the planning, design, implementation, and evaluation of the study, and will be chaired by the project’s PI (Cardoso). The committee will meet monthly and review reports from study field coordinators and data managers. In each year of the project, two of these committee meetings will be convened at a location to be determined, while all the remaining meetings will be done via telecom. Any eventual change in initially agreed study design will be decided by the committee. All data analysis and presentation of results will be agreed by the committee. Leveraging on the varied expertise of committee members, regular monitoring site visits will be made by at least two members. A subgroup of committee members, including members from USP and HSPH, will be responsible to prepare all material in order to obtain ethical approval for conducting the trial.

Field work team. Different staff will work locally on the implementation of the study (e.g., nurses, gynecologists, interviewers, laboratory technicians, physicians, programmers, doctoral students, postdoctoral fellows, and drivers). The team will be locally supervised by study field coordinators, who will manage the implementation and monitoring of all trial activities, including: surveys, enrollment, follow-up visits, distribution of LNS, delivery of survey questionnaires, shipment of supplies to São Paulo, payment of personnel, interactions with local health facilities and Family Health Teams, and elaboration of monthly reports to be sent to the project’s PI. The coordinators will be under direct supervision of the project’s PI.

Data management team. It will be composed by a data manager based at HSPH, a programmer based at USP, and Castro (key personnel, HSPH). Castro will coordinate this team, and report directly to the project’s PI. The goal is to closely monitor data uploading, merging, cleaning, and backup; creation of database files; and preparation of programs and files for analysis. A monthly report will be produced by the data manager based at HSPH, under the supervision of Castro, and sent to the project’s PI.

19

VI. Citations

1. WHO (2012) Born too soon: the global action report on preterm birth. Geneva: World Health Organization.

2. Miranda AE, Pinto VM, Szwarcwald CL, Golub ET (2012) Prevalence and correlates of preterm labor among young parturient women attending public hospitals in Brazil. Rev Panam Salud Publica 32: 330-334.

3. Brasil (2005) Pré-natal e Puerpério: atenção qualificada e humanizada - manual técnico. Série A. Normas e Manuais Técnicos. Série Direitos Sexuais e Direitos Reprodutivos - Caderno nº 5. Brasília: Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Ações Programáticas Estratégicas. Área Técnica de Saúde da Mulher. 158 p.

4. Brasil (2012) Política Nacional de Atenção Básica. Série E. Legislação em Saúde. Brasília Ministério da Saúde. Secretaria de Atenção à Saúde. Departamento de Atenção Básica. 110 p.

5. Silveira DS, Santos IS, Costa JSD (2001) Prenatal care at the primary health care level: an assessment of the structure and process. Cad Saúde Pública 17: 131-139.

6. Roberfroid D, Huybregts L, Lanou H, Habicht J-P, Henry M-C, et al. (2012) Prenatal Micronutrient Supplements Cumulatively Increase Fetal Growth. The Journal of Nutrition 142: 548-554.

7. Yang Z, Huffman SL (2011) Review of fortified food and beverage products for pregnant and lactating women and their impact on nutritional status. Maternal and Child Nutrition 7 (Suppl. 3): 19-43.

8. WHO (2011) Guideline: Use of multiple micronutrient powders for home fortification of foods consumed by pregnant women. Geneva: World Health Organization. 21 p.

9. WHO (2012) Guideline: Daily iron and folic acid supplementation in pregnant women. Geneva: World Health Organization. 27 p.

10. Peña-Rosas J, Viteri F (2009) Effects and safety of preventive oral iron or iron+folic acid supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database of Systematic Reviews (4):CD004736.

11. Peña-Rosas J, De-Regil L, Dowswell T, Viteri F (2012) Daily oral iron supplementation during pregnancy (Review): John Wiley & Sons, Ltd. 512 p.

12. Becker MH (1974) The health belief model and personal health behaviour. Health Educ Monograph 2: 324-473.

13. Rosenstock IM (1974) The health belief model and preventive health behaviour. Health Educ Monograph 2: 354-386.

14. Arimond M, Zeilani M, Jungjohann S, Brown KH, Ashorn P, et al. (2013) Considerations in developing lipid-based nutrient supplements for prevention of undernutrition: experience from the International Lipid-Based Nutrient Supplements (iLiNS) Project. Maternal and Child Nutrition May 6. doi: 10.1111/mcn.12049. [Epub ahead of print].

15. Brasil (2013) Rede Cegonha. http://portalsaudegovbr/portal/saude/Gestor/visualizar_textocfm?idtxt=37472&janela=1 (Assessed 04/23/13)

16. Dias MAB (2011) Humanização do parto: política pública, comportamento organizacional e ethos profissional. Cad Saúde Pública 27: 1042-1043.

17. Serruya SJ, Cecatti JG, Lago TG (2004) The Brazilian Ministry of Health’s Program for Humanization of Prenatal and Childbirth Care: preliminary results. Cad Saúde Pública 20: 1281-1289.

http://portalsaudegovbr/portal/saude/Gestor/visualizar_textocfm?idtxt=37472&janela=1

20

18. Chang HH, Larson J, Blencowe H, Spong CY, Howson CP, et al. (2013) Preventing preterm births: analysis of trends and potential reductions with interventions in 39 countries with very high human development index. Lancet 381: 223–234.

19. Salvig JD, Lamont RF (2011) Evidence regarding an effect of marine n-3 fatty acids on preterm birth: a systematic review and meta-analysis. Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica, Nordic Federation of Societies of Obstetrics and Gynecology 90 825-838.

20. Takito MY, Benício MHDA (2010) Physical activity during pregnancy and fetal outcomes: a case-control study. Rev Saúde Pública 44: 90-101.

21. Kramer M (2003) The epidemiology of adverse pregnancy outcomes: an overview. J Nutr 133(5 Suppl 2): 1592-1596.

22. Takito MY, Benício MHDA, Neri LdCL (2009) Physical activity by pregnant women and outcomes for newborns: a systematic review. Rev Saúde Pública 43: 1-10.

23. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D (2001 ) Designing Clinical Research: An Epidemiologic Approach Second Edition (2

nd Edition). Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. 336 p.

24. Greenberg JA, Bell SJ, Ausdal WV (2008) Omega-3 Fatty Acid Supplementation During Pregnancy. Rev Obstet Gynecol 1: 162-169.

25. Mozurkewich EL, Klemens C (2012) Omega-3 fatty acids and pregnancy: current implications for practice. Curr Opin Obstet Gynecol 24: 72-77.

26. Adu-Afarwuah S, Lartey A, Zeilani M, Dewey KG (2011) Acceptability of lipid-based nutrient supplements (LNS) among Ghanaian infants and pregnant or lactating women. Maternal and Child Nutrition 7: 344-356.

27. Phuka J, Ashorn U, Ashorn P, Zeilani M, Cheung YB, et al. (2011) Acceptability of three novel lipid-based nutrient supplements among Malawian infants and their caregivers. Maternal and Child Nutrition 7: 368-377.

28. Chaparro CM, Dewey KG (2010) Use of lipid-based nutrient supplements (LNS) to improve the nutrient adequacy of general food distribution rations for vulnerable sub-groups in emergency settings. Maternal and Child Nutrition 6 (Suppl. 1): 1-69.

29. UNICEF (1999) Composition of a multi-micronutrient supplement to be used in pilot programmes among pregnant women in developing countries: report of a United Nations Children's Fund (UNICEF), World Health Organization (WHO) and United Nations University workshop. New York: UNICEF.

30. Wylie BJ, Kalilani-Phiri L, Madanitsa M, Membe G, Nyirenda O, et al. (2013) Gestational age assessment in malaria pregnancy cohorts: a prospective ultrasound demonstration project in Malawi. Malaria Journal 12:183 doi:10.1186/1475-2875-12-183.

31. Brasil (2011) Effectiveness of home fortification with vitamins and minerals for the prevention of iron deficiency and anemia in infants younger than 1 year of age: a multi-center study of Brazilian cities. São Paulo: Ministério da Saúde. 25 p.

32. Desai M, Kuile FOt, Nosten F, McGready R, Kwame Asamoa, et al. (2007) Epidemiology and burden of malaria in pregnancy. The Lancet Infectious Diseases 7: 93-104.

33. Macgregor JD, Avery JG (1974) Malaria Transmission and Fetal Growth. British Medical Journal 3: 433-436.

21

34. Cardoso MA, Scopel KKG, Muniz PT, Villamor E, Ferreira MU (2012) Underlying Factors Associated with Anemia in Amazonian Children: A Population-Based, Cross-Sectional Study. PLoS ONE 7(5): e36341. doi:10.1371/journal.pone.0036341.

35. Lourenço BH, Villamor E, Augusto RA, Cardoso MA (2012) Determinants of linear growth from infancy to school-aged years: a population-based follow-up study in urban Amazonian children. BMC Public Health 12:265.

36. Gonçalves DM, Stein AT, Kapczinski F (2008) Performance of the Self-Reporting Questionnaire as a psychiatric screening questionnaire: a comparativestudy with Structured Clinical Interview for DSM-IV-TR. Cadernos de Saúde Pública 24: 380-390.

37. Silva RAd, Ores LdC, Mondin TC, Rizzo RN, Moraes IGdS, et al. (2010) Common mental disorders and self-esteem in pregnancy: prevalence and associated factors. Cadernos de Saúde Pública 26: 1832-1838.

38. Waldorf KMA, McAdams RM (2013) Influence of Infection During Pregnancy on Fetal Development. Reproduction Jul 24. [Epub ahead of print].

39. Krueger RA (1988) Focus group: a pratical guide for applied research. Newbury Park: Sage Publications.

40. Schulz KF, Altman DG, Moher D, for the CONSORT Group (2010) CONSORT 2010 Statement: Updated Guidelines for Reporting Parallel Group Randomised Trials. PLoS Med 7(3): e1000251. doi:10.1371/journal.pmed.1000251.

41. Ministério da Saúde (2011) Sistema Nacional de Vigilância em Saúde. Relatório de Situação. Acre. Brasília, DF: Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde.

22

Anexo I (versão em português)

Informação da Proposta A. Organização

Nome da Organização: Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Pública, Universidade de São Paulo

Responsável institucional por submeter e aceitar propostas em nome da organização:

Nome Marly Sobrenome

Augusto Cardoso

Titulação Professora Associada, Chefe Telefone +55-11-30617705

Endereço

Av. Dr Arnaldo 715, Cerqueira Cesar, 01246-904, São Paulo, SP, Brasil

Fax +55-11-30617130


Web site www.fsp.usp.br

B. Projeto

Nome do Projeto: Ensaio clínico aleatorizado para avaliação do impacto de suplemento nutricional à base de lipídeos (SNL) no nascimento prematuro

Pesquisador Principal/Coordenador do Projeto:

Nome Marly Sobrenome Augusto Cardoso

Titulação Professora Associada, Dra Telefone +55-11-30617863

Endereço

Fax


Web site

Quantia Requerida (R$)*:

$ 1.833.355,43 Duração do Projeto (meses):

24

Custo Total Estimado do Projeto (R$):

$ 1.833.355,43

Receita total da organização no ano-exercício mais recente ($USD):

$ N/A

* Uma taxa cambial de 2,1 foi utilizada para converter despesas em dólares americanos para reais.

Data de Submissão: 13/08/2013

CHAMADA MCTI/CNPq/MS/SCTIE/Decit/Fundação Bill e Melinda Gates N º 05/2013 Grandes Desafios Brasil

Formulário de Inscrição e Instruções

23

Proposta

I. Objetivo Principal ______________________________________________________________________ 2

II. Sumário Executivo _____________________________________________________________________ 2

III. Contexto ____________________________________________________________________________ 3

IV. Estrutura do Projeto ___________________________________________________________________ 5

V. Capacidade Organizacional e de Gestão __________________________________________________ 14

A. Capacidade Organizacional e Instalações ______________________________________________ 14

B. Gestão e Plano de Pessoal para o Projeto _____________________________________________ 17

VI. Citações ___________________________________________________________________________ 19

VII. Apêndices __________________________________________________ Erro! Indicador não definido.

A. Planilha Orçamentária ______________________________________ Erro! Indicador não definido.

B. Narrativa Orçamentária _____________________________________ Erro! Indicador não definido.

C. Informações Biográficas _____________________________________ Erro! Indicador não definido.

24

I. Objetivo Principal Avaliar o impacto de suplemento nutricional à base de lipídeos sobre nascimentos prematuros em uma área com mulheres grávidas vulneráveis a deficiências vitamínicas e minerais, e prover evidência para o planejamento da política nacional de cuidado pré-natal.

II. Sumário Executivo Anualmente, mais de 1 em 10 nascimentos no mundo, cerca de 15 milhões, são prematuros (<37 semanas de gestação). Desses, mais de um milhão morrem devido a complicações. Prematuridade é a causa mais importante de mortalidade neonatal e a segunda causa de mortes entre crianças abaixo de 5 anos, depois de pneumonia. A prematuridade também pode ocasionar sérios impactos no desenvolvimento infantil. Ainda que reduções na prematuridade possam ser alcançadas com intervenções focadas na assistência ao parto, no rastreamento e tratamento de infecções, e na suplementação nutricional, abordagens inovadoras para abordar esse problema de saúde pública são necessárias [1].

Em números absolutos, o Brasil é o 10º país com maior número de nascimentos prematuros, cerca de 280.000 anualmente [1], embora esta estimativa é provavelmente subestimada devido ao relato impreciso da idade gestacional e à qualidade dos dados [2]. Diferenças regionais são marcantes, com taxas de nascimento prematuro na região Norte cerca de seis vezes maiores que na Sul. Apesar de o Brasil ter um protocolo de cuidado pré-natal (CPN) abrangente – incluindo pelo menos seis visitas de CPN incluindo exames clínicos, testes de laboratório, atividades educacionais, aconselhamento, imunização, e avaliação e suplementação nutricional com ferro e ácido fólico [3,4] – a cobertura sub-ótima e a qualidade dos serviços oferecidos no nível de atenção básica à saúde ainda são preocupantes [3,5]. Ferro e ácido fólico são cruciais para combater os altos níveis de anemia entre mulheres grávidas [6-9], mas não têm sido efetivos na redução de nascimentos prematuros [9-11]. Além disso, a suplementação com múltiplos micronutrientes tem mostrado impacto sobre o peso ao nascer, mas não sobre o nascimento prematuro [12,13]. Uma alternativa promissora é o uso de suplementos nutricionais à base de lipídeos (SNL) para reduzir os nascimentos prematuros [7,14].

O presente estudo enfoca o segundo objetivo da chamada de propostas Grandes Desafios Brasil: Prevenção e Manejo dos Nascimentos Prematuros: “desenvolver novas estratégias para prevenir o nascimento prematuro”, e propõe a condução de um ensaio clínico aleatorizado para avaliar a efetividade de SNL na redução de nascimentos prematuros em dois cenários alternativos de adesão ao protocolo de CPN, em um município da região Norte do Brasil (Cruzeiro do Sul – onde nascimentos prematuros são prevalentes). Mulheres grávidas serão identificadas por meio de censos populacionais conduzidos em Cruzeiro do Sul a cada três meses, durante o período de um ano. A idade gestacional, e consequentemente o nascimento prematuro, serão determinados por ultrassonografia. O estudo tem dois objetivos primários: (i) determinar se o SNL fornecido às mulheres grávidas, diariamente, a partir do primeiro trimestre, reduz os nascimentos prematuros em pelo menos 10%; e (ii) avaliar se características individuais e domiciliares impactam a aceitabilidade do SNL e os efeitos do SNL sobre os nascimentos prematuros.

Marcos importantes do projeto incluem o desenvolvimento de protocolos de estudo, questionários e procedimentos operacionais padrão; aprovação junto ao comitê de ética; aquisição do SNL; conclusão da coleta de dados quantitativos (inquéritos) e qualitativos (grupos focais) em várias fases do programa; combinar dados dos diferentes inquéritos; limpeza e análise de dados; preparação de relatórios; publicação de manuscritos; divulgação de resultados; e início de conversas com o Ministério da Saúde do Brasil em relação a estudos adicionais e formulação de políticas.

Este projeto é uma colaboração entre instituições líderes nos hemisférios Norte e Sul, com histórico sólido de pesquisas em transição epidemiológica no Brasil; avaliação de programas de nutrição; desenvolvimento de métodos para avaliação nutricional e consumo alimentar; compreensão de fatores biológicos, sociais e populacionais que impactam desfechos de doenças; influência de fatores relacionados ao nascimento e eventos precoces nos desfechos de saúde do indivíduo ao longo do tempo; realização de ensaios clínicos aleatorizados; e estudo da prematuridade. O projeto reúne uma equipe multidisciplinar de médicos, enfermeiros, epidemiologistas, nutricionistas, demógrafos e parasitologistas, com colaborações de pesquisa e treinamento no Brasil.

A Pesquisadora Principal será responsável pela execução do projeto e um comitê diretivo (que terá reuniões mensais – duas vezes ao ano a reunião será presencial, as restantes por teleconferência) atuará como um corpo técnico responsável pelo planejamento, delineamento, implementação e avaliação do estudo. O trabalho de campo será supervisionado por coordenadores, e uma equipe de gerenciamento de dados irá monitorar e relatar o progresso com análise de dados. Relatórios mensais documentarão o sucesso no alcance de metas. Visitas de monitoramento inspecionarão as atividades de campo pelo menos duas vezes ao ano.

25

III. Contexto

Em 2010, a estimativa do número de nascimentos prematuros globais (idade gestacional <37 semanas) foi de 15 milhões; os 10 principais países em números absolutos representaram 60% desse total e todos, com exceção de dois, estavam localizados na África e Ásia. Uma das exceções foi o Brasil, classificado como o 10º país com maior número estimado de nascimentos prematuros (279.300), e com uma taxa de nascimentos prematuros de 9,2% [1]. Estatísticas oficiais do Brasil provavelmente subestimam o problema em questão devido ao relato impreciso da idade gestacional e da qualidade dos dados [2]. Um estudo nacional entre mulheres com idades de 15 a 24 anos, usuárias de maternidades públicas, reportou uma taxa de nascimentos prematuros de 21,7% em 2009, variando de 6,9% na região Sul a 36,1% na região Norte do país [2]. O estudo indicou como fatores significativamente associados aos nascimentos prematuros residência na região Norte, baixa renda (menos de duas vezes o salário mínimo), cuidado pré-natal (CPN) inadequado, e violência doméstica [2]. Embora o Brasil tenha intensificado ações para promover a saúde de mulheres grávidas [3,15-17] e tenha um protocolo abrangente para CPN (pelo menos seis visitas de CPN, com exames clínicos e laboratoriais, atividades educativas, aconselhamento, avaliação e suplementação nutricional com ferro e ácido fólico, e imunização [3,4]), a cobertura sub-ótima e a qualidade da atenção primária permanecem preocupantes [3,5].

O nascimento prematuro tem sérias implicações para a mortalidade e morbidade neonatais, com impacto de longo prazo sobre o desenvolvimento infantil [1,18,19]. Ainda que existam lacunas na compreensão de fatores que predispõem o nascimento prematuro [18], potenciais determinantes incluem baixo nível socioeconômico, baixo peso materno no início da gravidez, idade da mãe na gravidez, gravidez múltipla, infecções (ex., malária, HIV), deficiências nutricionais, CPN inadequado, hipertensão, estilo de vida (ex., tabagismo, uso de drogas ilícitas e atividade física excessiva), estresse emocional, violência e parto cesariano desnecessário [1,20-22]. Assim, as intervenções comuns para reduzir os nascimento prematuros incluem mudança de estilo de vida, assistência ao parto, triagem e tratamento de infecções e suplementação nutricional [1,18]. Em relação à nutrição, mulheres grávidas precisam de mais vitaminas e minerais para manter e melhorar a imunidade funcional, para melhorar o estado de hemoglobina e para assegurar o desenvolvimento fetal adequado [23]. A suplementação nutricional com ferro e ácido fólico, que faz parte do protocolo padrão de CPN no Brasil, é crucial para combater a alta ocorrência de anemia entre as mulheres grávidas [6-9], mas não se mostra suficiente para ocasionar grandes declínios nos nascimentos prematuros [9-11]. A suplementação com múltiplos micronutrientes, como a Preparação Internacional de Múltiplos Micronutrientes das Nações Unidas (UNIMMAP), tem impacto no peso ao nascer, mas não sobre os nascimentos prematuros [12,13], embora a maior parte desses ensaios clínicos tenha comumentemente recrutado mulheres grávidas na segunda metade da gestação, quando as mesmas se apresentaram para o CPN naquelas áreas de estudo, e tenha avaliado a idade gestacional com base na data do último período menstrual, tendo em vista o acesso limitado a instalações para ultrassonografias.

Uma alternativa que recebeu atenção recentemente é o uso de suplementos nutricionais à base de lipídeos (SNL). Os SNL são uma família de produtos projetados para fornecer nutrientes para populações vulneráveis, provendo uma variedade de vitaminas e minerais, mas, diferentemente da maioria dos outros suplementos com múltiplos micronutrientes, os SNL também fornecem energia, proteína e ácidos graxos essenciais (AGE). A formulação e as dosagens dos SNL podem ser adaptadas para atender as necessidades nutricionais de grupos específicos (ex., mulheres grávidas). Os SNL contêm vários micronutrientes que foram associados à redução dos riscos de anemia materna e de baixo peso ao nascer, e também grandes quantidades de AGE (ácidos linoléico e alfa-linolênico), que desempenham um papel importante no desenvolvimento neural do feto [24,25] e podem impactar o miométrio, causando um atraso na iniciação do trabalho de parto [19]. Resultados de três ensaios clínicos indicam que a proporção de nascimentos prematuros entre mulheres que receberam ácidos graxos n-3 foi metade da observada em um grupo controle, com aumento significante de 4,5 dias na média de idade gestacional [19]. Dois outros ensaios clínicos sugerem que SNL podem ser benéficos para reduzir os nascimentos prematuros [7] e dois estudos mostram elevada aceitação dos SNL entre mulheres [26,27]. Há três ensaios clínicos em andamento envolvendo SNL para avaliar intervenções de baixo custo baseadas em alimentos entre mulheres grávidas (http://www.ilins.org). Até o presente momento, nenhuma formulação de SNL foi testada no Brasil e, portanto, há necessidade em gerar evidência sobre a eficácia desse tipo de suplementação nutricional na redução dos nascimentos prematuros.

Neste contexto, a Organização Mundial da Saúde (OMS) solicita mais pesquisas sobre as causas do nascimento prematuro, destacando a necessidade de testar novas intervenções para prevenir o nascimento

http://www.ilins.org/

26

prematuro. Esta proposta aborda esta questão e se concentra no segundo objetivo da chamada de propostas Grandes Desafios Brasil: Prevenção e Manejo dos Nascimentos Prematuros: “desenvolver novas estratégias para prevenir o nascimento prematuro”. Especificamente, o objetivo desta proposta é testar a efetividade do SNL em reduzir o nascimento prematuro. O estudo será realizado no município de Cruzeiro do Sul, estado do Acre, localizado na Amazônia Ocidental. A proposta é realizar um ensaio clínico aleatorizado com poder suficiente para detectar uma redução de, pelo menos, 10% nos nascimentos prematuros. Além disso, propõe-se avaliar se as características individuais e domiciliares impactam os efeitos da SNL no nascimento prematuro.

Diferentes formulações de SNL estão disponíveis e foram ou estão sendo testadas em ensaios clínicos [7,27], variando entre 25-30 nutrientes diferentes em quantidades seguras, sendo a ingestão em níveis tóxicos altamente improvável [8,28,29]. As formulações de SNL podem incluir uma variedade de ingredientes, mas geralmente contêm gordura vegetal, amendoim ou pasta de amendoim, leite em pó e açúcar. Receitas e formulações alternativas estão sendo exploradas em esforços para desenvolver produtos acessíveis e culturalmente aceitáveis para uma série de contextos. Outros ingredientes incluem soro de leite, proteína isolada de soja e gergelim, castanha de caju e pasta de grão de bico, entre outros [7]. A composição nutricional do SNL utilizado neste ensaio clínico seguirá recomendações atuais [27,29], e estará em conformidade com orientações nutricionais para mulheres grávidas, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde do Brasil [3]. A formulação será discutida pelo comitê diretivo do projeto e submetida ao Ministério da Saúde do Brasil para aprovação. Apesar da segurança das formulações de SNL, o estudo irá acompanhar a ocorrência de potenciais efeitos adversos.

O ensaio proposto terá três grupos, como mostrado na Figura 1. O primeiro, G1, é um grupo que inclui mulheres elegíveis que receberão informações sobre o protocolo padrão de CPN fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde do Brasil. O G1 não será acompanhado durante o período do ensaio clínico, mas proverá importantes informações para políticas públicas no que tange as potenciais barreiras à adesão ao protocolo de CPN. Esse grupo será ainda usado na análise dos objetivos secundários deste estudo, como detalhado a seguir. O segundo grupo, G2, é o grupo controle proposto para o presente ensaio clínico, no qual mulheres receberão informações sobre o protocolo de CPN padrão disponível fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde do Brasil e serão acompanhadas para garantir a adesão ao protocolo. Finalmente, o terceiro grupo, G3, é o grupo de intervenção, no qual as mulheres também serão acompanhadas para garantir adesão ao protocolo de CPN e receberão o SNL para uso diário.

O estudo envolve coleta de dados em várias fases: (i) um censo populacional para identificar as mulheres elegíveis; (ii) um estudo de base para a caracterização de condições socioeconômicas, comportamentais e de saúde iniciais das mulheres recrutadas; (iii) seguimento de rotina; (iv) grupos focais; e (v) um inquérito no momento do parto. A idade gestacional e, portanto, um parto prematuro, serão determinados por ultrassonografia.

Figura 1 – Grupos de estudo no ensaio clínico de SNL proposto

Características dos grupos de estudo Grupos de estudo

G1 G2 G3

- Informações detalhadas e recomendação para seguir o protocolo de CPN X X X

- Acompanhamento para garantir adesão ao protocolo de CPN X X

- Administração de SNL X

A proposta é inovadora em cinco maneiras. Primeiramente, a utilização de SNL para reduzir o nascimento prematuro é uma abordagem nova; menos de 10 estudos tentaram avaliar o impacto de SNL sobre desfechos de nascimento, incluindo nascimentos prematuros [7,19,25], e nenhum foi conduzido no Brasil. Em segundo lugar, a composição de nutrientes do SNL foi variável em estudos anteriores. O ensaio proposto utilizará uma formulação adaptada ao contexto nutricional da área de estudo, incluindo ácidos graxos essenciais e considerando as diretrizes nacionais de suplementação nutricional para mulheres grávidas. Em terceiro lugar, uma vez que o cumprimento do protocolo padrão de CPN é baixo, os três grupos mostrados na Figura 1 permitirão a avaliação do impacto do SNL sobre os nascimentos prematuros em relação ao melhor cenário disponível (quando o protocolo de CPN é seguido adequadamente) e em relação ao cenário real de CPN deficiente, com baixa adesão. Em quarto lugar, em concordância com o

27

protocolo brasileiro de CPN, o presente ensaio clínico recrutará mulheres no primeiro trimestre de gravidez, o que pode maximizar o impacto da intervenção. Finalmente, o estudo utilizará ultrassonagrafias para avaliar a idade gestacional. Embora a ultrassonografia seja o método mais preciso [30], é pouco empregado em ensaios clínicos devido limitações logísticas e financeiras. Assim, os resultados podem fornecer evidências para planejamento de políticas sobre as diretrizes atuais de suplementação nutricional durante a gravidez, com o objetivo de reduzir os nascimentos prematuros.

A importância do projeto proposto é dupla. Primeiro, Cruzeiro do Sul tem uma população feminina altamente vulnerável: localiza-se na região Norte, onde as chances para parto prematuro são maiores [2]. Em segundo lugar, o Ministério da Saúde do Brasil está realizando um estudo multicêntrico com o objetivo de avaliar efetividade, aceitação e adesão da fortificação caseira com vitaminas e minerais (mistura em pó distribuída em um sachê que pode ser usado na preparação habitual de alimentos) para a prevenção de anemia e deficiência de ferro em crianças menores de 1 ano de idade [31]. Embora não haja um estudo semelhante para avaliar o uso de sachês para as mulheres grávidas, há um interesse por parte do Ministério da Saúde para testar e apoiar estratégias que utilizem intervenções baseadas em alimentos, conforme sugerido pelas diretrizes da OMS [8].

Os resultados do estudo terão implicações diretas sobre a formulação de políticas em pelo menos duas maneiras. Primeiro, um teste bem sucedido em Cruzeiro do Sul abrirá caminho para um estudo adicional, multicêntrico, considerando diferentes contextos (de estado nutricional e consumo alimentar). Tal estudo deverá seguir o modelo de um estudo que o Ministério da Saúde está realizando em quatro cidades para avaliar a efetividade, aceitação e adesão da fortificação caseira com vitaminas e minerais para a prevenção de anemia em crianças menores de um ano [31]. Um futuro estudo multicêntrico forneceria evidências concretas para a adoção de uma nova política de suplementação nutricional para mulheres grávidas. Em segundo lugar, a identificação de barreiras à adesão ao protocolo de CPN (com base nas mulheres do G1) pode prover evidências quanto a formas de melhorar o trabalho realizado pelas equipes do Programa de Saúde da Família. De acordo com modelos de percepção em saúde [12,13], com base em fatores identificados pelos grupos focais, os resultados também podem apontar potenciais fatores predisponentes do comportamento e de percepção de risco que poderiam ser abordados em programas educacionais direcionados, uma abordagem ainda não empregada pelo Ministério de Saúde do Brasil.

IV. Estrutura do Projeto

Tabela de Estrutura do Projeto

Resultados Período de Atividades Custo Total Aproximado

Objetivo 1:

Avaliar o impacto do SNL sobre nascimentos prematuros

Para a conclusão bem-sucedida deste objetivo, são necessários:

1. Planejamento do ensaio clínico: inclui aprovação pelo comitê de ética; recrutamento e formação de pessoal para trabalho de campo; formação de uma equipe local para trabalhar em parceria com o Programa Saúde da Família; aquisição de equipamentos; desenvolvimento de protocolos, questionários, bancos de dados e procedimentos operacionais; e aquisição do SNL.

2. Implementação e avaliação do ensaio clínico: inclui

Este objetivo se estenderá ao longo da duração do projeto

As atividades de planejamento mais imediatas, incluídas no item 1, acontecerão nos primeiros 3 meses. Para o ajuste final das atividades serão necessários mais três meses.

Inquéritos populacionais (seguidos do acompanhamento)

O custo aproximado do planejamento do ensaio clínico será R$ 489.138,86 (26,7% do orçamento do projeto).

O custo aproximado da implementação e avaliação do ensaio

28

inquéritos populacionais para identificar mulheres grávidas; aleatorização; recrutamento das participantes; coleta de dados na linha de base; seguimento das participantes; grupos focais; inquérito e coleta de dados no parto; limpeza, análise e interpretação dos dados; divulgação dos resultados; publicação dos resultados.

acontecerão 4 vezes, a cada 3 meses. O acompanhamento se estende por 16 meses. Partos serão observados por 12 meses. Análise de dados, divulgação e publicação de resultados exigirão 3 meses.

clínico será R$ 1.186.077,71 (64,7% do orçamento do projeto).

Objetivo 2:

Avaliar se características individuais e domiciliares impactam a aceitabilidade do SNL e os efeitos do SNL sobre nascimentos prematuros

Este objetivo utiliza alguns itens do objetivo 1. Especificamente, é necessário que todos os dados estejam reunidos na linha de base, seguimento e parto.

Recursos necessários para a conclusão bem-sucedida deste objetivo são: análise e interpretação de dados; divulgação de resultados; publicação de resultados.

Este objetivo se estenderá por 3 meses.

Estima-se que aproximadamente R$ 158.138,86 (8,6% do orçamento do projeto) do orçamento serão utilizados para a conclusão deste objetivo.

Narrativa da Estrutura do Projeto

Objetivo 1: Avaliar o impacto do SNL sobre nascimentos prematuros

Descrição e Pressupostos

Um ensaio clínico aleatorizado será realizado entre mulheres grávidas no primeiro trimestre para avaliar se a ingestão diária de SNL pode reduzir nascimentos prematuros. A idade gestacional será determinada por ultrassonografia, considerado um método mais preciso do que o registro de data do último período menstrual [30]. O tamanho da amostra foi calculado para detectar uma alteração de pelo menos 10% em nascimentos prematuros entre o grupo intervenção com SNL (G3) e o grupo controle (G2). Detalhes do estudo proposto são apresentados a seguir:

Questão de pesquisa: A introdução de suplemento nutricional à base de lipídeos depois do primeiro trimestre reduz o risco para nascimento prematuro em pelo menos 10%?

Objetivo do estudo:

Primário:

Determinar se SNL ofertado a mulheres grávidas diariamente, começando no primeiro trimestre, reduz os nascimentos prematuros em pelo menos 10%, quando comparado com mulheres que aderiram ao protocolo de CPN (G2 comparado a G3).

Secundários:

Determinar se SNL ofertado a mulheres grávidas diariamente, começando no primeiro trimestre, aumenta peso ao nascer.

Determinar se SNL ofertado a mulheres grávidas diariamente, começando no primeiro trimestre, melhora o estado nutricional de mulheres no parto (ex., ganho de peso, níveis de hemoglobina, parâmetros hematimétricos e vitaminas séricas).

Determinar se SNL ofertado a mulheres grávidas diariamente, começando no primeiro trimestre, reduz a ocorrência de inflamação (com base em diversos biomarcadores inflamatórios) no parto.

29

Determinar se SNL ofertado a mulheres grávidas diariamente, começando no primeiro trimestre, reduz nascimentos prematuros quando comparado a um cenário de baixa adesão ao protocolo de CPN (G3 comparado a G1).

Determinar se adesão ao protocolo de CPN reduz nascimentos prematuros (G2 comparado a G1).

Determinar a aceitabilidade ao SNL entre mulheres no grupo intervenção.

Determinar as barreiras para adesão ao protocolo de CPN entre mulheres.

Pressupostos: Nossa hipótese principal é que a proporção de nascimentos prematuros é significantemente menor em G3 comparada a G2. Hipóteses secundárias são: (i) peso de nascimento é significantemente maior nos Grupos 3 e 2 comparados ao Grupo 1; (ii) anemia no parto é significantemente menor nos Grupos 3 e 2 comparados ao Grupo 1; (iii) a proporção de nascimentos prematuros é significantemente menor em G3 e G2 em relação a G1; e (iv) aceitabilidade ao SNL é alta entre mulheres grávidas.

Quanto à implementação do projeto, os pressupostos são os seguintes: (i) a estabilidade política e econômica no Brasil permitirá que o estudo se desenvolva como previsto; (ii) catástrofes naturais ou grandes barreiras não impedirão o acesso às participantes do estudo durante todo o período de duração do estudo; (iii) nenhum outro ensaio clínico com SNL será iniciado em Cruzeiro do Sul, durante o período do estudo; e (iv) concordância em participar no ensaio clínico será alta.

Local de estudo: Cruzeiro do Sul é um município no estado do Acre, Amazônia Ocidental, região Norte do Brasil (a região em que se observa a maior prevalência de nascimentos prematuros no país). Com base no Censo Demográfico de 2010, o município tinha 78.507 habitantes, 50% mulheres. Aproximadamente 1.500 nascimentos foram registrados em 2010, 82% dos partos em hospitais. A população feminina é altamente vulnerável. Primeiro, Cruzeiro do Sul está na região Norte do país, onde as chances de parto prematuro são maiores [2]. Em segundo lugar, o município é área endêmica para malária, e em 2011 o Índice Parasitário Anual (IPA – casos positivos de malária por 1.000 habitantes) foi 147,8 (IPA ≥50 reflete alto risco para malária) – malária durante a gravidez pode afetar a nutrição do feto levando à restrição do crescimento intra-uterino e prematuridade [32,33].

Participantes: Todas as mulheres grávidas elegíveis para participar do estudo serão convidadas a participar e informadas sobre os objetivos do estudo, solicitando-se seu consentimento. Os critérios de inclusão são: (i) mulheres grávidas no primeiro trimestre (idade gestacional confirmada por ultrassonografia); (ii) ter pelo menos 18 anos de idade; (iii) complicações não fatais relacionadas à gravidez (ex., pré-eclâmpsia, hemorragia pré-parto); (iv) morar na área de estudo por pelo menos 3 meses; e (v) planejar permanecer na área de estudo durante pelo menos o ano seguinte. As mulheres serão excluídas se: (i) já estiverem tomando SNL pré-natal voluntariamente ou como parte de outro ensaio clínico; e (ii) não forneçam o consentimento informado.

Intervenção: A intervenção a ser avaliada é a utilização de suplementos nutricionais à base de lipídeos, fornecidos às mulheres diariamente, começando no primeiro trimestre. A composição nutricional do produto SNL utilizado neste ensaio clínico seguirá as recomendações atuais [27,29], e estará em conformidade com as diretrizes nutricionais do Ministro da Saúde do Brasil, em particular o protocolo de CPN [3]. Uma formulação possível, semelhante às utilizadas atualmente em ensaios clínicos em Gana, Malawi e Burkina Faso [7,26,28], e adaptada ao contexto brasileiro tem energia total (kcal) de 118 (por porção de 20 g) e inclui: 2,6 g de proteínas, 10 g de gorduras (ácidos graxos saturados, moninsaturados; e poli-insaturados, ácidos graxos ω-3 e ω-6), 4,59 g de ácido linoleico, 0,59 g de ácido alfa-linolênico, 800 mg ER (equivalentes de retinol) de vitamina A, 100 mg de vitamina C, 2,8 mg de vitamina B1, 2,8 mg de vitamina B2, 36 mg de niacina, 400 mg de ácido fólico, 7 mg de ácido pantotênico, 3,8 mg de vitamina B6, 5,2 mg de vitamina B12, 400 UI de vitamina D, 20 mg de vitamina E, 45 mg de vitamina K, 30 mg de ferro, 30 mg de zinco, 4 mg de cobre, 280 mg de cálcio, 190 mg de fósforo, 200 mg de potássio, 65 mg de magnésio, 130 mg de selênio, 250 mg de iodo, 2,6 mg de manganês, e 24,7 mg de fitato. Esta formulação é provisória e apresentada aqui para ilustrar todos os nutrientes que normalmente compõem as formulações de SNL. A formulação final a ser utilizada neste estudo será discutida entre os membros do comitê diretivo do projeto e submetida ao Ministério da Saúde do Brasil para aprovação. As mulheres no grupo intervenção (G3) também serão acompanhadas mensalmente para garantir o cumprimento do protocolo padrão de CPN fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde.

Comparação: O ensaio clínico terá um grupo de comparação primária (G2), que inclui mulheres grávidas elegíveis que serão informadas sobre o protocolo de CPN e acompanhadas com visitas domiciliares

30

mensais para garantir o cumprimento do protocolo. Um grupo de comparação secundário (G1) inclui mulheres grávidas elegíveis que serão informadas sobre o protocolo padrão de CPN fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde no Brasil, sem acompanhamento durante o estudo, e cujos partos serão registrados.

Desfechos:

Primário:

Porcentagem de nascimentos prematuros (idade gestacional determinada por ultrassonografia) entre mulheres nos grupos intervenção e controle

Secundários:

Porcentagem de nascimentos prematuros entre mulheres no G1

Peso ao nascer dos recém-nascidos nos grupos intervenção e controle

Ganho de peso, níveis sanguíneos de hemoglobina, parâmetros hematimétricos e vitaminas (A, D, E, beta caroteno, B12 e folato) e biomarcadores do estado inflamatório e imune no momento do parto nos grupos intervenção e controle

Aceitabilidade do SNL entre mulheres no grupo intervenção

Com base nos pressupostos do estudo, espera-se que o ensaio clínico indique que: (i) SNL é uma intervenção efetiva para reduzir nascimentos prematuros; (ii) SNL tem alta aceitação entre as mulheres grávidas; (iii) o protocolo padrão de CPN fornecido pela sistema de atenção básica à saúde é eficaz para melhorar o estado nutricional das mulheres grávidas, mas não suficiente para ocasionar quedas significantes nos nascimentos prematuros e biomarcadores de inflamação e estado imunológico (proteína C-reativa, alfa 1 glicoproteína ácida e citocinas, como interleucina-1 beta [IL-1β], IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral [TNF-α]); e (iv) parte da baixa aderência ao protocolo de CPN é uma consequência da qualidade inadequada do serviço.

Delineamento do estudo: Este estudo será um ensaio controlado aleatorizado individualmente. Todas as mulheres inscritas no grupo intervenção receberão SNL diariamente durante a gravidez, sendo acompanhadas mensalmente para garantir o cumprimento do protocolo padrão de CPN fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde.

Mulheres grávidas serão identificadas por meio de inquéritos populacionais realizados em Cruzeiro do Sul a cada três meses, durante um período de um ano. Uma ultrassonografia será realizada a fim de medir com precisão a idade gestacional (e, portanto, classificar corretamente nascimentos prematuros ou não). Os inquéritos serão um censo da população e utilizarão como base a listagem de domicílios usada pelo IBGE para o Censo Demográfico de 2010, a qual será atualizada conforme necessário. A partir do segundo inquérito (identificado como S2 na Tabela 1), apenas os domicílios com pelo menos uma mulher com idade entre 18-49 anos em S1 serão revisitados. Os inquéritos aproveitarão a rede de equipes do Programa Saúde da Família em Cruzeiro do Sul (20 equipes). Estas equipes facilitarão os inquéritos, seguindo um modelo bem-sucedido utilizado por um projeto conduzido em outro município do estado do Acre, coordenado pela pesquisadora principal desta proposta [34,35].

O recrutamento de indivíduos no ensaio seguirá duas etapas. Primeiro, será solicitado o consentimento de mulheres grávidas maiores de 18 anos em seu primeiro trimestre para participar de uma fase de pré-inscrição, quando um Questionário de Triagem coletará informações para avaliar a elegibilidade das mulheres para participar do ensaio. Em segundo lugar, aquelas que são elegíveis serão informadas sobre os objetivos do ensaio clínico e será solicitado o seu consentimento para o recrutamento.

Uma avaliação inicial (características sociais, econômicas e comportamentais) será realizada no momento da inclusão no estudo. Avaliações clínica, antropométrica e laboratorial na linha de base, de acordo com o protocolo de CPN [3] fornecido pelo sistema de atenção básica à saúde também serão conduzidas, incluindo, entre outras, a história pessoal e familiar de doenças, história obstétrica, altura, peso, pressão arterial, exames de sangue (hemoglobina, glicose), exame de urina, e sorologia para HIV, hepatite B e toxoplasmose. Também será utilizado o Questionário de Auto-Relato – SQR-20 (recomendado pela OMS e validado para o Brasil na década de 1980) para avaliar distúrbios mentais comuns entre mulheres grávidas [36,37]. Combinado com o Questionário de Triagem, este conjunto basal de dados reunirá características demográficas, socioeconômicas, comportamentais e dados sobre o estado de saúde, permitindo a descrição da população de estudo e facilitando a análise detalhada dos impactos da intervenção.

Mulheres grávidas elegíveis recrutadas para o estudo serão distribuídas aleatoriamente para cada um dos três grupos. G2 e G3 serão acompanhados mensalmente até o parto (Tabela 1). Um Questionário de

31

Monitoramento registrará mensalmente se as mulheres em G2 e G3 tiveram uma visita de CPN, os resultados de testes laboratoriais e exames físicos, a história de infecções e a suplementação nutricional. A fim de garantir o cumprimento do protocolo de CPN, mulheres que perderam qualquer uma das etapas do protocolo serão incentivadas a se apresentar à unidade de saúde.

Grupos focais avaliarão a aceitabilidade da suplementação nutricional, as razões pelas quais as mulheres utilizam (ou não) os serviços de CPN, a qualidade do serviço de CPN, a importância percebida do protocolo de CPN e as potenciais barreiras para o cumprimento do protocolo de CPN. No parto, um questionário detalhado coletará dados sobre idade gestacional, peso e comprimento ao nascer e sexo da criança (para os três grupos). Em relação à mãe, informações a serem registradas (além daquelas rotineiramente recolhidas durante o seguimento) incluem o estado nutricional e os biomarcadores de inflamação [38].

Para maximizar a adesão, uma breve visita quinzenal será feita para as mulheres do grupo de intervenção para entrega do SNL. Embora o teor de nutrientes do SNL estejam frequentemente bem abaixo dos níveis de ingestão tolerável recomendados pela OMS [8,14], eventos adversos e adversos graves (não todos potencialmente relacionados com a suplementação nutricional) serão monitorados e registrados durante o seguimento. Os efeitos adversos incluem: perda de apetite, náuseas, vômitos, diarreia, sangue nas fezes, muco nas fezes, febre, tosse, dor de garganta, corrimento nasal, dor abdominal relacionada à gravidez e sangramento relacionado à gravidez. Eventos adversos graves incluem: morte, perda da gravidez, hospitalização (pernoite no hospital por causa de doença), hemoglobina inferior a 5,0 g/dL, condições de risco de vida (ex., convulsões, coma, cetoacidose diabética, coagulação intravascular disseminada, paralisia, psicose aguda e depressão grave), incapacidade persistente ou significativa, anormalidade congênita ou defeitos de nascimento. Será solicitado que mulheres do grupo intervenção com SNL relatem quaisquer efeitos adversos observados após o início do ensaio, a serem investigados por um assistente de campo do estudo por meio de uma visita domiciliar e referidas a uma unidade de saúde, conforme apropriado. Visitas domiciliares para acompanhamento mensal também reunirão informações sobre efeitos adversos relatados por mulheres nos grupos G2 e G3. Efeitos adversos graves serão comunicados por assistentes de campo do estudo para os coordenadores de campo e investigados para avaliar possível associação com a intervenção (ações necessárias serão tomadas se necessário).

Tamanho amostral: Considerando que o desfecho primário do ensaio clínico representa a proporção de nascimentos prematuros, o tamanho da amostra foi fixado em 1.218 mulheres grávidas (n=406 em cada um dos três grupos) para detectar uma diferença de 10% na porcentagem de parto prematuro entre os grupos intervenção (G3) e controle (G2), com prevalência média de prematuridade de 20% [2], poder estatístico de 80%, erro tipo I de 5% e 30% da perda esperada no seguimento [23].

Atividades

Atividades necessárias para a conclusão bem-sucedida deste objetivo estão detalhadas a seguir e um cronograma para implementação é apresentado na Tabela 1.

Aprovação do Comitê de Ética. Aprovações para o ensaio clínico serão obtidas nos comitês de ética das instituições participantes antes do estudo ser iniciado.

Recrutamento e treinamento de pessoal de campo. O pessoal a ser recrutado e treinado inclui entrevistadores (estudantes de graduação e/ou estudantes de medicina), enfermeiros, médicos residentes, ginecologistas, técnicos de laboratório, motorista, assistentes de pesquisa (estudantes de pós-graduação em nutrição e saúde pública), programadores e administradores de banco de dados. Algumas dessas pessoas já estão disponíveis na área de estudo, uma vez que estão trabalhando (ou trabalharam recentemente) em outros projetos coordenados pela USP na área. O treinamento seguirá o protocolo estabelecido e administrado pelos pesquisadores do estudo.

Desenvolvimento de protocolos, questionários e procedimentos operacionais. Com a aprovação deste projeto, uma oficina reunirá o comitê diretivo do projeto para o desenvolvimento de protocolos, questionários e todos os procedimentos operacionais. Estes documentos serão incluídos em todas as submissões de aprovação dos comités de ética.

Aquisição do SNL. Um fabricante será identificado para fornecer o SNL. Idealmente, o SNL será embalado em sachês de dose única. A composição nutricional do produto SNL utilizado neste ensaio clínico seguirá as recomendações atuais [28], de acordo com as diretrizes nutricionais do Ministério da Saúde do Brasil.

32

Inquéritos populacionais. Em Cruzeiro do Sul, cerca de um terço das mulheres não comparecem a qualquer visita de CPN. Assim, um censo da população é necessário para criar um registro de mulheres em idade reprodutiva (consideradas entre 18-49 anos, uma vez que os critérios de elegibilidade para o estudo exigem que as mulheres tenham 18 anos ou mais), bem como aquelas que estão no primeiro trimestre de gravidez. O censo ocorrerá a cada três meses (ver Tabela 1), a fim de contabilizar corretamente todas as gestações pelo período de 12 meses. Para guiar o primeiro censo, será utilizada a listagem de domicílios usada pelo IBGE durante o Censo Demográfico de 2010. A partir do segundo inquérito, apenas domicílios com mulheres em idade reprodutiva serão visitados. Com consentimento, perguntas serão feitas às mulheres com idades entre 18-49 anos para avaliar elegibilidade para participação no ensaio. Entrevistadores incluirão estudantes de medicina e/ou estudantes de pós-graduação treinados pelos pesquisadores do estudo. Todos os dados serão coletados em tablets, acelerando o processo de compilação e limpeza de dados e aumentando a qualidade da informação por meio de verificações automáticas programadas para checar a consistência dos dados inseridos.

Tabela 1 – Cronograma de atividades

Atividades Meses

1-3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23-24

Planejamento de atividades x x x x

Inquérito populacional S1 S2 S3 S4

Aleatorização e recrutamento x x x x

Coleta de dados linha de base

Atividades de seguimento

Controle G2 & Intervenção G3

G2 & G3 – 1º trimestre S1 x x x x x x




Grupos focais x x x x

Parto x x x x x x x x x x x x

Limpeza de dados x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

Análise e divulgação de dados x x

Aleatorização. A unidade de aleatorização serão as mulheres grávidas. Uma lista com todas as mulheres elegíveis identificadas durante os inquéritos populacionais será preparada e utilizada para a distribuição aleatória das mulheres nos três grupos experimentais.

Consentimento informado. Consentimentos informados assinados ou com impressão digital serão obtidos das mulheres durante o inquérito populacional e novamente das mulheres elegíveis antes do recrutamento no estudo. Caso uma mulher retire seu consentimento a qualquer momento durante o estudo, o seguimento será interrompido (estas mulheres serão aconselhadas a procurar CPN de rotina, de acordo com a atenção básica à saúde padrão no Brasil). Dados de mulheres que se recusarem a continuar no estudo só serão incluídos na análise qualitativa caso tenham participado nos grupos focais, antes da saída do estudo.

Coleta de dados na linha de base. Os dados na linha de base fornecerão uma caracterização das mulheres grávidas recrutadas para o estudo, incluindo dados demográficos básicos, informações socioeconômicas, comportamento da mulher (ex., fumo), história de doenças da mulher e de sua família, estado antropométrico e nutricional, problemas de saúde mental comuns, resultados de exames clínicos e laboratoriais (sangue, urina). Parte destas informações já é coletada como padrão durante a primeira visita de CPN, tal como recomendado pelo protocolo nacional no Brasil [3]. Todas essas informações também serão coletadas com tablets.

Seguimento das participantes. Mulheres alocadas aos Grupos G2 e G3 serão acompanhadas mensalmente e as informações sobre consultas de CPN, resultados de testes de laboratório e exames

33

físicos, história de infecções e suplementação nutricional serão registrados em um Questionário de Monitoramento, programado em tablets. Essas mulheres serão monitoradas de perto para garantir o cumprimento do protocolo padrão nacional de CPN, de modo que, no mínimo, seis visitas de CPN serão feitas e todos os testes, exames físicos e ingestão nutricional serão acompanhados corretamente. Aquelas no Grupo 3, o grupo intervenção de SNL, também serão monitoradas quanto à ingestão do SNL.

Inquérito e coleta de dados no parto. Idade gestacional, peso e comprimento ao nascer e sexo da criança serão registrados no momento do parto (usando tablets). Em relação à mãe, informações a serem registradas (além daquelas rotineiramente coletadas durante o seguimento) incluem estado nutricional (ex., hemoglobina, vitaminas) e biomarcadores de inflamação (ex., proteína C-reativa, proteína alfa-1, glicoproteína ácida, citocinas frequentemente medidas em estudos de prematuridade – interleucina-1 beta (IL-1β), interleucina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8), fator de necrose tumoral (TNF-α), CXCL8 e CXCL10).

Grupos focais. Grupos focais [39] serão conduzidos entre as mulheres participantes do estudo para avaliar as razões pelas quais eles utilizaram (ou não) os serviços de CPN, a qualidade do serviço, a importância percebida do protocolo de CPN e as potenciais barreiras para o cumprimento do protocolo de CPN. Para as mulheres pertencentes ao Grupo 3, grupos focais também avaliarão a aceitabilidade da suplementação nutricional. Os grupos focais serão realizados cerca de três meses após a inclusão no estudo. A fim de coletar informações de mulheres recrutadas em diferentes momentos ao longo do ano, quatro sessões de grupos focais serão realizadas, com três meses de intervalo (Tabela 1). Cada sessão terá pelo menos 10 mulheres com características basais variadas, reunidas em uma única sessão. A reunião será conduzida por pessoal treinado e, com consentimento, será gravada.

Desenvolvimento e gerenciamento de bancos de dados. Tablets serão programados para permitir a entrada de dados durante o trabalho de campo, com base nos questionários desenvolvidos para cada fase de coleta de dados (inquérito populacional, dados de linha de base, acompanhamento mensal, parto). Rotinas para verificar a entrada de dados serão elaboradas e integradas ao programa de entrada. Uma base de dados mestre será criada para combinar todos os dados coletados. Um registro será produzido detalhando fontes, datas, critérios para a coleta de dados e codificação, protocolos, números de protocolo nos comitês de ética, e qualquer outra informação adicional que especifique o propósito e as características dos dados coletados. Além disso, um dicionário de dados será criado detalhando códigos, nomes, tipos e categorias ou intervalo de valores de cada variável. Os dados serão administrados por um gerenciador de bancos de dados (a definir), com sólidos conhecimentos em epidemiologia e bioestatística. Esses dados serão utilizados em ambos os Objetivos 1 e 2.

Toda a mesclagem, gestão e análise de dados serão feitas utilizando o software Stata versão 11 ou superior (StataCorp, TX, EUA). Para garantir a reprodutibilidade e manter um registro de auditoria, arquivos do no Stata conterão todos os procedimentos utilizados para (i) agrupamento, limpeza e análise de dados; (ii) edição, transformação, categorização e etiquetagem de variáveis; (iii) criação de novas variáveis; (iv) imputação de dados; e (v) exclusão de observações em análises específicas. Os arquivos do deverão ser executados a fim de obter esses novos recursos de dados temporariamente, ao invés de salvar os novos recursos em arquivos de dados permanentes. As saídas das análises serão salvas como arquivos log. Um arquivo do mestre para cada análise deve conter: o nome do arquivo do usado para limpar os dados, o nome do arquivo do usado para tratar as variáveis, o nome do arquivo do com a análise dos dados e o nome do arquivo log em que a saída será armazenada. Este arquivo mestre será nomeado com números e datas, para fazer uma distinção entre as diferentes versões (ex., TRIAL-LNS-v1-2014-11-15.do). Para ilustração, um exemplo de um arquivo do mestre seria:

** LNS trial (preterm birth) – Cruzeiro do Sul, Brazil

** Date: 11/15/2014

** Researcher: <name>

** Analysis goal: Paper 1

clear

set mem 50m

cd c:\LNStrial\paper1

capture log close

log using paper1.log, text

do TRIAL-LNS-cleaning-v1-2014-11-15.do

do TRIAL-LNS-treating-v1-2014-11-15.do

do TRIAL-LNS-analysis-v1-2014-11-15.do

log close

34

O banco de dados, o registro (“metadata”) e o dicionário associados e os arquivos do e log do Stata serão armazenados em um servidor na Universidade de São Paulo e copiados semanalmente para um servidor na Escola de Saúde Pública de Harvard. O gerenciador de bancos de dados do estudo controlará esses dados. Para facilitar um registro de auditoria, pastas específicas serão criadas para cada relatório/manuscrito produzido, contendo: (i) os dados com os quais as análises foram realizadas; (ii) o dicionário de dados; (iii) todos os arquivos do do Stata; (iv) o arquivo log do Stata com a saída das análises; e (v) o relatório/manuscrito publicado.

Limpeza, análise e interpretação de dados. Entrevistadores utilizarão tablets para coletar todos os dados durante o trabalho de campo. A limpeza dos dados será realizada em vários pontos, depois de cada fase de coleta de dados (inquérito populacional, dados de linha de base, acompanhamento mensal, parto). Primeiro, durante a coleta de dados em campo, verificações de consistência e intervalos possíveis para respostas construídas na rotina de entrada de dados no tablet verificarão automaticamente a informação, sempre que possível. Em segundo lugar, depois de fazer o upload de dados para um banco de dados central, verificações de consistência serão realizadas utilizando consultas (escrito com sintaxe em Stata – arquivos do) preparadas pelos pesquisadores do projeto. Observações identificadas com valores atípicos que são impossíveis ou improváveis serão corrigidas; caso contrário, elas serão registradas como missing. Valores atípicos (“outliers”) possíveis ou plausíveis serão mantidos.

Um diagrama de fluxo das participantes será preparado de acordo com as diretrizes do CONSORT 2010 [40]. Variáveis medidas no momento da triagem e recrutamento, antes da primeira ingestão do SNL, serão considerados como as características basais das mulheres grávidas. Taxas de abandono entre os grupos serão testadas com o teste exato de Fisher e as características basais das participantes perdidas no seguimento serão comparadas com aquelas que completarem o estudo por meio de teste t ou qui-quadrado. Comparações de médias, proporções e tendências por grupo de tratamento serão realizadas para verificar se o processo de aleatorização resultou em comparabilidade entre grupos de tratamento.

A análise do efeito da intervenção será realizada segundo intenção de tratar. Ou seja, os resultados para todas as mulheres recrutadas serão analisados de acordo com o grupo a que foram alocadas inicialmente. Dados sobre as participantes que foram perdidas durante o seguimento devido a morte, viagem para fora do local de estudo ou recusa em continuar no estudo serão incluídos na análise, caso disponíveis. Todos os testes serão bicaudais, ao nível de significância de 5%. A hipótese nula de ausência de diferenças entre os três grupos de tratamento será testada usando análise de covariância (ANCOVA) ou regressão logística, controlando-se pelos valores basais. Apenas covariáveis significantemente associadas a um desfecho, ao nível de significância de 5% nas análises simples, serão incluídas nas análises ajustadas finais. Estimativas de efeitos do tratamento serão apresentadas com intervalos de confiança de 95%, sempre que possível.

Divulgação dos resultados. Os resultados do estudo proposto serão compartilhados com o Ministério da Saúde, o que será facilitado pela participação da Diretora da Coordenação Geral de Alimentação e Nutrição do Ministério da Saúde (P. Jaime). De forma mais ampla, os resultados serão apresentados em reuniões e conferências (no Brasil e internacionalmente), e divulgados por meio de um sítio eletrônico dedicado ao projeto.

Publicação dos resultados do estudo. Os resultados serão publicados em revistas científicas com sistema de revisão pelos pares, preferencialmente aquelas com alto impacto e visibilidade, abordando os objetivos primários e secundários do estudo.

Resultados/Marcos Críticos

Marcos críticos que indicam a conclusão bem-sucedida deste objetivo são:

Desenvolvimento de protocolos, questionários e procedimentos operacionais padrão

Obtenção de aprovação junto aos comitês de ética

Aquisição do SNL

Conclusão do inquérito populacional

Conclusão do recrutamento de participantes

Conclusão da coleta de dados na linha de base

Conclusão da coleta de dados no seguimento

Conclusão dos grupos focais

35

Conclusão da coleta de dados no parto

Mesclagem e documentação adequadas dos dados de todos os inquéritos

Dados tratados e analisados

Relatórios e manuscritos derivados do estudo preparados para publicação

Resultados do estudo divulgados

Conversas com o Ministério da Saúde sobre estudos adicionais e ações futuras para políticas públicas

Objetivo 2: Avaliar se características individuais e domiciliares impactam a aceitabilidade do SNL e os efeitos do SNL sobre nascimentos prematuros

Descrição e Pressupostos

A variação da aceitabilidade do SNL e de seu efeito sobre nascimentos prematuros será analisada considerando características individuais e domiciliares (ex., estado de anemia da mãe no terceiro trimestre da gravidez, nível de escolaridade da mãe, renda familiar, história de violência doméstica). Dois pressupostos motivaram este objetivo no presente estudo. Primeiro, condições adversas no domicílio ou em nível individual podem afetar a percepção de risco e, assim, influenciam comportamentos, como a adesão a protocolos de saúde. Em segundo lugar, os eventos adversos precoces (antes do início da gravidez) podem ter impactos em longo prazo que reduzam o efeito do SNL sobre nascimentos prematuros. Estes resultados são importantes para proporcionar evidências sobre a necessidade de orientar uma futura intervenção com SNL e/ou para implementar a intervenção em combinação com outros programas de modo que o impacto do SNL possa ser maximizado.

Desfechos:

Porcentagem da dose de SNL consumida diariamente, avaliação da aceitação do SNL (sabor, odor, cor) em uma escala de 5 pontos (1 = desaprova completamente, 2 = desaprova, 3 = nem aprova e nem desaprova, 4 = aprova, 5 = aprova completamente) e porcentagem de dificuldades relatadas ao consumo do SNL no grupo intervenção por nível educacional, estado de anemia na linha de base, renda, história prévia de anemia, paridade e história de violência doméstica.

Porcentagem de nascimento prematuro (idade gestacional determinada por ultrassonografia) entre mulheres no grupo intervenção segundo estado de anemia na linha de base, história prévia de anemia, história prévia de infecções, nível educacional e renda.

Atividades

Análise e interpretação de dados. Dois desfechos serão analisados: (i) a aceitabilidade do SNL e (ii) a ocorrência de nascimentos prematuros. Após a análise exploratória de dados, modelos de regressão logística serão utilizados, com ênfase nas seguintes características de base: nível educacional da mulher, estado de anemia, história prévia de anemia, renda familiar, paridade, história prévia de infecção, histórico de violência doméstica. Outras variáveis em potencial a serem investigadas, dependendo das características das participantes do estudo, incluem estado civil, idade da participante, ocupação e raça. Todas as análises de dados serão feitas utilizando Stata versão 11 ou superior (StataCorp, TX, EUA).

Divulgação dos resultados. Analogamente ao Objetivo 1, os resultados do estudo serão compartilhados com o Ministério da Saúde, o que será facilitado pela participação da Diretora da Coordenação Geral de Alimentação e Nutrição do Ministério da Saúde (P. Jaime). De forma mais ampla, os resultados serão apresentados em reuniões e conferências (no Brasil e internacionalmente).

Publicação dos resultados do estudo. Analogamente ao Objetivo 1, os resultados serão publicados em revistas científicas com sistema de revisão pelos pares, preferencialmente aquelas com alto impacto e visibilidade, abordando os objetivos primários e secundários do estudo.

Resultados/Marcos Críticos

Marcos críticos que indicam a conclusão bem-sucedida deste objetivo são:

36

Dados analisados

Manuscritos preparados para publicação

Resultados do estudo divulgados

PARA AMBOS OS OBJETIVOS:

Viabilidade da conclusão bem-sucedida do estudo

A equipe de pesquisadores tem grande experiência no que diz respeito a ensaios clínicos aleatorizados, capacidade de gerenciamento de dados, análise de dados, formulação de políticas e componentes de campo necessários para o estudo proposto. A equipe tem um longo histórico bem-sucedido em conduzir estudos sobre condições de saúde e nutrição na região amazônica. Alguns membros da equipe têm projetos em andamento em Cruzeiro do Sul, e, assim, há parcerias sólidas estabelecidas com as autoridades de saúde locais.

Com base em um estudo multicêntrico em larga escala que teve como objetivo avaliar a efetividade da fortificação caseira da alimentação complementar com vitaminas e minerais para a prevenção da deficiência de ferro e anemia em crianças (liderado por Cardoso, pesquisadora principal do projeto), espera-se que a adesão aos protocolos do estudo será elevada (cerca de pelo menos 80%). Colaborações em andamento com a rede local do sistema de saúde e uma equipe local bem treinada para o trabalho de campo contribuirão para minimizar as perdas de seguimento. O estabelecimento de novas colaborações locais será facilitado pelas parcerias mantidas com a Universidade Federal do Acre e com a equipe local do Programa Saúde da Família. A estabilidade política no Brasil, bem como o compromisso do governo para melhorar a saúde materna e infantil são fatores adicionais para a conclusão bem-sucedida do estudo proposto.

Possíveis desafios de implementação e estratégias alternativas

Três possíveis desafios de implementação são previstos a seguir, com estratégias alternativas na eventual ocorrência de cada um.

Atraso na aprovação dos comitês de ética. O cronograma da chamada de propostas Grandes Desafios Brasil: Prevenção e Manejo dos Nascimentos Prematuros indica que a divulgação dos resultados da seleção final das propostas e início da implementação ocorre em 11 de novembro. No cronograma do projeto proposto (Tabela 1), foram alocados três meses para as atividades de planejamento, o que inclui o desenvolvimento de protocolos de estudo e a aprovação dos comitês de ética. Problemas e atrasos com a aprovação dos comitês de ética não são esperadas, uma vez que a nossa equipe tem grande experiência com ensaios clínicos aleatorizados e com estudos na Amazônia. No entanto, caso algum atraso ocorra, o primeiro inquérito populacional seria adiado e, portanto, as atividades de recrutamento e acompanhamento também seriam adiadas, visto que só podem ser iniciadas após o primeiro inquérito populacional. Tal fato seria prontamente comunicado ao CNPq/Gates, e os ajustes seriam feitos conforme a necessidade.

Atraso na entrega do SNL. Um fabricante (nos EUA ou na França, onde os principais produtores de SNL estão localizados) será identificado para prover o SNL para os estudo proposto. Um possível desafio está na alfândega brasileira, ao importar o produto (ex., no ano passado, uma greve resultou na liberação tardia de remessas), o que pode comprometer o cronograma do estudo (Tabela 1). A aquisição do SNL está prevista para os três primeiros meses de execução do projeto (tempo suficiente em circunstâncias normais). Eventuais problemas na alfândega serão prontamente comunicados ao CNPq/Gates, e os ajustes seriam feitos conforme a necessidade.

Alcançar o tamanho amostral necessário. O estudo requer uma amostra de 1.218 mulheres grávidas (n=406 em cada um dos três grupos). Em 2010, cerca de 1.500 nascimentos foram registrados em Cruzeiro do Sul, 82% dos partos em hospitais. No caso improvável de que os nascimentos sejam drasticamente reduzidos ou a recusa em participar do estudo seja alta, a estratégia alternativa será expandir a área de estudo de um para dois municípios vizinhos: Cruzeiro do Sul e Mâncio Lima (ambos localizados no estado do Acre, em uma área conhecida como Vale do Juruá, e com características semelhantes). Segundo o censo de 2010, Mâncio Lima tinha uma população total de 15.206 (48,5% mulheres), com 380 nascimentos, 86,8% dos partos em hospitais. Em 2011, o IPA em Mâncio Lima foi 305,4 (indicando alto risco para transmissão da malária). Em 2010, o Cruzeiro do Sul e Mâncio Lima representaram 76% de todos os casos

37

de malária observados no Acre [41]. Todos os partos assistidos em hospitais de Cruzeiro do Sul e Mâncio Lima são realizadas em dois hospitais, um em cada município (Hospital da Mulher e da Criança do Juruá em Cruzeiro do Sul e Hospital Dr. Abel Pinheiro Maciel Filho em Mâncio Lima), facilitando a coleta de dados no momento do parto.

Medição dos Resultados

O progresso em relação aos marcos descritos anteriormente para os Objetivos 1 e 2 será monitorado por meio de vários mecanismos, como detalhado abaixo.

Relatórios da coordenação do trabalho de campo do estudo

Coordenadores de campo do estudo produzirão relatórios mensais com informações sobre: (i) recrutamento das participantes do estudo, indicando quaisquer perdas ou desistências no seguimento; (ii) distribuição e estoque disponível do SNL; (iii) trabalho de laboratório; (iv) transporte de espécimes para a USP; (v) observações que necessitam correções; (vi) efeitos adversos; (vii) desafios quanto ao cumprimento do protocolo de CPN nos grupos de estudo 2 e 3; (viii) rotatividade dos trabalhadores do campo; e (ix) qualquer evento inesperado que necessite atenção imediata. Os itens (vi)-(ix) serão informados à pesquisadora principal do projeto conforme ocorram para definição adequada de ações, e serão documentados no relatório mensal de avaliação sistemática do progresso em relação às metas dentro do cronograma proposto.

Relatórios do gerenciador de bancos de dados

Gerenciadores de dados (USP e HSPH) produzirão relatórios mensais com informações sobre: (i) eventuais problemas com a coleta de dados usando tablets; (ii) progresso na gestão de banco de dados (criação de arquivos, envio de dados, mesclagem e cópias de segurança); (iii) progresso no desenvolvimento de códigos de programação do Stata; (iv) observações de correções necessárias (ex., missings, valores improváveis); e (v) qualquer evento inesperado que necessite atenção imediata. O ítem (iv) será informado pelo gerenciador de dados para o coordenador de campo de estudo para correção imediata. O ítem (v) será informado à pesquisadora principal do projeto conforme ocorrência para definição adequada de ações, e será documentado no relatório mensal de avaliação sistemática do progresso em relação às metas dentro do cronograma proposto, bem como checado contra o relatório do coordenador de campo.

Encontros do comitê diretivo

O comitê diretivo do projeto será composto por todos os membros da equipe designados como pesquisadores e pesquisadores colaboradores. Será responsável pelo planejamento, delineamento, implementação e avaliação do estudo. A primeira tarefa do comitê será a convocação de uma oficina imediatamente após a aprovação desta proposta, a fim de desenvolver protocolos, questionários e procedimentos operacionais. O comitê será presidido pela pesquisadora principal do projeto (Cardoso) e se reunirá mensalmente: duas vezes por ano, a reunião será realizada em local a ser determinado, enquanto o restante será feito por meio de videoconferência. Em cada reunião, os relatórios dos coordenadores de campo do estudo e dos gerenciadores de dados serão discutidos. Toda a análise de dados e a apresentação dos resultados serão planejadas pelo comitê.

Visitas para monitoramento do local de pesquisa

Visitas de monitoramento serão realizadas pelo menos duas vezes por ano por dois ou três membros do comitê diretivo, de preferência antes das reuniões do comitê diretivo. O objetivo é observar o cumprimento de protocolos de estudo e observar diretamente a implementação de todas as atividades do projeto. Um relatório de visita ao local resumirá as observações e eventuais recomendações, e será discutido pelo comitê diretivo.

V. Capacidade Organizacional e de Gestão

A. Capacidade Organizacional e Instalações

O projeto proposto é um consórcio entre duas organizações: a Universidade de São Paulo e a Escola de Saúde Pública de Harvard.

38

Universidade de São Paulo (USP)

A Universidade de São Paulo (USP) é a maior instituição dedicada ao ensino superior e pesquisa no Brasil. É reconhecida em todo o mundo, especialmente na América Latina, e é responsável pela formação de grande parte dos acadêmicos brasileiros que trabalham em faculdades, universidades e institutos de pesquisa. É uma universidade pública, gratuita e de livre acesso para os estudantes selecionados pelo 'vestibular' (exame brasileiro de admissão para universidades). Após a graduação, muitos desses alunos exercem funções estratégicas e de liderança em diferentes segmentos de organizações públicas e privadas. A USP é composta por sete campi, 40 unidades de ensino e pesquisa, cinco hospitais, cinco museus, cinco institutos especializados, múltiplos laboratórios experimentais, bem como centros de difusão científica e cultural. Compreende todas as áreas de atividade humana e oferece aproximadamente 700 cursos regulares. Existem 230 cursos de graduação (incluindo diferentes graus), com mais de 3.400 disciplinas. Em média, 5.500 estudantes se formam anualmente. Na pós-graduação, há mais de 500 áreas de concentração (mestrado e doutorado), sendo seus programas reconhecidos como referências internacionais em Ciência e Tecnologia.

Cooperação Internacional. A Comissão de Cooperação Internacional (CCInt) da USP coordena a cooperação internacional em ciência e tecnologia, nos âmbitos científico e tecnológico. O Departamento de Nutrição da USP mantém colaborações de longa duração com várias instituições estrangeiras nos Estados Unidos, Canadá, Reino Unido, Espanha e vários países de língua portuguesa.

Projeto Acre. O Projeto Acre, uma colaboração atualmente envolvendo a Universidade de São Paulo (USP) e a Universidade Federal do Acre (UFAC), ambas no Brasil, começou no início de 2003. Um laboratório de campo bem equipado foi estabelecido na cidade de Acrelândia, a 120 km a leste de Rio Branco, capital do estado do Acre, próxima à fronteira com a Bolívia e os estados brasileiros do Amazonas e Rondônia. Um diagnóstico completo das condições de saúde e nutrição foi realizado por nossa equipe envolvendo a população infantil em municípios amazônicos (Acrelândia, Assis Brasil, Jordão) que apresentam um modelo de desenvolvimento econômico básico adotado nos últimos anos, com indicadores socioeconômicos substancialmente abaixo da média nacional. O trabalho de campo foi feito com a participação de agentes comunitários de saúde, estudantes de enfermagem da UFAC e profissionais de saúde com formação universitária, com treinamento e supervisão local pela equipe de pesquisa e corpo docente.

Na USP, o Núcleo de Pesquisas Epidemiológicas em Nutrição e Saúde (NUPENS) da Faculdade de Saúde Pública tem desenvolvido estudos significantes sobre a transição epidemiológica no Brasil, a avaliação de programas de nutrição e o desenvolvimento de métodos para avaliação nutricional e consumo de alimentos. A USP tem tido um papel importante na compreensão atual da nutrição relacionada a doenças não- transmissíveis no Brasil, trabalhando lado a lado com o IBGE. Durante os últimos 20 anos, as maiores contribuições estiveram relacionadas ao avanço do conhecimento universal na área de Nutrição em Saúde Pública e ao conhecimento e soluções para problemas de saúde pública relevantes no Brasil e também internacionalmente. O objetivo do NUPENS-USP sempre foi o de envolver pesquisadores de vários departamentos dentro da USP e de outras instituições acadêmicas no estado de São Paulo e no exterior em programas de pesquisa interdisciplinares em Nutrição em Saúde Pública. Estes incluem desenvolvimento e teste de métodos para a avaliação do consumo alimentar, atividade física e estado nutricional das populações, desenho e implementação de estudos populacionais sobre a distribuição, os determinantes e as consequências de distúrbios nutricionais, bem como formulação e avaliação de políticas de alimentação e nutrição, programas e intervenções para promover a saúde da população.

Pesquisadores. Dra. Marly A. Cardoso, Professora Associada de Epidemiologia Nutricional e Chefe do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública; Dra. Maria Helena Benício, Professora Associada, Departamento de Nutrição; Dra. Patricia C. Jaime, Professora Associada de Nutrição, Departamento de Nutrição, e Diretora da Coordenação Geral de Alimentação e Nutrição do Ministério da Saúde do Brasil; Dr. Claudio R. Marinho, Professor Assistente de Parasitologia, Instituto de Ciências Biomédicas da USP; e Dr. Marcelo U. Ferreira, Professor Titular de Parasitologia e Chefe do Departamento de Parasitologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. A equipe da USP será complementada por cinco estudantes de doutorado (Barbara Lourenço, Pablo Fontoura, Jamille Dombrowski, Rodrigo Medeiros de Souza e Fernanda Granado) e duas pós-doutorandas (Fernanda Cobayashi e Rosangela Augusto) que estarão em dedicação exclusiva ao projeto.

Computação. A USP e suas unidades mantêm computadores pessoais para seus membros e o serviço de computação está interligado via Ethernet. Todos os membros do corpo docente da Faculdade de Saúde Pública e do Instituto de Ciências Biomédicas têm acesso a suporte de software e hardware em suas unidades e ao atendimento da equipe técnica da USP. O corpo docente também tem acesso a redes de

39

dados de alta velocidade, dispositivos de armazenamento e ambientes de computação de alto desempenho. A manutenção, o suporte e a habitação de sistemas ocorrem em centros de dados seguros e de alta disponibilidade. O Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública conta com um profissional técnico de informática (Larissa Galastri Baraldi), que presta apoio à análise de dados e ao desenvolvimento de ferramentas de pesquisa.

Escola de Saúde Pública de Harvard (HSPH)

A HSPH tem suas raízes no ativismo em saúde pública desde o início do século passado, tendo começado como a Escola Harvard-MIT de Oficiais de Saúde, fundada em 1913 como o primeiro programa de capacitação profissional de saúde pública nos EUA. Em 1922, a escola se separou do MIT com o auxílio de uma doação considerável da Fundação Rockefeller. Em 1946, a HSPH se tornou um órgão independente de concessão de grau. A missão primordial da HSPH é promover a saúde pública por meio de aprendizagem, descoberta e comunicação. Para perseguir esta missão, a Escola produz conhecimento por meio de pesquisas, reproduz o conhecimento no ensino superior e traduz o conhecimento em evidências que podem ser comunicadas ao público, aos formuladores de políticas e aos profissionais para o avanço da saúde das populações. Entre o avanço de descobertas científicas e a formação de líderes nacionais e internacionais, a HSPH tem se mantido na vanguarda dos esforços para beneficiar a saúde das populações em todo o mundo. Ao servir as necessidades de saúde em evolução da sociedade, as prioridades da Escola nos próximos anos continuam a ser moldar novas ideias e comunicá-las de forma efetiva.

O Departamento de Saúde Global e População (GHP) tem um compromisso longo e contínuo com a pesquisa de alta qualidade na área da saúde global. Seu corpo docente tem diversas origens, incluindo filósofos, economistas, demógrafos, epidemiologistas, médicos, cientistas políticos e ecologistas. Pesquisadores do GHP têm forte experiência em estudos de campo na Amazônia e em ensaios clínicos aleatorizados para investigar a eficácia de micronutrientes e outras intervenções para reduzir os problemas de saúde materno-infantil. Esforços de pesquisa e formação têm sido estabelecidos com colegas brasileiros há quase 10 anos.

Computação. Os computadores de funcionários e corpo docente da HSPH têm uma conexão T1 à internet, facilitando assim a rápida transferência de arquivos a partir de locais remotos. Cada departamento da escola mantém computadores pessoais para seus membros e o serviço de computação está interligado via Ethernet. Estas redes são parte da Rede da Área Médica de Longwood (LMANET), que, por sua vez, está ligada à Internet e Internet2. Todos os membros do corpo docente da Escola de Saúde Pública têm acesso a suporte de software e hardware e ao atendimento da equipe técnica da HSPH. O corpo docente também tem acesso a redes de alta velocidade de dados, dispositivos de armazenamento e ambientes de computação de alto desempenho, que podem ser acessados por meio de um convênio com o Centro de Pesquisa de Computação da Faculdade de Artes e Ciências (FAS). O Centro de Pesquisa de Computação da FAS atualmente hospeda >17.800 processadores e >4PB de armazenamento em um mecanismo de uso compartilhado. Este modelo também inclui suporte para hardware dedicado, gerenciado como parte de uma instalação de computação de alto desempenho central. A manutenção, o suporte e a habitação de sistemas em ocorre em centros de dados seguros e de alta disponibilidade.

O Departamento de Tecnologia da Informação da HSPH opera as Instalações de Computação Educacionais (ICF), que existem para servir às necessidades acadêmicas de computação de professores, bolsistas e alunos da escola. A ICF fornece assistência ao usuário e suporte operacional para os sistemas e programas de informática necessários para todos os cursos e trabalhos acadêmicos. Além disso, os professores têm acesso, por meio do Micro Lab da ICF às últimas versões de softwares estatísticos (SAS, GLIM, STATA, R), instalações de produção de slides e gráficos avançados, impressoras a laser de alta velocidade e plotters. Softwares adicionais disponíveis no Micro Lab incluem EpiInfo, Epimap, S-e SPLUS e ArcGIS. Outras ferramentas de gerenciamento de dados incluem Paradox 3.4, Lotus, Minitab, Glim, SPSS, DBMS/Copy.

Espaço. O GHP ocupa dois andares no Prédio I da HSPH. Há um aparelho de fax localizado centralmente, bem como uma máquina copiadora de alta velocidade. Todos o corpo docente tem acesso a telefone e serviços de computação em seus escritórios, bem como o apoio de secretariado e administrativo do pessoal administrativo do Departamento, incluindo o pessoal de apoio específico para financiamento e gestão de concessões.

Biblioteca Countway de Medicina. Entre as bibliotecas que servem as escolas nas áreas de medicina e saúde, a Biblioteca Francis A. Countway é a maior nos EUA. Abriga mais de 650 mil volumes, recebe 5.000 periódicos e oferece recursos completos sobre buscas em computador. O sistema de bibliotecas da

40

Universidade de Harvard é composto por 70 bibliotecas, que abrigam coleções gerais e especializados em todos os campos. Todos os professores, alunos e funcionários têm acesso irrestrito a todo o sistema de bibliotecas da Universidade de Harvard, com mais de 8 milhões de aquisições e um conjunto completo de periódicos impressos e bancos de dados eletrônicos.

Pesquisadores. Dra. Marcia C. Castro, Professora Associada de Demografia, Departamento de Saúde Global e População; Dr. Wafaie Fawzi, Professor Titular “Richard Saltonstall” de Ciências Populacionais, Professor Titular de Nutrição, Epidemiologia e Saúde Global, e Chefe do Departamento de Saúde Global e População; e um gerenciador de dados (a definir), com doutorado e conhecimento sólido em epidemiologia e bioestatística.

B. Gestão e Plano de Pessoal para o Projeto

A Pesquisadora Principal do projeto será responsável pela execução do protocolo acordado, por garantir a integridade dos dados e pela gestão financeira. A pesquisadora principal presidirá o comitê de direção do projeto e supervisionará o trabalho de estudantes de pós-graduação da USP envolvidos no projeto.

Comitê diretivo. Um comitê diretivo será composto pelos dez membros a seguir:

Dra. Marly A. Cardoso, USP, pesquisadora principal do projeto

Dra. Maria Helena Benício, USP, pesquisadora

Dra. Patricia C. Jaime, USP, pesquisadora colaboradora sobre políticas públicas em cuidados pré-natal e estratégias de suplementação nutricional

Dr. Claudio R. Marinho, USP, pesquisador

Dr. Marcelo U. Ferreira, USP, pesquisador

Dra. Marcia Castro, HSPH, pesquisadora

Dr. Wafaie Fawzi, HSPH, pesquisador

Dr. Bernardo Horta, pesquisador colaborador em delineamento de estudo e análise de dados

Dra. Marcia Maria T. Machado, pesquisadora colaboradora em grupos focais e dados qualitativos

Dr. Pascoal Torres Muniz, pesquisador colaborador local

O comitê reúne uma equipe de diversos países, multi-institucional e multidisciplinar. Marly A. Cardoso é Professora Associada de Epidemiologia Nutricional e Chefe do Departamento de Nutrição da Faculdade de Saúde Pública da USP. Tem experiência na área de Epidemiologia Nutricional e Saúde Pública, atuando em delineamento, implementação e avaliação de pesquisas nutricionais. Cardoso é pesquisadora de produtividade do CNPq, nível 1D, e Pesquisadora Sênior do Programa Ciência sem Fronteiras do CNPq em 2012. Ela é a pesquisadora principal em um estudo que investiga as condições de saúde e nutrição de crianças em municípios da Amazônia. Desde 2011, ela é a coordenadora do ENFAC – Estudo Nacional de Fortificação Caseira da Alimentação Complementar, apoiado pelo Ministério da Saúde do Brasil, CNPq, e UNICEF, que visa avaliar a efetividade da fortificação caseira com vitaminas e minerais da alimentação complementar para a prevenção da deficiência de ferro e anemia em crianças. Maria Helena Benício é Professora Associada do Departamento de Nutrição da USP. Ela é bolsista de produtividade do CNPq, nível 1D, e a pesquisadora principal em um estudo que avalia o impacto de intervenções para promover a prática de caminhada e alimentação saudável para mulheres grávidas que frequentam o Programa de Saúde da Família na cidade de Botucatu, São Paulo. Patricia C. Jaime é Professora Associada de Nutrição na USP e desde 2011 é Diretora da Coordenação Geral de Alimentação e Nutrição do Ministério da Saúde do Brasil, responsável pela Política Nacional de Alimentação e Nutrição, que promove ações para promoção da alimentação saudável, vigilância alimentar e nutricional, prevenção de doenças e atenção integral para os problemas de saúde nutricional. Ela é bolsista de produtividade do CNPq, nível 2, e estabeleceu colaborações com a Dra. Cardoso. Marly A. Cardoso, Maria Helena Benicio e Patricia C. Jaime são pesquisadoras membros do NUPENS-USP da Faculdade de Saúde Pública. Claudio R. Marinho é Professor Assistente de Parasitologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Ele tem conhecimentos sobre os mecanismos imunopatológicos associados à malária durante a gravidez. Atualmente, lidera um estudo de coorte sobre malária na gravidez em Cruzeiro do Sul (área de estudo do presente projeto) e estabeleceu colaborações com o Dr. Ferreira. Marcelo U. Ferreira é Professor Titular de Parasitologia e Chefe do Departamento de Parasitologia do Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Ele é pesquisador principal em um estudo no Acre sobre malária assintomática, parte do Centro Amazônico Internacional de Excelência em Pesquisa em Malária (ICEMR), programa de pesquisas sobre malária apoiado pelo NIH. Ele é bolsista de produtividade do CNPq, nível 1B. Marcia C. Castro é Professora Associada de Demografia no

41

Departamento de Saúde Global e População da HSPH. Sua pesquisa é focada na análise multidisciplinar dos determinantes da transmissão da malária e nos padrões espaciais e temporais e correlatos de declínio da mortalidade infantil no Brasil. Ela possui mais de 12 anos de experiência de trabalho de campo e pesquisa na Amazônia brasileira, está implementando um estudo de coorte de nascimentos em Cruzeiro do Sul (área de estudo do presente projeto) e mantém colaborações com Dra. Cardoso, Dr. Ferreira e Dr. Marinho. Wafaie Fawzi é Professor Titular “Richard Saltonstall” de Ciências da População, Professor Titular de Nutrição, Epidemiologia e Saúde Global e Chefe do Departamento de Saúde Global e População da HSPH. Ele é médico, epidemiologista nutricional e pesquisador internacional em saúde materna, neonatal e infantil e doenças infecciosas, com ênfase em fatores nutricionais. Ele desenhou e implementou ensaios clínicos aleatorizados e estudos observacionais em saúde materna, neonatal e infantil e doenças infecciosas e fatores nutricionais que podem melhorar desfechos de saúde na Tanzânia, Uganda, Sudão, Índia e outros países em desenvolvimento. Ele também estabeleceu esforços de investigação e formação em instituições parceiras em vários países, principalmente na Tanzânia, onde também é o pesquisador principal na HSPH do Plano de Emergência do Presidente dos EUA para Alívio da AIDS (PEPFAR), iniciativa que trouxe medicamentos anti-retrovirais para mais de 70 mil pessoas que vivem com HIV. Dr. Fawzi estabeleceu colaboração para intercâmbio e treinamento em nutrição e saúde global com a Dra. Cardoso (apoiado pelo Fogarty/NIH). Bernardo Horta é Professor Associado de Epidemiologia da Universidade Federal de Pelotas. Ele é bolsista de produtividade do CNPq, nível 1A, e tem conduzido projetos na área de origens desenvolvimentistas da saúde e da doença, com foco no efeito de programação de exposições precoces (tabagismo materno na gestação, tipo de parto e estado nutricional no início da vida), e é um dos coordenadores da Coorte de Nascimentos de Pelotas de 1982. Marcia M. Machado é Professora do Departamento de Saúde Comunitária da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará (UFC), e Pró-Reitora de Extensão Universitária. Ela é membro do Comitê Nacional de Aleitamento Materno do Ministério da Saúde e coordena projetos de pesquisa sobre cuidados de saúde primários, avaliação de programas, nutrição infantil e pesquisa qualitativa da saúde perinatal, tendo estabelecido colaborações com Dra. Castro. Pascoal Torres Muniz é Diretor da Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado do Acre. Ele é nutricionista com experiência em nutrição e epidemiologia na Amazônia Ocidental brasileira e coordenou diversos projetos de nutrição focados em crianças no estado do Acre.

O comitê diretivo será o órgão técnico responsável pelo planejamento, delineamento, implementação e avaliação do estudo, e será presidido pela pesquisadora principal do projeto (Cardoso). O comitê se reunirá mensalmente para revisar os relatórios dos coordenadores de campo de estudo e dos gerenciadores de dados. Em cada ano do projeto, duas dessas reuniões serão convocadas em local a ser determinado, enquanto todas as demais reuniões serão feitas via telecom. Qualquer eventual mudança no desenho do estudo inicialmente acordado será decidido pelo comitê. Toda a análise de dados e apresentação dos resultados será acordado pelo comitê. Aproveitando a experiência variada dos membros do comitê, as visitas regulares de monitoramento ao local de pesquisa serão feitas por pelo menos dois membros. Um subgrupo de membros do comitê, incluindo membros da USP e da HSPH, será responsável por preparar todo o material para obtenção de aprovação nos comitês de ética para a realização do ensaio.

Equipe de trabalho de campo. Uma equipe variada trabalhará no local de pesquisa para a implementação do estudo (ex., enfermeiros, ginecologistas, entrevistadores, técnicos de laboratório, médicos, programadores, estudantes de doutorado, pós-doutorandos e motoristas). A equipe será supervisionada localmente pelos coordenadores de campo do estudo, que gerenciarão a execução e o acompanhamento de todas as atividades do ensaio, incluindo: inquéritos, recrutamento, visitas de acompanhamento, distribuição do SNL, entrega dos questionários dos inquéritos, envio de suprimentos para São Paulo, pagamento de pessoal, interações com os centros locais de saúde e equipes do Programa Saúde da Família, e elaboração de relatórios mensais a serem enviados à pesquisadora principal do projeto. Os coordenadores estarão sob supervisão direta da pesquisadora principal do projeto.

Equipe de gerenciamento de dados. Será composta por um gerenciador de dados na HSPH, um programador na USP e Castro (pesquisadora, HSPH). Castro coordenará esta equipe e reportará diretamente à pesquisadora principal do projeto. O objetivo é acompanhar de perto a atualização, agrupamento, limpeza e cópias de segurança de banco de dados; criação de arquivos de banco de dados; e elaboração de programas e arquivos para análise. Um relatório mensal será produzido pelo gerenciador de dados na HSPH, sob a supervisão de Castro, e enviado à pesquisadora principal do projeto.

Chamada MCTI Final Combined

Documents

Transcript of Chamada MCTI Final Combined