Cerebrolysin

Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-9151170-229X/09/0011-0893/$49.95/0

Cerebrolysin (Renacenz®) Revisión de su uso en la demencia

Greg L. Plosker1 and Serge Gauthier2

1 Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand2 McGill Center for Studies in Aging, Montréal, Québec, Canada

Contenido

Resumen 8941. Introducción 8962. Propiedades farmacodinámicas 896 2.1 Efectos Neurotróficos 896 2.1.1 Supervivencia neuronal 897 2.1.2 Neuroprotección 897 2.1.3 Neuroplasticidad 897 2.1.4 Neurogénesis 897 2.2 Efectos conductuales 898 2.3 Farmacodinamia molecular 8983. Propiedades farmacocinéticas 8994. Eficacia terapéutica 899 4.1 Enfermedad de Alzheimer 899 4.1.1 Estudios controlados con placebo 901 4.1.2 Estudios con comparador activo 904

ADIS DRUG EVALUATION©2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados

Varias secciones de este manuscrito fueron revisadas por:X.A. Alvarez, Neuropharmacology, EuroEspes Biomedical Research Centre, La Coruña, España; A.B. Guekht, Department of Neurology and Neurosurgery, Russian State Medical University, Moscú, Federación Rusa; E. Masliah, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, School of Medicine, La Jolla, Ca-lifornia, USA; L. Parnetti, Section of Neurology, Department of Medical and Surgical Specialties and Public Health, University of Perugia, Perugia, Italia; P. Santaguida, Evidence-based Practice Centre and Department of Clinical Epidemiology and Biostatistics, McMaster University, Hamilton, Ontario, Canadá.

Selección de los datosFuentes: Literatura médica publicada en cualquier idioma desde 1980 sobre ‘Cerebrolysin’, identificada a través de MEDLINE y EM-BASE, complementada con AdisBase (base de datos propietaria). Otras referencias se identificaron de la bibliografía de los artículos publicados. También se solicitó información bibliográfica, incluidos los datos contribuyentes no publicados, a la compañía que desarrolló el producto.Estrategia de búsqueda: El término de búsqueda en MEDLINE, EMBASE y AdisBase fue ‘Cerebrolysin’. La búsqueda se hizo hasta el 1 de octubre de 2009.Selección: Estudios en pacientes con demencia que recibieron Cerebrolysin. La inclusión de los estudios se basó sobre todo en la sección de métodos de los estudios. Cuando se contó con ellos, se prefirieron los estudios grandes, bien controlados, con metodología estadística apropiada. También se incluyeron los datos farmacodinámicos y farmacocinéticos relevantes.Términos para el índice: Cerebrolysin, neurotrophic, Alzheimer’s disease, vascular dementia, pharmacodynamics, pharmacokinetics, therapeutic use, tolerability.

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© 2009 Adis Data Information BV. Todos los derechos reservados Drugs Aging 2009; 26 (11)

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Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivados de cerebros porcinos, que se administra por vía parenteral, con propiedades farmacodinámicas similares a las de los factores neurotróficos endógenos. En varios estudios aleatorizados, doble ciego, hasta de 28 semanas de duración, realizados en pacientes con enfermedad de Alzhe-imer, Cerebrolysin fue superior a placebo en mejorar las mediciones de resultados globales y la capacidad cognitiva. En un estudio aleatorizado extenso en el que se comparó Cerebrolysin, donepecilo o la combinación de ambos, se demostra-ron efectos benéficos en las medidas globales y la cognición en los tres grupos de tratamiento comparados con la evaluación inicial. Aunque no tan extensamente es-tudiada en demencia vascular, Cerebrolysin ha demostrado efectos benéficos sobre las mediciones globales y la cognición en esta población de pacientes. En general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en estudios clínicos, siendo el mareo (o vértigo) el evento adverso reportado con mayor frecuencia. Aunque se necesitan más estu-dios con Cerebrolysin para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo de la enfermedad de Alzheimer y de la demencia vascular, incluidos estudios a un mayor plazo y más investigación de su uso en combinación con inhibidores de la colinesterasa, los datos disponibles señalan que Cerebrolysin es una adición útil a las opciones terapéuticas disponibles para la demencia.

Varios estudios in vitro e in vivo han demostrado que Cerebrolysin tiene efectos neurotróficos similares a los de los factores neurotróficos endógenos. Cerebrolysin mejoró la viabilidad de neuronas cultivadas in vitro y rescató neuronas colinér-gicas mediales septales posterior a la administración intraperitoneal en ratas al realizar cortes en la fimbria-fórnix en el cerebro. La administración periférica de Cerebrolysin también produjo efectos neuroprotectores, limitando la disfunción neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones perjudiciales en estudios preclínicos en modelos animales. Además, Cerebrolysin mostró efectos como modulador sináptico mejorando potencialmente la integridad de los circuitos neuronales en un modelo murino transgénico de enfermedad de Alzheimer (mThy1-hAPP751), y varios estudios in vitro e in vivo mostraron que Cerebrolysin promueve la neurogénesis. También se han demostrado efectos con-ductuales con Cerebrolysin, incluida la mejoría de los déficit en el desempeño en ratones transgénicos (mThy1-hAPP751). Aunque no se ha esclarecido del todo su mecanismo de acción a nivel molecular, un efecto potencialmente importante de Cerebrolysin es la reducción de la fosforilación de la proteína precursora del ami-loide y de la producción del péptido β-amiloide a partir de la modulación de las quinasas GSK3β y CDK5. En conjunto, los estudios preclínicos y de radiomarcaje indican que, después de la administración periférica, Cerebrolysin atraviesa la ba-rrera hematoencefálica en concentraciones suficientes como para producir efectos farmacodinámicos en el SNC.

4.2 Demencia vascular 905 4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo 906 4.2.2 Otros estudios 9075. Tolerabilidad 9076. Dosis y administración 9097. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia 909

SumarioResumen

Propiedades farmacológicas

Cerebrolysin: Revisión


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Eficacia terapéutica

Tolerabilidad

Numerosos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo, hasta de 28 semanas de duración, hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demos-traron que, comparada con placebo, Cerebrolysin administrada por vía intravenosa produjo una mejoría consistente, estadísticamente significativa, en las medidas glo-bales evaluadas con el CIBIC-plus (Clinician Interview- based Impression of Chan-ge plus Caregiver input – Impresión del cambio del médico basada en la entrevista clínica más opinión del cuidador) o con la CGI (Clinical Global Impression – Impre-sión clínica global) de la severidad o del cambio (CGIS/C). Varios de estos estudios también mostraron mejorías clínicamente significativas sobre la cognición evaluada con ADAS-cog (Alzheimer´s Disease Assessment Scale - Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer) o con su versión extendida (ADAS-cog-plus). Se ob-servaron efectos benéficos de Cerebrolysin sobre estos resultados co-primarios en pacientes con enfermedad leve a moderada, así como en subgrupos de pacientes con mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial y al medir los resultados al final del periodo de tratamiento o varias semanas después de la dosis final. Una compara-ción extensa, aleatorizada, de 28 semanas de Cerebrolysin, donepecilo o tratamiento combinado, mostró efectos benéficos sobre las mediciones globales (calificaciones en CIBIC-plus) y la cognición (calificaciones en ADAS-cog-plus) en los tres grupos de tratamiento, comparados con la evaluación inicial. Aunque los efectos sobre la mejoría cognitiva fueron más pronunciados con el tratamiento combinado (-2.339), seguidos por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. La proporción de respondedores en CIBIC en los respectivos grupos de tratamiento fue de 62.7%, 64.1% y 37.8%. En algunos estudios se han visto efectos benéficos de Cerebrolysin en otros resultados, incluida conducta (evaluado con el Inventario Neuropsiquiátrico).

En pacientes con demencia vascular, Cerebrolysin fue superior a placebo eva-luado con CIBIC-plus y ADAS-cog (variables de interés co-primarias) en un estudio extenso bien diseñado, de 24 semanas. Otros estudios con Cerebrolysin en pacientes con demencia vascular también demostraron efectos benéficos sobre los resultados globales y la cognición.

Los datos de tolerabilidad de estudios en pacientes con demencia indican que, en general, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en todos los estudios clínicos. La in-cidencia de cualquier evento adverso emergente del tratamiento fue de 43.4% a 64% con Cerebrolysin, comparada con 38.0% a 73% con placebo en tres estudios extensos controlados con placebo en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los eventos adversos reportados mayor frecuencia tanto con Cerebrolysin como con placebo fueron mareo (o vértigo), cefalea, aumento en la sudoración, náusea, infec-ción de vías urinarias, depresión y fiebre, aunque hubo una marcada variación entre los estudios en términos del tipo e incidencia de los eventos adversos. La incidencia de eventos adversos en el estudio extenso con comparador activo fue, en general, similar entre los grupos de Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenían a Cerebrolysin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, delirios, mareo, cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección de vías urinarias. Donepecilo se rela-cionó con mayor frecuencia a diarrea, trastorno distímico, espasmos musculares y náusea. En general, los eventos adversos informados con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzheimer fueron muy similares a los encontrados en pacientes con demencia vascular.

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1. Introducción

La demencia es la declinación de la capacidad mental que suele ser de lento desarrollo y progresión y afecta la memoria, el pensamiento, el juicio y la personalidad1, aunque la naturaleza, inicio y progresión de los síntomas también dependen del tipo de demencia1,2. Afecta sobre todo a individuos >60 años y es la principal causa de dis-capacidad en los ancianos3.

La enfermedad de Alzheimer es un enfermedad neu-rodegenerativa relacionada con la edad y la forma más común de demencia, representando ≈50% a 70% de todos los casos1. Suele acompañarse de la declinación gradual en la función cognitiva, con síntomas como alteraciones de la memoria, trastornos del juicio y cambios sutiles en la personalidad en las etapas tempranas del enfermedad2. Conforme progresa la enfermedad, empeoran los proble-mas de memoria y lenguaje, aparecen cambios conduc-tuales y sensibilidad emocional, y surgen dificultades para realizar las actividades cotidianas. Al final, la enfer-medad termina por afectar casi todas las funciones cere-brales, incluido el control de la función motriz2.

La demencia vascular, que puede aparecer después de varios accidentes cerebro-vasculares isquémicos (demen-cia multiinfartos), por enfermedad de pequeños vasos o por otros mecanismos1,2, es la segunda forma más común de demencia, representando ≈30% de todos los casos1. A menudo, la demencia vascular es de rápido inicio y, en general, no se acompaña de cambios de la personalidad ni de niveles anormales de sensibilidad emocional sino hasta las etapas más tardías del enfermedad2.

En 2001, se calculó que la prevalencia mundial de la demencia fue de >24 millones, con 5 millones en la UE y 3.4 millones en Norteamérica (2.9 millones nada más en EUA)3. Los estimados para el año 2009 señalaron que 5.3 millones de individuos en EUA tienen enfermedad de Alzheimer5. Cada año, surgen unos 4.6 millones de casos nuevos de demencia en todo el mundo, y las proyeccio-nes globales señalan que >42 millones de personas esta-rán viviendo con demencia en el año 20203. La carga que ejerce la demencia para la salud de los ancianos y sus cuidadores familiares es muy importante, al igual que la carga económica asociada3,5.

En general, la mayor parte de los tratamientos para la demencia no revierten ni detienen la progresión de la enfermedad2. Por ejemplo, los inhibidores de la colines-terasa, muy usados en el tratamiento de pacientes con en-fermedad de Alzheimer, mejoran los síntomas y retrasan la progresión del enfermedad, pero no logran revertir el daño cerebral existente ni detener la progresión a etapas más avanzadas de la enfermedad2,6-11.

Dentro de las áreas de interés en la búsqueda de trata-mientos modificadores de la enfermedad en la demencia, está el uso de factores neurotróficos. Diferentes factores neurotróficos actúan sobre receptores específicos para mediar el desarrollo cerebral, el mantenimiento neuronal y los efectos neuroprotectores; por lo tanto, en los trastor-nos neurodegenerativos, el uso de factores neurotróficos pudiera rescatar neuronas en degeneración y estimular el crecimiento de terminales12.

Cerebrolysin es una preparación de péptidos derivada de cerebros porcinos que actúa como los factores neuro-tróficos endógenos13. Se produce por hidrólisis enzimática estandarizada de un residuo seco de proteínas cerebrales libres de lípidos, y consta de péptidos de bajo peso mole-cular y de aminoácidos libres. Está disponible en más de 45 países en Europa, Asia y América como solución lista para inyectarse o infundirse. La solución es libre de proteínas, lípidos y propiedades antigénicas, y cada mililitro contiene 215.2 mg del ingrediente farmacéutico activo Cerebrolysin, concentrado en solución acuosa13. En este artículo se revisa la farmacología y el uso terapéutico de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular.

2. Propiedades farmacodinámicas

Las propiedades farmacodinámicas de Cerebrolysin se han evaluado en varios estudios in vitro e in vivo, in-cluidos modelos de cultivos celulares, modelos de dete-rioro cognitivo o de demencia, y ensayos bioquímicos. Varios de estos estudios farmacodinámicos se han cen-trado en los efectos neurotróficos (similares al factor de crecimiento) de Cerebrolysin (sección 2.1). Otros estu-dios evaluaron los cambios conductuales asociados con Cerebrolysin en modelos animales (sección 2.2) o los mecanismos putativos de acción de Cerebrolysin a nivel molecular (sección 2.3).

2.1 Efectos Neurotróficos

Varios estudios farmacodinámicos han demostrado que Cerebrolysin tiene efectos neurotróficos similares a los de los factores neurotróficos endógenos, que juegan un papel muy importante en el mantenimiento de la fun-ción neuronal. Estos efectos farmacodinámicos de Cere-brolysin pueden clasificarse en términos de superviven-cia neuronal (p.ej., acciones tróficas y promotoras de la supervivencia), de neuroprotección (p.ej., limitación de la disfunción neuronal, sobre todo en condiciones adver-sas), de neuroplasticidad (p.ej., respuestas adaptativas a condiciones cambiantes) y neurogénesis (p.ej., promo-ción de la diferenciación de las células progenitoras).



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2.1.1 Supervivencia neuronalCerebrolysin se ha asociado con efectos promotores

de la supervivencia en neuronas en un modelo in vitro en suero de bajo estrés celular (2%) en el cual la apopto-sis fue el tipo primario de muerte celular14,15. Compara-da con el control, se demostraron mejorías significativas (p<0.01) en la viabilidad neuronal con Cerebrolysin (me-dio de 0.4 mg/mL) luego de cuatro y ocho días11,14. Se notó un efecto transitorio con una mezcla de aminoáci-dos que mostró un incremento significativo similar en la viabilidad luego de cuatro días, pero no después de ocho días. Se pensó que el resultado en el día 4 se debió a la mejoría en el aporte nutricional a las neuronas cultivadas. Cerebrolysin también demostró un efecto antiapoptósi-co, en tanto el cultivo de aminoácidos no lo hizo14. No se determinó el mecanismo del efecto antiapoptósico de Cerebrolysin, pero tal vez se haya debido a inhibición de la calpaína14, efecto antes demostrado con Cerebrolysin in vitro16. Cerebrolysin también previno la degeneración y atrofia de neuronas colinérgicas septales alteradas al administrarse por vía intraperitoneal (5 mL/kg/día) hasta por cuatro semanas en ratas luego de cortes de fimbria-fórnix en el cerebro17.

2.1.2 NeuroprotecciónVarios estudios señalan que Cerebrolysin tiene un

efecto neuroprotector limitando la disfunción neuronal y manteniendo la integridad estructural de las neuronas en condiciones perjudiciales18-21. En un modelo murino de enfermedad neurodegenerativa, ratones tratados con Ce-rebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro semanas) previo a la producción una lesión inducida por ácido kaínico, tuvieron mejoría de la morfología dendrí-tica comparados con los animales testigo19. Sin embargo, hubo evidencia de gliosis en los cerebros de los ratones tratados con Cerebrolysin, señalando que Cerebrolysin no bloqueó los efectos dañinos del ácido kaínico sino que más bien promovió la regeneración después de la lesión19. Los efectos neuroprotectores (p.ej., cambios en la morfo-logía de las células de la microglía de la rata e inhibición de la activación de la microglía) de Cerebrolysin tam-bién se demostraron in vitro18 y en modelos murinos de neurodegeneración18,20,21.

2.1.3 NeuroplasticidadCerebrolysin tiene efectos benéficos sobre la conec-

tividad neuronal en el cerebro, facilitando así respuestas adaptativas a los cambios deletéreos, como los resultan-tes de los padecimientos trastornos neurodegenerativos. Efectos neurotróficos de Cerebrolysin que promueven la neuroplasticidad han sido demostrado in vitro, e incluyen

la preservación de una red bien diferenciada de neuro-nas en un modelo de células corticales embrionarias de pollo en suero de bajo estrés celular crónico (2%)22. En un modelo de enfermedad de Alzheimer de ratón transgé-nico con proteína precursora de amiloide (APP) (mThy1-hAPP751), que sobreexpresa a APP751 humana mutada bajo el control del promotor Thy-1 murino, Cerebrolysin (5 ml/kg/día por vía intraperitoneal por cuatro semanas) mostró efectos como modulador sináptico, mejorando po-tencialmente la integridad de los circuitos neuronales23,24. En este modelo, los incrementos inducidos por Cerebro-lysin en las concentraciones de la sinaptofisina en el ce-rebro también tuvieron una correlación positiva con la mejoría en el desempeño conductual23. Además, Cerebro-lysin aumentó la densidad sináptica (número de termina-les presinápticas inmunoreactivas a la sinaptofisina) en áreas específicas del cerebro en modelos murinos25-27.

Cerebrolysin en 5 a 20 μL/mL promovió el crecimien-to de fibras nerviosas en cultivos externos de ganglios de raíces dorsales y en los troncos simpáticos de embriones de pollos, aunque sus efectos fueron menores que los ob-servados con el factor de crecimiento nervioso, y las con-centraciones más altas de Cerebrolysin (p.ej., 80 μL/mL) no aumentaron el crecimiento de las fibras nerviosas28-30. En una línea de células neuronales humanas (NT2N), Ce-rebrolysin aumentó la expresión de las proteínas sinápti-cas que estuvo mediada por regulación de la expresión de la APP31. Inclusive, se observó crecimiento de dendritas neuronales en el plasma de voluntarios sanos hasta 24 horas después de la administración de uno y siete días de 5 a 20 mL/día de Cerebrolysin por vía intravenosa32.

2.1.4 NeurogénesisCerebrolysin (5 mL/kg/día por vía intraperitoneal por

1 o 3 meses), se acompañó de efectos neurogénicos en el hipocampo de ratones transgénicos (mThy1-hAPP751), como se demostró por un incremento significativo en las células progenitoras neuronales en la zona subgranular del giro dentado, comparados con los controles no transgéni-cos33. Por el contrario, los ratones transgénicos tratados con solución salina mostraron una reducción significati-va en las células progenitoras neuronales. Cerebrolysin también se asoció a una reducción en la tasa de apoptosis de los progenitores neuronales33. In vitro, Cerebrolysin aumentó los progenitores diferenciados similares a las neuronas en el hipocampo de la rata adulta al inhibir la apoptosis espontánea34 y atenuó el efecto negativo del factor de crecimiento de fibroblastos 2 elevado sobre la neurogénesis y la diferenciación neuronal35. Además, ra-tas Wistar tratadas con Cerebrolysin tuvieron un incre-mento marcado en el número de neuronas recién nacidas

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en el giro dentado, y la neurogénesis se correlacionó con mejoría en el desempeño en el laberinto de agua34.

2.2 Efectos conductuales

Cerebrolysin mejoró el aprendizaje espacial y los trastornos de memoria, y mejoró la conducta de evita-ción pasiva en varios modelos animales. Los efectos conductuales se evaluaron en el laberinto de agua de Morris, una piscina circular con una plataforma trans-parente escondida justo debajo de la superficie de agua. Cerebrolysin (2.5 a 5 mL/kg/día por vía intraperitoneal hasta por cuatro semanas) mejoró el déficit en el desem-peño en el laberinto de agua de Morris en ratones trans-génicos (mTHy1-hAPP751)23, en ratones deficientes en apolipoproteína E25, en ratas viejas, ratas con lesiones en la fimbria-fórnix37,38 y en ratas con lesiones cortica-les sensorio-motoras39. En este último estudio, el déficit en el aprendizaje espacial y de adquisición de memoria inducida por la lesión se atenuó con Cerebrolysin cuan-do se evaluó de inmediato luego del tratamiento por dos semanas, pero no cuando se midió a los siete u ocho me-ses39. Como se mencionó en la sección 2.1.4, los efectos neurogénicos observados con Cerebrolysin también se han correlacionado con mejoría en el desempeño en el laberinto de agua34. Cerebrolysin (2.5 mL/kg/día por vía subcutánea por siete días) también mejoró la conducta de evitación pasiva (una tarea de evitación gradual usando choques en las patas) en ratas hembras viejas (pero no en ratas macho)40.

2.3 Farmacodinamia molecular

Los mecanismos bioquímicos por los cuales Cere-brolysin ejerce sus efectos neurotróficos no han sido completamente elucidados. Los péptidos de Cerebroly-sin interactúan con los receptores de los moduladores in-hibitorios del cerebro, como adenosina A1 y GABAB

41-43. Cerebrolysin, en 2 a 10 μL/mL, suprimió la transmisión sináptica inducida eléctricamente en una forma concen-tración- dependiente en el hipocampo de la rata in vitro, habiéndose visto el efecto más pronunciado en el área CA143,44. Aunque el efecto de Cerebrolysin no se bloqueó con la aplicación de un antagonista específico de GA-BAA

44, sí lo hizo en forma parcial con un antagonista de GABAB y, en menor grado, con el antagonista del recep-tor de opioides, naloxona, en un estudio similar42. Estos efectos tuvieron una mediación presináptica al reducir la liberación de neurotransmisores, según se evaluó con la resistencia del ingreso por la membrana y con expe-rimentos de análisis cuánticos42. Los resultados de otro

estudio más mostraron que Cerebrolysin también tiene una acción indirecta sobre los receptores presinápticos de la adenosina A1 en el hipocampo de la rata, tal vez por liberación de adenosina41.

Cerebrolysin tiene efectos inmunomoduladores que atenúan los mecanismos inflamatorios asociados a la en-fermedad neurodegenerativa, lo que se apoyó en estudios in vitro18,45 e in vivo18 que mostraron que Cerebrolysin reduce la expresión de la microglía y la liberación de interleuquina-1β inducida por lipopolisacáridos (LPS). In vitro, se demostraron mecanismos inmunomodulado-res potenciales de los efectos neuroprotectores de Cere-brolysin en células de la microglía de cerebros de rata e, in vivo, en un modelo en rata de neurodegeneración (Aβ4LPS)18. Cerebrolysin inhibió in vivo la activación de la microglía en una forma dependiente de la concentra-ción, evaluada por los cambios en la morfología de las células de la microglía en cerebros de rata y por la libe-ración de la interleuquina-1β inducida por LPS. In vivo, Cerebrolysin (0.5 a 2 ml/kg/día por vía intraperitoneal por siete días) produjo reducción de la sobreexpresión de la interleuquina-1β cortical y de la expresión de ED1 en el cerebro18.

Hallazgos en un modelo de ratón transgénico de en-fermedad de Alzheimer (mTh1-hAPP751), en el cual se administró Cerebrolysin en 5 mL/kg/día por seis meses, y que se asoció a una reducción en la patología neurode-generativa (p.ej., carga de amiloide en el cerebro, menor patología sináptica), sugieren que estos efectos benéficos pudieran estar mediados por regulación de la maduración de la APP y su transporte a los sitios donde se genera el péptido β-amiloide (Aβ), producto proteolítico de la APP. En este modelo, la administración de Cerebrolysin por un corto periodo se acompañó de una reducción de la carga de Aβ en el cerebro23 y de disminución en el depósito de ami-loide relacionado con la edad en la vasculatura cerebral46.

La atenuación de los déficit sinápticos y conductuales en ratones transgénicos APP inducida por Cerebrolysin estuvo mediada por una reducción en la fosforilación de APP resultante de los cambios en la actividad de quinasas específicas (glucógeno sintetasa quinasa 3β [GSK3β] y de la quinasa ciclina-dependiente 5 [CDK5]), que tam-bién regulan a la proteína asociada a los microtúbulos TAU21. La mejoría de las alteraciones neurodegenerati-vas en el hipocampo de un nuevo modelo de ratón trans-génico combinado AAV2-mutTAU/APP se acompañó de reducciones significativas en la fosforilación de TAU en los sitios dependientes de GSK3β y CDK5 luego de tres meses de tratamiento con Cerebrolysin 2.5 mL/kg por vía intraperitoneal20.

Los cambios bioquímicos inducidos por Cerebrolysin



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se correlacionaron con mejorías conductuales y funciona-les en un subgrupo de pacientes con enfermedad de Al-zheimer, como se vio en un estudio clínico47 (comentado más adelante, en la sección 448). Para la semana 24 (12 semanas después del tratamiento del estudio), las concen-traciones séricas del factor de necrosis tumoral α (TNFα) estuvieron significativamente reducidas (p<0.01) y las concentraciones séricas del factor de crecimiento I similar a insulina (IGF-I) significativamente aumentadas (p<0.05) en una forma dosis- dependiente con Cerebrolysin, com-parada con placebo47. Aunque no hubo una correlación sig-nificativa entre los resultados bioquímicos y los clínicos en la cohorte total de 207 pacientes, las concentraciones aumentadas del IGF-I total tuvieron una correlación positi-va con mejoría en las actividades de la vida cotidiana (cali-ficación en Evaluación de la Discapacidad en la Demencia [DAD]; r = 0.191; p = 0.034) y una correlación negativa con los síntomas neuropsiquiátricos (calificación en el In-ventario Neuropsiquiátrico [NPI]; r = -0.194; p = 0.031) en el subgrupo de pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio tardío47.

Cerebrolysin aumentó la expresión del transportador de glucosa GLUT1 de la barrera hematoencefálica en cerebros de ratas jóvenes y viejas49 e, in vitro, a partir de la estabilización del ARN mensajero50. El aumento en la abundancia de GLUT1 relacionado con Cerebrolysin puede contribuir a los efectos de ésta sobre la función cognitiva ya que el transporte de la glucosa (nutriente fundamental para el cerebro) de la sangre al cerebro está mediado por el transportador de glucosa GLUT1 de la barrera hematoencefálica49,50.

3. Propiedades farmacocinéticas

Son limitados los datos farmacocinéticos de Cerebro-lysin como es de esperar de un producto que consiste de aminoácidos y péptidos de bajo peso molecular, con gran similitud con otros péptidos endógenos. Los datos se de-rivan sobre todo de estudios de distribución en tejidos de animales que, en forma directa o indirecta, evaluaron si los componentes de Cerebrolysin atravesaban la barrera hematoencefálica51,52; uno de dichos estudios todavía no se ha publicado51.

Se midieron las concentraciones tisulares de 125I-Cerebrolysin mediante conteo gamma cuantitativo ≈35 minutos después de la administración intravenosa de una mezcla de Cerebrolysin marcada y no marcada (media de 0.79 mg [111 μL] y 35.24 μCi) en ratas Sprague-Dawley51. En varias regiones del cerebro (p.ej., corteza frontal, hi-pocampo, núcleo septal, protuberancia, bulbo raquídeo y cerebelo), la media de las concentraciones titulares de

125I-Cerebrolysin fue de 170 a 237 ng por gramo de teji-do; las medias de las concentraciones variaron de 188 a 329 ng/g en tejido de la médula espinal. Se presentaron concentraciones mucho mayores en órganos o tejidos pe-riféricos (p.ej., riñones 32 159, hígado 1707, pulmones 774 y músculo 774 ng/g). Unos 30 minutos después de la administración intravenosa, la media de la concentración de 125I-Cerebrolysin en la sangre fue de 4501 ng/g51.

Evidencia adicional de que Cerebrolysin atraviesa la barrera hematoencefálica procede de un estudio que utili-zó un modelo de isquemia cerebral en la rata52. La oclu-sión bilateral de las carótidas se acompañó de deterioro en la capacidad motriz, que se contrarrestó con la adminis-tración de Cerebrolysin por vía intraperitoneal (100 mg/kg/día) o por infusión intraventricular continua (0.0057 mg/día) por tres o cuatro días. También de notar fue que una dosis mucho mayor de Cerebrolysin (0.57 mg/día) por infusión intraventricular afectó en modo adverso la activi-dad motriz y la memoria espacial en ratas intactas52. Esto parece ser acorde con los resultados de un estudio con-trolado con placebo, de búsqueda de dosis, que demostró un efecto dosis- dependiente invertido del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognición (sección 4.1.1)48.

4.Eficacia terapéutica

Se ha evaluado la eficacia clínica de Cerebrolysin en la demencia en varios estudios hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (sección 4.1) o con demencia vascular (sección 4.2). Aunque la mayor parte de los estu-dios clínicos con Cerebrolysin ha sido de corta duración (por lo general de cuatro a 12 semanas de tratamiento), ya se cuenta con algunos datos de seguimiento a un plazo mayor (hasta de 28 semanas). Se ha utilizado una gran variedad de instrumentos para evaluar la eficacia clínica en los estudios; algunos de los más usados se describen en breve en la Tabla I. En todos los estudios, Cerebroly-sin se administró por la vía intravenosa.

4.1 Enfermedad de Alzheimer

Se cuenta con datos de estudios clínicos sobre la efi-cacia de Cerebrolysin en la enfermedad de Alzheimer de varios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo48,54-61, de un estudio aleatorizado, abierto, controlado con placebo62, de un estudio recién completa-do, aleatorizado, doble ciego, comparado con donepecilo (incluido un brazo de tratamiento combinado)63,64 y de una comparación abierta con rivastigmina oral65. Uno de los estudios controlados con placebo es de búsqueda de dosis48, y también se hizo un análisis de subgrupos en pa-

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cientes con mayor alteración cognitiva54. También se dis-pone de un análisis similar de subgrupos58 de otro estu-dio controlado con placebo57, al igual que una extensión a mayor plazo59 de otro estudio diferente, controlado con placebo60. A la fecha, todavía no se publican los análisis completos de los subgrupos del estudio de búsqueda de dosis54 ni del estudio comparativo con donepecilo63,64. Los resultados de los estudios controlados con placebo se comentan en la sección 4.1.1, y los correspondientes a los estudios con comparador activo, en la sección 4.1.2.

En general, los criterios de inclusión y exclusión han sido muy parecidos en todos los estudios. Los pa-cientes fueron elegibles para ser incluidos si tenían un diagnóstico probable de enfermedad de Alzheimer se-gún los criterios del National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke- Alzheimer’s Disease and Related Disorders Association (NINCDS-

ADRDA)48,54-58,61,62,64,65 con una calificación de Isque-mia de Hachinski Modificada ≤448,54,55,60,61,64,65 o <556.58, una calificación en el Mini Examen del Estado Mental (MMSE) de 15 a 2560, 14 a 2457-61, 14 a 2548,62, 12 a 2564, 12 a 2465, 10 a 2455 o 10 a 2656, y edad ≥5048,54,61,62,64,65, ≥5560,61 o >6056 años. Los dos análisis de subgrupos en pacientes con alteración cognitiva más grave incluyeron a aquellos que tenían calificaciones en el MMSE ≤1958 o ≤2054. Algunos estudios también usaron el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales (DSM-IV o versiones previas) para el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable48,54,61,62,64,65, y un estu-dio requirió que los pacientes estuviesen hospitalizados como parte de sus criterios de inclusión55. En esencia, to-dos los estudios usaron los mismos criterios de exclusión para garantizar que la enfermedad de Alzheimer fuera la causa de la demencia. Así, se excluyeron los pacientes

Tabla I. Instrumentos usados con frecuencia para evaluar la eficacia clínica de Cerebrolysin en demencia (adaptados con autorización de Scout y Goal7)

Medición de eficacia evaluada y propiedadesEscalaInstrumentoADAS-cog 0 a 70 puntos; las calificaciones más altas

reflejan mayores trastornos cognitivosCuestionario de 11 ítems que examina varios aspectos de la función cognitiva, como memoria, comprensión, orientación, atención y razonamiento. Un cambio ≥4 puntos refleja, por lo general, un cambio clínicamente significativo53

ADCS-ADL 0 a 78 puntos; las calificaciones más altas indican mejor funcionamiento

Evalúa la capacidad de llevar a cabo actividades de la vida diaria como cuidados personales, comunicación e interacción con otros, mantenimiento de un hogar, realizar pasatiempos e intereses, y hacer juicios y tomar decisiones

CIBIC-plus Escala de 7 puntos; 1 indica mejoría marcada, 4 sin cambios y 7 agravamiento marcado

Abarca el estado global, cognición, conducta y actividades cotidianas del paciente, e involucra la observación del paciente además de entrevistas con el propio paciente y su cuidador

CGI (CGIS/C) Escala de 7 puntos; gravedad de la enfermedad: 1 indica sin enfermedad y 7 extremadamente enfermo; cambio global: 1 a 3 grados variables de mejoría; 4 sin cambios; 5 a 7 grados variables de deterioro

Se basa en la experiencia del investigador con pacientes, y evalúa la gravedad de la enfermedad y el cambio global basado en una entrevista abarcativa

DAD 0 a 46 puntos; las calificaciones más altas indican mejor funcionamiento

Evalúa la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades cotidianas, incluidos los cuidados personales básicos, interacción social, participación en labores del hogar y pasatiempos, y manejo de asuntos financieros

MMSE Escala de 30 puntos; las calificaciones más altas indican mejor funcionamiento

Cuestionario de 30 ítems que utiliza preguntas simples y problemas para detectar trastornos cognitivos. Un cambio ≥3 puntos por lo general un cambio clínicamente significativo53

NPI 0 a 120 puntos; las calificaciones más altas reflejan mayores trastornos

Califica 10 alteraciones conductuales y síntomas neuropsiquiátricos que ocurren en pacientes con demencia (incluye angustia, desinhibición, delirios, alucinaciones y agitación o agresión)

ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADCS-ADL = Estudio Cooperativo para la Enfermedad de Alzheimer que incluye un inventario de Actividades de la Vida Diaria; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C = Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la Impresión del Cuidador; DAD = Evaluación de la Discapacidad en la Demencia; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; NPI = Inventa-rio Neuropsiquátrico.



901

con trastornos psiquiátricos como esquizofrenia o depre-sión mayor, y se requería de IRM o TC dentro del año previo para descartar enfermedad cerebrovascular.

4.1.1 Estudios controlados con placeboAunque se usó una gran variedad de instrumentos

para evaluar la eficacia de Cerebrolysin en los estudios controlados con placebo (en especial para la evalua-ción de las variables de interés secundarias), varios de los estudios aleatorios, doble ciego, utilizaron variables de interés co-primarias similares de (i) cambio en la calificación en ADAS-cog o en la versión extendida de ADAS-cog (ADAS-cog-plus) a partir de la inicial; y (ii) calificaciones de CIBIC-plus (o CGIS/C) [véase la tabla I para los nombres completos de los instrumentos]48,54,58. En algunos casos, estas variables de interés co-primarias se evaluaron al final del periodo de tratamiento55,57,58, en tanto en otros estudios se evaluaron varias semanas des-pués del periodo de tratamiento48,54,56. Todos estos estu-dios utilizaron el análisis de intención de tratar (ITT), con el método de la última observación llevada hacia delante (LOCF) para el caso de los datos faltantes38,54,58 (véase la sección 7 para un comentario sobre el uso de LOCF en estudios en demencia).

Los resultados de los estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo con Cerebrolysin en los que se evaluaron estas variables de interés co-primarias (Tabla II) mostraron una mejoría consistente, estadísticamente significativa, en las mediciones globales (CIBIC-plus o CGIS/C) en los cuatro estudios hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada48,55-57 y en los dos análisis de subgrupos de pacientes con mayor alte-ración cognitiva en la evaluación inicial54,58. Además, se demostraron mejorías estadísticamente significativas sobre la cognición (ADAS-cog o ADAS-cog-plus) en va-rios de los estudios controlados con placebo48,55,57 y en los análisis de subgrupos54,58. Inclusive, estos efectos se presentaron ya sea que los resultados primarios de efica-cia se hayan evaluado al final del periodo de tratamiento o varias semanas después de la dosis final del tratamien-to del estudio.48,54,56. El único estudio que no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus fue aquél en que se administró un curso de cuatro semanas de Cerebrolysin y el análisis primario se llevó a cabo varias semanas después (en la semana 12)55. Aunque las mejo-rías en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus de la línea de base al momento final con Cerebrolysin por lo general no excedieron de 3 puntos en estos estudios, las diferencias entre los grupos al momento final a me-nudo fueron ≥4 puntos (Tabla II). Como se mencionó en

la Tabla I, un cambio en la calificación en ADAS-cog ≥4 puntos, por lo general refleja un cambio de importancia clínica.

Ya que no todos los estudios mostraron los detalles específicos de las comparaciones entre los grupos de las respuestas ordinales en CIBIC-plus (o CGIS/C; mejoría 1 a 3, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento), los resultados de la función global informados en la Tabla II son de los análisis de los respondedores (es decir, la proporción de individuos con mejoría mínima, moderada o marcada), que confirmó los resultados del análisis de calificaciones en CIBIC-plus (o en CGIS/C) en todos los estudios.

En el estudio de búsqueda de dosis hecho por Alvarez y cols.48 en pacientes con enfermedad leve a moderada, Cerebrolysin en 10, 30 y 60 mL/día (5 días/semana por 4 semanas, luego 2 días/semana por otras 8 semanas) se acompañó de mejoría en CIBIC-plus en 58.8% a 65.0% de los pacientes, comparados con 20.7% para placebo (p<0.001 para todas las comparaciones frente a placebo). Sin embargo, hubo un efecto dosis- dependiente inverti-do del tratamiento con Cerebrolysin sobre la cognición en el que sólo la dosis de 10 mL/día logró una ventaja estadísticamente significativa sobre placebo para la me-joría a partir de la línea de base en las calificaciones de ADAS-cog-plus en la semana 24 (diferencia entre los tra-tamiento de -4.099 puntos; IC 95% -8.016, -0.182; p = 0.038) [Tabla II]. Esto se confirmó en el análisis de los respondedores de los resultados de la función cognitiva que mostró que en la semana 24, los porcentajes de pa-cientes con una mejoría >4 puntos a partir de la línea de base en las calificaciones de ADAS-cog-plus fueron de 41.7%, 36.9% y 29.4% en los grupos respectivos de Ce-rebrolysin de 10, 30 y 60 mL/día, comparados con 24.1% en el grupo placebo. Con respecto a los resultados de variables secundarias, todos los grupos de Cerebrolysin combinaron mejoría en los trastornos conductuales (eva-luados por las calificaciones en NPI) comparados con placebo en todos los momentos (p = 0.041 para el efecto del factor del tratamiento en la semana 24). A diferencia de los resultados en las medidas primarias de eficacia, el mayor efecto sobre las calificaciones en NPI fue con la dosis más alta de Cerebrolysin. No hubo diferencias es-tadísticamente significativas entre ninguno de los grupos con Cerebrolysin y placebo en cuanto a los efectos sobre las calificaciones de DAD, MMSE Y Trails-A.

En el análisis de subgrupos del estudio de búsqueda de dosis los pacientes con mayor alteración cognitiva en línea de base que recibieron placebo54, tuvieron mayor agravamiento (es decir, aumento) en las calificaciones en ADAS-cog-plus en relación con toda la cohorte de los que recibieron placebo, en tanto los efectos de Cerebro-

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Referencia Esquema (mL/día) a

[no. de pts]Tiempo del análisis primario (sem)

Calificación en ADAS-cog o ADAS-cog-plus (media del cambio desde la línea de base) b

CIBIC-plus o CGI (% de pts con mejoría desde la línea de base) c

Alvarez y cols.48 CER 10 (5/7 x 4 sem luego2/7 x 8 sem) [60]

24 - 1.833* 65.0***

CER 30 (5/7 x 4 sem luego2/7 x 8 sem) [65]

24 - 0.06653.1 ***


24 - 8.85360.0 ***

PL [58] 24 2.266 20.7Alvarez y cols.54

(análisis de subgrupos) dCER 10 (5/7 x 4 sem luego2/7 x 8 sem) [32]

24 - 1.838* 59***


65700.042 ***


64276.142 ***

PL [32] 24 4.538 9Bae y cols.56 CER 30 (5/7 x 4 sem)[34] 4 - 3.23* 61.8**

PL [19] 4 - 0.36 21.1Panisset y cols56 CER 30 (5/7 x 6740.021]39[)sem4 ** e

PL [94] 12 - 0.88 57Ruether y cols.57 CER 30 (5/7 x 4 sem luego

sin tratamiento x 8 sem luego5/7 x 4 sem) [74]

16 - 2.1*** 63.5** f

PL [70] 16 1.1 41.4Ruether y cols.58

(análisis de subgrupos) gCER 30 (5/7 x 4 sem luegosin tratamiento x 8 sem luego5/7 x 4 sem) [60]

16 - 3.0*** 65** h

PL [49] 16 1.1 24.5

Tabla II. Eficacia de Cerebrolysin (CER) en estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (PL) en pacientes (pts) con enfermedad de Alzheimer. Se incluyen los estudios que emplearon ADAS-cog (o ADAS-cog-plus) y CIBIC-plus (o CGI [CGIS/C]) como las variables de interés co-primarias. Las variables de interés co-primarias se evaluaron al final55,57,58 o varias semanas después48,54,56 del tratamiento. Salvo donde se indique con pies de nota, los estudios fueron multicéntricos en pts con enfermedad leve a moderada, y los resultados mostrados son para la población con intención de tratar (ITT).

a CER se administró por vía intravenosa en todos los estudios. 5/7 o 2/7 indican el número de días por sem en los que se administró el medicamento del estudio.

b Los valores negativos indican mejoría. La media de los valores iniciales fue de 34.6 a 38.248, 43.5 a 49.754, 32.5 a 33.555, 23.6 a 24.256, 30.2 a 32.057, 35.7 a 35.858. Alvarez y cols.48,54 usaron ADAS-cog-plus, y en todos los demás estudios se usó ADAS-cog.

c Los análisis estadísticos (valores de p) reflejan los resultados de los análisis totales de CIBIC-plus (o de CGIS/C) para las respuestas ordinales (1 a 3 mejoría, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento); los valores específicos mostrados son el porcentaje de pts con mejoría marcada, moderada o mínima a partir de la línea de base (es decir, calificaciones de 1 a 3). Alvarez y cols.48,54 y Panisett y cols.56 usaron CIBIC-plus, y en todos los demás se usó CGI.

d Análisis de subgrupos de Alvarez y cols.48 en pts con enfermedad moderada o moderadamente grave (calificación en MMSE ≤20; resulta-dos de un solo centro en España, no publicados completamente.

e Los resultados mostrados se basan en un análisis de respondedores que incluyó pts sin cambios (así como aquellos con mejoría). La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.21; p = 0.033) también favoreció a CER.

f Aunque se un usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de respondedores incluyó a aquellos pts que mostraron mejoría. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.42; p = 0.004) también favoreció a CER.

g Análisis de subgrupos de Ruether y cols.57 en pts con enfermedad moderada a moderadamente severa (calificación en MMSE ≤19).h Aunque se usó un sistema de calificación ligeramente modificado, el análisis de los respondedores incluyó sólo a aquellos pts que

mostraron mejoría. En el texto se mencionan los diferentes valores de p (*** p≤0.001) y en el resumen (** p≤0.01) de este estudio58 para la comparación de 65% frente a 24.5%. La media de la diferencia entre los tratamientos (-0.75; p<0.001) también favoreció a CER.

ADAS-cog = subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ADAS-cog-plus = versión extendida de ADAS-Cog; CGI = Impresión Clínica Global; CGIS/C = Impresión Clínica Global de la Gravedad o el Cambio; CIBIC-plus = Impresión del Cambio Basado en Entrevista con el Médico más la Impresión del Cuidador; MMSE = Mini Examen del Estado Mental; *p<0.05, **p≤0.01, ***p≤0.001 frente a PL.



903

lysin en el subgrupo con enfermedad más grave fueron, en general, similares a los de toda la cohorte (Tabla II). Como se demostró en la cohorte total, hubo una dife-rencia estadísticamente significativa (p<0.05) a favor de Cerebrolysin 10 mL/día sobre placebo en las calificacio-nes de ADAS-cog-plus en la semana 24 en el análisis de subgrupos. En todos los grupos, la proporción de pa-cientes con mejoría mínima, moderada o importante en CIBIC-plus fue menor que en toda la cohorte, pero to-das las dosis de Cerebrolysin permanecieron superiores a placebo (p<0.001). Los resultados para los resultados de variables secundarias también fueron muy similares a los vistos en toda la cohorte.

Se demostraron resultados favorables con Cerebro-lysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas en un estudio más pequeño hecho en 53 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada55. El estudio mostró mejoría significativa con Cerebrolysin compara-da con placebo para las dos variables de eficacia primaria (Tabla II) así como para resultados de variables secunda-rias del cambio en la calificación en MMSE a partir de la línea de base (diferencia de 1.57 puntos a favor de Cere-brolysin; IC 95% 0.04, 2.96; p = 0.04). Aunque hubo una tendencia a resultados más favorables con Cerebrolysin comparada con placebo para otras variables de interés secundarias (Escala de Depresión Geriátrica, Activida-des de la Vida Diaria, Actividades Instrumentales de la Vida Diaria [IADL]), ninguna de las diferencias entre los grupos alcanzó significancia estadística.

En un estudio más grande de 187 pacientes con enfermedad leve a moderada, también se encontró que Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro se-manas produjo una diferencia favorable del tratamiento, estadísticamente significativa, comparada con placebo en las calificaciones de CIBIC-plus (diferencia entre los tratamientos de -0.21 puntos (IC 95% -0.50, -0.08; p = 0.033) y en el porcentaje de individuos con enfermedad estable o mejoría en la semana 12 (76% frente a 57%; p = 0.007)56. Cerebrolysin no tuvo efecto sobre las califica-ciones en ADAS-cog (Tabla II), aunque fue notorio que las variables de interés co-primarias se evaluaron ocho semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. Interesante fue que los que recibieron placebo no tuvieron deterioro en las calificaciones de ADAS-cog en ninguno de los momentos durante el estudio, inclui-do un seguimiento de seis meses. Al igual que con las calificaciones en ADAS-cog, no hubo diferencias sig-nificativas entre Cerebrolysin y placebo en ninguno de los momentos del estudio en las calificaciones de MMSE (una variable de interés secundaria para la cognición). El estudio también incluyó un análisis farmacogenético en

el cual no se encontró una relación significativa entre el genotipo ApoE4 y la respuesta al tratamiento56.

Otro estudio mostró que dos cursos sucesivos de cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/sema-na) con un periodo sin tratamiento de ocho semanas en-tre los cursos, se acompañó de mejorías estadísticamente significativas en las dos variables de interés co-primarias comparada con placebo en la semana 16 en 144 pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada (Tabla II)57. Para las calificaciones de ADAS-cog, la diferencia entre los tratamientos fue de -3.2 puntos (IC 95% -4.98, -1.42; p = 0.001), y para las calificaciones de CGI, la diferencia entre los tratamientos fue de -0.42 (IC 95% -0.72, -0.12; p = 0.004). La proporción de individuos con mejoría en las calificaciones de CGI a partir de la línea de base, también fue significativamente mayor en el grupo de Cerebrolysin comparado con placebo (63.5% frente a 41.4%; p = 0.006). El estudio también inclu-yó una visita de seguimiento a las 28 semanas (es de-cir, 12 semanas luego de la última dosis del tratamiento del estudio), y los efectos benéficos de Cerebrolysin se conservaron hasta ese momento; la diferencia entre los tratamientos para las calificaciones en ADAS-cog (-1.6; p = 0.016) en el análisis de respondedores a CGI (45.9% frente a 28.6%; p = 0.024) favoreció significativamente a Cerebrolysin. Ésta también fue superior a placebo en las semanas 16 y 28 con respecto a los efectos benéficos so-bre la conducta, evaluada con la subescala no cognitiva de ADAS (una variable de interés secundaria)57.

Para los variables primarias de eficacia (ADAS-cog y CGI) en la semana 16, los resultados también favore-cieron significativamente a Cerebrolysin sobre placebo en un análisis de subgrupos hecho en 109 pacientes con mayor alteración cognitiva en la inicial (calificaciones <20 en MMSE) [Tabla II]58. Cerebrolysin también fue superior a placebo con respecto a los cambios conduc-tuales en las semanas 16 y 28 en este subgrupo58.

En general, los resultados de los estudios aleatori-zados, doble ciego, controlados con placebo incluidos en la Tabla II contaron con el apoyo de otros estudios controlados con placebo hechos en pacientes con en-fermedad de Alzheimer leve a moderada (n = 60 a 157) que se llevaron a cabo usando un diseño abierto62 o que emplearon otras variables de interés primarias59-61. En el estudio abierto, seis semanas de tratamiento con Cere-brolysin 30 mL/día (5 días/semana) fue superior a place-bo en los resultados de las 3 variables de co-primarias de eficacia (ADAS-cog, CIBIC-plus, DAD) evaluados en la semana 1862. Un estudio de cuatro semanas, también de-mostró superioridad de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) frente a placebo en las tres variables de interés

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co-primarias (Evaluación Clínica de Sandoz – Geriátrica [SCAG], CGI y en un Trail Making Test [ZVT-G] para evaluar el desempeño cognitivo)60. Los resultados en SCAG, que evalúa la sintomatología clínica, permane-cieron significativamente a favor de Cerebrolysin en la semana 28 (es decir, seis meses después de finalizado el tratamiento) en un análisis de seguimiento59 que incluyó a 101 de 120 pacientes reclutados en el estudio inicial, y hubo una tendencia general a favor de Cerebrolysin en la semana 28 para otras variables primarias y secundarias. Otro estudio de cuatro semanas mostró que Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) logró resultados significati-vamente mejores que placebo para las variables de in-terés co-primarias (MMSE y CGI) así como en algunas de las variables de interés secundarias, incluida SCAG, uno de los dos Trail Making Tests y en el Inventario de Actividades de Nuremberg (NAI)61.

También se dispone de los datos de un metaanálisis que incluyó los datos de cinco estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo en 772 pacientes con enfer-medad de Alzheimer que recibieron Cerebrolysin (30 mL/día [5 días/semana]) por ≥4 semanas66. El metaanálisis usó un modelo de efecto aleatorio para estimar efecto del tama-ño por agrupamiento de Cerebrolysin sobre las calificacio-nes en CGI/C y ADAS-cog66. La probabilidad logarítmica conjunta de Cerebrolysin frente a placebo fue de 1.1799 (IC 95% 0.7463, 1.6135; p<0.05) para CGI/C, indicando un efecto benéfico, y de -2.01 (IC 95% -4.03, 0.01) para ADAS-cog (estadísticamente no significativo). Un peque-ño, pero estadísticamente significativo efecto tamaño fue notado (-0.78; IC 95% -1.39, -0.17) en la escala MMSE, pero Cerebrolysin tuvo poco efecto sobre las actividades de la vida diaria. Sin embargo, el metaanálisis pudo haber estado limitado por el número relativamente pequeño de estudios y de pacientes incluidos en los diversos análisis.

4.1.2 Estudios con comparador activoSe han realizado dos estudios con comparador ac-

tivo con Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada: uno grande, recién comple-tado, aleatorizado, doble ciego, de comparación entre Cerebrolysin, donepecilo y terapia de combinación63,64, y otro más pequeño, abierto, que comparó la eficacia de Cerebrolysin y rivastigmina65.

Comparación con donepecilo y tratamiento combinadoLos pacientes fueron asignados en forma aleatoria

a uno de tres grupos de tratamiento, como sigue: (i) Cerebrolysin (10 mL/día [5 días/semana] por vía intra-venosa por cuatro semanas, seguida de un intervalo sin

tratamiento de ocho semanas, y luego un segundo curso de 10 mL/día [5 días/semana] por cuatro semanas); (ii) donepecilo (5 mg/día por vía oral por cuatro semanas y luego 10 mg/día por otras 24 semanas); o (iii) tratamien-to combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como ya se describió)63,64. Las variables de interés co-primarias del estudio fueron el cambio desde la línea de base a la semana 28 en la calificación de ADAS-cog-plus y en la calificación de CIBIC-plus en la semana 28; también se evaluaron otras variables de interés secundarias. En total, se asignaron en forma aleatoria 217 pacientes, y el análisis de eficacia primaria se llevó a cabo en la pobla-ción de ITT de 197 pacientes (con el método de LOCF aplicado en el caso de los datos faltantes). También se hizo un análisis de subgrupos en pacientes con mayor alteración cognitiva en la línea de base (MMSE ≤20; n = 143). Como se mencionó antes en la sección 4, los crite-rios de inclusión y exclusión fueron similares a los usa-dos en los estudios controlados con placebo, y todavía no se publican los resultados completos de este estudio con comparador activo.

Las características de los pacientes estuvieron bien pareadas entre los grupos de tratamiento. En total, para el grupo de datos de ITT, la media de la edad fue de 75.2 años, y 77.2% fue del sexo femenino63,64. La media de la edad al momento de los primeros síntomas fue de 71.3 años, la media de la duración de la enfermedad de 3.9 años y la media de la calificación en MMSE en la inicial fue de 17.5 (intervalo de 12 a 25). Las calificaciones ini-ciales en ADAS-cog variaron de 41.2 a 41.8 en los tres grupos de tratamiento.

Los tres grupos de tratamiento mostraron mejoría de la inicial a la semana 28 en la función cognitiva (Figura 1). Aunque el efecto fue más pronunciado con el trata-miento combinado (ADAS-cog-plus de -2.339), seguido por Cerebrolysin (-1.708) y luego donepecilo (-1.258), no hubo diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en las comparaciones de la variación media de los mínimos cuadrados entre la línea de base a la se-mana 28.63,64. El efecto del tratamiento sobre la función cognitiva fue más rápido en los brazos que tuvieron do-nepecilo, como se vio en cambios numéricamente mayo-res en la calificación de ADAS-cog-plus de la línea de base a la semana 4 (Figura 1).

La otra variable de interés co-primaria fue el cambio de la línea de base a la semana 48 para las respuestas or-dinales en CIBIC-plus. Las diferencias entre los grupos alcanzaron significanción estadística sólo para la compa-ración entre Cerebrolysin y donepecilo, que favoreció a Cerebrolysin (p<0.05)63,64. El análisis de los respondedo-res para CIBIC-plus en la semana 28 mostró que se vio



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mejoría mínima, moderada o marcada en 62.7% de los que recibieron el tratamiento combinado, en 64.1% de los que recibieron Cerebrolysin y en 37.8% de los que recibieron donepecilo.

De notar entre los resultados de variables de inte-rés secundarias fue que los síntomas neuropsiquiátricos (evaluados por NPI) mejoraron en los tres grupos en la semana 16 (la variación media de los mínimos cuadrados en las calificaciones de NPI variaron de -1.886 a -2.369) y luego se estabilizaron en los grupos con monoterapia pero revirtieron hacia los niveles iniciales en el brazo del tratamiento combinado63,64.

El análisis de subgrupos en 143 pacientes con MMSE ≤20 en la línea de base mostró que la variación media de los mínimos cuadrados desde la línea de base a la semana 28 para las calificaciones en ADAS-cog-plus fueron de -0.675 con Cerebrolysin, -1.139 con donepe-cilo y -1.852 con el tratamiento combinado64. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tra-tamientos. Tampoco hubo diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en las calificaciones en CIBIC-plus en la semana 28. Cuando se comparó con la cohorte total, los efectos del tratamiento sobre la función cognitiva y las mediciones globales fueron, en general, menores en el subgrupo de pacientes con mayor alteración cognitiva en la evaluación inicial.

Comparación con rivastigminaEn un estudio abierto se comparó la eficacia de Ce-

rebrolysin con rivastigmina en 60 pacientes con enfer-medad de Alzheimer leve a moderada con el principal objetivo de identificar posibles correlaciones entre la presencia del genotipo ApoE4 y la eficacia de Cerebro-lysin y rivastigmina65. Los pacientes asignados al grupo de Cerebrolysin (n = 30) recibieron dos cursos de cuatro semanas de Cerebrolysin 30 mL/día (5 días/semana) por vía intravenosa, separados con un periodo sin tratamiento de ocho semanas. Los pacientes asignados a rivastigmi-na (n = 30) recibieron el medicamento por vía oral en la dosis diaria máxima tolerada individual (3 a 12 mg/día) por 16 semanas. La mayoría de los pacientes (76.7%) del grupo de rivastigmina recibió ≥6 mg/día; 53.3% recibió 12 mg/día. La evaluación de seguimiento se hizo en la semana 24 usando las escalas de MMSE, ADAS-cog y IADL. Además, se usaron los resultados de ADAS-cog y CGI para comparar la respuesta al tratamiento por ge-notipo de ApoE4.

Aproximadamente la mitad de los pacientes recluta-dos en el estudio tenía el genotipo ApoE4(+) (43.3% en el grupo de Cerebrolysin y 53.3% en el de rivastigmina)65. Otras características de los pacientes, como la intensi-

dad de la demencia (37% leve, 63% moderada, en ambos grupos), la media de la edad (70.1% frente a 70.5 años) y las calificaciones iniciales en MMSE (18.0 frente a 17.6), ADAS-cog (34.8 frente a 33.5) y en IADL (21.9 frente a 21.3) estuvieron bien pareadas entre los grupos de Cerebrolysin y rivastigmina.

En la semana 24 (es decir, ocho semanas después de finalizado el tratamiento del estudio), no hubo cam-bios estadísticamente significativos en las calificacio-nes iniciales en ninguna de las escalas psicométricas en el grupo de rivastigmina, en tanto se observaron mejorías estadísticamente significativas a partir de la línea de base en el grupo de Cerebrolysin para las cali-ficaciones de ADAS-cog (-2.1; p<0.05) e IADL (-0.8; p<0.01), pero no para MMSE (0.2)65. Sin embargo, en todos los momentos evaluados durante el tratamien-to activo con rivastigmina (semanas 4, 12 y 16), hubo mejorías estadísticamente significativas comparado con la inicial en todas las escalas. De igual modo, al final de cada curso de tratamiento con Cerebrolysin (semanas 4 y 16), hubo mejorías estadísticamente sig-nificativas desde la línea de base en todas las escalas. Por ejemplo, en la semana 16 en el grupo de Cerebro-lysin, la variación media en las calificaciones iniciales fue de 1.5 para MMSE, -3.9 para ADAS-cog y -1.2 para IADL (todas con p<0.01 frente a la línea de base). En los pacientes con genotipo ApoE4(+), la respuesta al tratamiento con Cerebrolysin o rivastigmina (que se definió como una calificación en la escala CGI que correspondió a una mejoría moderada o considerable, y a una mejoría en ADAS-cog ≥4 puntos) fue similar (30.8% frente a 31.2%), pero la tasa de respuesta fue de 47.0% para Cerebrolysin comparada con 14.3% para rivastigmina entre los que tuvieron genotipo ApoE4(-) (análisis estadístico no reportado).

4.2 Demencia vascular

En varios estudios clínicos se ha evaluado la eficacia de Cerebrolysin en la demencia vascular, incluidos va-rios estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo67-70, un estudio aleatorizados, abierto, controla-do con placebo71 y varios estudios piloto que de manera simultánea evaluaron efectos clínicos y electrofisioló-gicos72-74, como el desempeño cognitivo y la actividad EEG cuantitativa (EEGq). También en un gran estudio no comparativo, se evaluó la eficacia de Cerebrolysin en pacientes con demencia vascular o de otro tipo75. Aunque casi todos los estudios revisados en esta sección ya han sido publicados, algunos están disponibles sólo en revis-tas en otros idiomas distintos al inglés68-74, y el estudio

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906

más grande con Cerebrolysin en demencia vascular (uno recién completado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo69,70) no ha sido publicado completamente.

En general, los criterios de inclusión y exclusión usa-dos en los estudios clínicos con Cerebrolysin en la de-mencia vascular no fueron tan consistentes en todos los estudios, como sucedió en los estudios en enfermedad de Alzheimer (sección 4.1). No obstante, algunos de los estudios en demencia vascular compartieron criterios de inclusión comunes, como el diagnóstico de la demencia vascular acorde con los criterios del National Institute of Neurological Disorders and Stroke y de la Association Internationale pour la Recherché et l’Ensegnment en Neurosciencies (NINDS-AIREN)69,70,73) o el DSM-IV67,

o ambos, NINDS-AIREN y DSM-IV74, una calificación en la Escala de Isquemia de Hachinski Modificada >469,70 o una calificación en la Escala de Isquemia de Hachinski ≥767,74, calificación de 9 a 26 en MMSE73, 10 a 2469,70 o 15 a 2567, y edad ≥50 años68,70,73 y ≥55 años67. En varios de los estudios, el diagnóstico de demencia vascular se confirmó mediante IRM o TC67,69,70,73,74. Varios estudios excluyeron a los pacientes que tenían padecimientos psi-quiátricos, incluida la depresión mayor67,69,70,73.

4.2.1 Estudios extensos aleatorizados, doble ciego, controlados con placeboEn el estudio más extenso, se asignaron 242 pacien-

tes con demencia vascular para recibir, en forma aleato-

0

−0.5

−1.0

−1.5

−2.0

−2.5

−3.0

−3.5

−4.0

−4.5

−5.0

Sem 4 Sem 12 Sem 16 Sem 28

Varia

ción

en

ADAS

-cog

-plu

s de

sde

la lí

nea

de b

ase

CerebrolysinDonepeciloTratamiento combinado

Cerebrolysin o placebo x 4 sem

Sin Cerebrolysin x 8 sem Cerebrolysin oplacebo x 4 sem

Donepecilo o placebo x 28 sem

Tiempo de evaluaciónde la variable deinterés primaria

Mejoría

Figura 1. Efecto de Cerebrolysin, donepecilo y del tratamiento combinado sobre la función cognitiva en la enfermedad de Alzheimer. Resulta-dos de las calificaciones en ADAS-cog-plus (la variación media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio compa-rativo, aleatorizado, doble ciego63,64. Los pacientes con enfermedad de Alzheimer recibieron uno de los tres esquemas de tratamiento, como sigue: (i) Cerebrolysin 10 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 sem, seguida de un intervalo de 8 sem sin tratamiento, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 64); (ii) donepecilo 5 mg/día por vía oral por 4 sem luego 10 mg/día por otras 24 sem (n = 66); o (iii) tratamiento combinado (Cerebrolysin más donepecilo, como se describió) [n = 67]. También se administraron placebos pareados. Los cambios negativos en las calificaciones representan mejoría cognitiva a partir de la inicial. ADAS-cog-plus = versión extendida de la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación en la Enfermedad de Alzheimer.



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ria (como tratamiento agregado al ácido acetilsalicílico 100 mg/día por vía oral) dos cursos de cuatro semanas de Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/semana), separados por un intervalo sin tratamiento de ocho semanas, o pla-cebo, con las variables de interés co-primarias del cam-bio de la línea de base a la semana 24 en la calificación de ADAS-cog-plus, y en la calificación de CIBIC-plus en la semana 2469,70. En el análisis de ITT (con LOCF), que incluyó a 232 pacientes, Cerebrolysin fue superior al placebo (p<0.0001) en términos del cambio desde la inicial en la calificación de ADAS-cog-plus en todos los momentos evaluados (Figura 2). En la semana 24 (ocho semanas después de finalizado el tratamiento), la la dife-rencia media de los mínimos cuadrados entre Cerebroly-sin y placebo fue de -6.17 puntos (IC 95% -8.22, -4.13; p<0.0001). La otra variable de interés co-primaria fue el cambio desde la línea de base a la semana 24 en las respuestas ordinales de CIBIC-plus (1 a 3 mejoría, 4 sin cambios, 5 a 7 agravamiento). Cerebrolysin también se acompañó de una ventaja estadísticamente significativa sobre placebo en este parámetro (p<0.0001). El análi-sis de los respondedores para CIBIC-plus mostró que 75.2% de los que recibieron Cerebrolysin comparados con 37.4% de los que recibieron placebo mostró mejo-ría clínica (probabilidad 5.081; IC 95% 2.889, 8.936; p<0.05). Cerebrolysin también tuvo ventajas estadísti-camente significativas sobre placebo en diversas varia-bles de interés secundarias, incluidos los cambios desde la línea de base en las calificaciones de MMSE, ADCS-ADL (véase la Tabla I para los nombres completos de los instrumentos), y en los Trail Making Test y del di-bujo del reloj.

Un curso más corto de Cerebrolysin de 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas también se acom-pañó de mejorías cognitivas, según se evaluó por el cambio en la calificación de MMSE de la inicial al fi-nal del tratamiento (variable de interés co-primaria) en otro estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 147 pacientes con demencia vascular leve a moderada67. La media del incremento en la calificación de MMSE de la línea de base a la semana 4 fue de 2.7 puntos con Cerebrolysin comparada con 1.7 puntos con placebo (p = 0.028). No hubo una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos para la otra variable de interés co-primaria, que fue la calificación final en CGI del in-vestigador. También se evaluaron otras variables de in-terés secundarias; la única diferencia estadísticamente significativa se observó en la media de los cambios en Trail Making Tests (ZVT), que favoreció al grupo de Cerebrolysin (p<0.05).

4.2.2 Otros estudiosTambién se observaron efectos benéficos de Cerebroly-

sin en un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en 60 pacientes con demencia vascular en el que se encontraron beneficios importantes con Cerebrolysin 15 mL/día comparada con placebo para parámetros como pensamiento abstracto y memoria, al evaluarlos después de cuatro semanas de tratamiento68. También se observó me-joría cognitiva en un estudio aleatorizado, abierto en donde se administró Cerebrolysin 30 mL/día o placebo durante 1 mes a 64 pacientes con demencia vascular71. Cerebrolysin produjo una ventaja estadísticamente significativa sobre placebo (p<0.05) en cinco de seis ítems o categorías del MMSE y en tres de ocho ítems o categorías del Test Breve del Estado Mental (SKT).También se dispone de los datos de un estudio no comparativo en 645 pacientes con demen-cia tratados con Cerebrolysin 10 a 50 mL/día por ≥7 días (media de duración de 17.8 días)75; 53% de los pacientes tuvo demencia vascular, 24% enfermedad de Alzheimer y 23% formas mixtas de demencia. La evaluación de la efi-cacia se hizo usando una escala de síntomas (1 = leve a 5 = grave) para las alteraciones en la memoria, concentración, vértigo, cansancio, fatiga y estabilidad del ánimo, así como en la base de CGI. La mejoría en los síntomas de la línea de base al final del tratamiento se informó en 47% a 65% de los pacientes, en tanto 33% a 50% no presentaron cambios en los síntomas, y sólo una pequeña proporción (3%) tuvo signos de deterioro. Se consideró que aproximadamente 80% de los pacientes tuvo mejoría según CGI.

En varios estudios piloto (n = 20 a 41) se evaluaron los efectos cognitivos de Cerebrolysin 10 o 30 mL/día (5 días/semana) por cuatro semanas en paralelo con qEEG73,74 u otros cambios electrofisiológicos72 en pacientes con de-mencia vascular. En el único análisis controlado con pla-cebo, Cerebrolysin (en dosis de 10 mL/día) fue superior a placebo en cuanto a mejoría de la cognición, evaluada por los cambios en las calificaciones en ADAS-cog desde la línea de base, y se acompañó de una reducción en el enlen-tecimiento del EEG (con las dosis de 10 y 30 mL/día)73. El enlentecimiento del EEG se acompañó de declinación en el funcionamiento cognitivo en esta población de pacien-tes, y hubo una relación positiva, significativa, entre los cambios en la cognición y en la actividad qEEG inducidos por Cerebrolysin73.

5. Tolerabilidad

Se dispone de los datos de tolerabilidad por el uso de Cerebrolysin en demencia de varios estudios clínicos he-chos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (sección 4.1) y con demencia vascular (sección 4.2). Además, en

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el resumen de las características del producto de Cere-brolysin se proporciona la siguiente información para to-das las indicaciones (demencia y no demencia): eventos adversos raros (reportados en >1 por 10,000 a <1 por 1000 pacientes) que incluyen trastornos del metabolis-mo y la nutrición (p.ej., pérdida del apetito), trastornos psiquiátricos (p.ej., agitación), prurito, y (si se inyecta demasiado rápido) mareo, sensación de calor y/o su-doración; eventos adversos muy raros (reportados en <1 por 10,000 pacientes) comprenden trastornos del sistema inmunológico (p.ej., hipersensibilidad, reacciones alér-gicas o inflamatorias locales), convulsiones, trastornos cardiacos (p.ej., palpitaciones o arritmias si se inyecta demasiado rápido), trastornos gastrointestinales (p.ej., dispepsia, diarrea, estreñimiento) y reacciones en el sitio de inyección (p.ej., eritema o sensación de ardor)13.

En general, Cerebrolysin fue bien tolerado en estu-dios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer (sección 4.1), siendo de intensidad leve la mayor parte de los eventos adversos. En estudios controlados con placebo (sección 4.1.1), la incidencia de eventos adver-sos reportada con Cerebrolysin fue muy similar a la vista con placebo, aunque no se informó de análisis estadís-ticos. Tampoco hubo diferencias de importancia clínica entre Cerebrolysin y placebo en los parámetros de labo-ratorio (hematología, química sanguínea, examen de ori-na) o en los signos vitales en los estudios que notificaron estos parámetros48,56,57. En los tres estudios más grandes, la incidencia de cualquier evento adverso emergente del el tratamiento, fue de 43.4% a 64% en los grupos trata-dos con Cerebrolysin, y de 38.0% a 73% en los tratados con placebo48,56,57. En general, el mareo (o vértigo) fue

0Sem 24Sem 16 Sem 12Sem 5

Cam

bio

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la il

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base

Cerebrolysin oplacebo x 4 sem Sin Cerebrolysin x 8 sem

Cerebrolysin oplacebo x 4 sem

*

*

*

*ASA de fondo x 24 semanas durante todo el estudio

CerebrolysinPlacebo

Mejoría

−4.457

−6.17(p < 0.0001)

−10.628

−10

−8

−6

−4

−2

−12

Figura 2. Efecto de Cerebrolysin sobre la función cognitiva en la demencia vascular. Resultados de las calificaciones en ADAS-cog-plus (cambio en la media de los mínimos cuadrados a partir de la línea de base) en un estudio multicéntrico, aleatorio, doble ciego, controlado con placebo69,70. Los pacientes con demencia vascular recibieron Cerebrolysin 20 mL/día (5 días/sem) por vía intravenosa por 4 semanas seguida de un periodo de 8 sem sin Cerebrolysin, luego un segundo curso de Cerebrolysin por 4 sem (n = 117) o placebo (n = 115). Los cambios negativos en la calificación representan mejoría cognitiva a partir de la línea de base. ADAS-cog-plus = versión extendida de la subescala cognitiva de la Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer; ASA = ácido acetilsalicílico; *p<0.0001 frente a placebo.



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el evento adverso reportado con mayor frecuencia y en forma más consistente en estos estudios, pero ocurrió con una frecuencia similar en los que recibieron Cere-brolysin (3.1 a 32.9%) y placebo (4.6% a 28.2%)48,56,57. Otros eventos adversos comúnmente reportados con Ce-rebrolysin y placebo fueron cefalea, aumento en la su-doración, náusea, infección de vías urinarias, depresión y fiebre48,56,57. Sin embargo, hubo una gran variabilidad entre los estudios en términos del tipo e incidencia de los eventos adversos. Por ejemplo, no se informó de cefalea en el gran estudio controlado con placebo de búsqueda de dosis48 pero fue de los más reportados en los otros dos estudios controlados con placebo56,57. Los datos de tolerabilidad del estudio de búsqueda de dosis mostra-ron que todos los esquemas de Cerebrolysin (10, 30 y 60 mL/día [5 días/semana]) fueron, por lo general, bien tolerados48.

En los estudios con comparador activo en la en-fermedad de Alzheimer (sección 4.1.2), se informó de eventos adversos en 1 de 30 pacientes en el brazo de Cerebrolysin (un episodio de hiperexcitabilidad) compa-rado con 14 de 30 pacientes en el brazo de rivastigmina (sobre todo eventos gastrointestinales) de un estudio65, en tanto en el estudio mucho más grande que comparó a Cerebrolysin, donepecilo y tratamiento combinado se encontró que la incidencia de eventos adversos emergen-tes del tratamiento fue, en general, similar en todos los grupos63,64. Los eventos adversos reportados con mayor frecuencia con los esquemas que contenían Cerebroly-sin, fueron agresión, agitación, anorexia, artralgias, deli-rios, mareo, cefalea, hipoquinesia, insomnio e infección de vías urinarias. Los pacientes que recibieron esquemas que contenían donepecilo informaron, con mayor fre-cuencia, diarrea, trastorno distímico, espasmos muscu-lares y náusea63,64.

Los datos de tolerabilidad informados en los estu-dios clínicos con Cerebrolysin en la demencia vascular (sección 4.2) fueron muy similares a los reportados en la enfermedad de Alzheimer. El estudio más grande inclu-yó a 240 pacientes en el análisis de seguridad69,70. Se in-formó de eventos adversos en 9.1% de los que recibieron Cerebrolysin, comparados con 5.9% de los que recibie-ron placebo, y la incidencia de eventos adversos fue, por lo general, muy similar entre los grupos. La mayor parte de los eventos adversos fue de intensidad leve, y los re-portados con mayor frecuencia fueron cefalea (2.5% con Cerebrolysin, 1.7% con placebo), astenia (3.3% frente a 0%) y mareo (2.5% frente a 0%) [análisis estadísticos no informados]. No hubo diferencias clínicamente signi-ficativas entre los grupos con respecto a los cambios en los parámetros de laboratorio69,70

6. Dosis y administración

El resumen de las características del producto Cere-brolysin señala que a los pacientes con demencia se les dé una dosis diaria de 5 a 30 mL por vía intravenosa por un total de 10 a 20 días (curso inicial)13. Luego del curso inicial, pueden administrarse cursos repetidos hasta que deje de haber resultados benéficos; la frecuencia de la ad-ministración puede disminuirse a dos o tres veces por se-mana luego del curso inicial. Se debe permitir un periodo sin tratamiento de igual duración al curso del tratamiento, entre los cursos sucesivos de tratamiento13. Un esquema muy usado en la demencia, y el que recomienda el fa-bricante (comunicación personal, EBEWE Neuro Pharma GMBH), es de dos o tres cursos por año de Cerebrolysin 10 mL/día (hasta 30 mL/día para los casos graves) por vía intravenosa, 5 días a la semana por 4 semanas.

Pueden administrarse dosis de Cerebrolysin hasta de 10 mL sin diluir por la vía intravenosa, en tanto las dosis mayores deben diluirse en soluciones estándar para infu-sión y administrarse por infusión intravenosa lenta13. Se permite la administración intramuscular de dosis ≤5 mL. La información local para la prescripción debe consultar-se con respecto a la preparación de la dosis parenteral, precauciones, contraindicaciones, interacciones farmaco-lógicas y el uso en poblaciones especiales de pacientes.

7. Lugar de Cerebrolysin en el manejo de la demencia

La farmacoterapia para el manejo de la demencia, en especial para la enfermedad de Alzheimer, a menudo implica el uso de inhibidores de la colinesterasa (p.ej., donepecilo, rivastigmina, galantamina) para las etapas leves a moderadas6-11, y memantina para las etapas mo-deradas a severas76. Donepecilo también está aprobado para usarse en la enfermedad de Alzheimer severa en EE.UU77. Los inhibidores de la colinesterasa impiden la degradación del neurotransmisor acetilcolina, que es fundamental para las neuronas que participan en la cog-nición, y la memantina es un antagonista del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA), efecto que influye en la memoria y el aprendizaje al impedir la estimula-ción excesiva del sistema del glutamato2,6-11,76,78. Aunque estos fármacos han demostrado efectos estadísticamente significativos sobre la cognición y las mediciones globa-les en estudios clínicos en demencia, en general los efec-tos benéficos han sido modestos en términos clínicos78,79, y no hay evidencia de que los inhibidores de la colines-terasa ni la memantina tengan efectos modificadores de la enfermedad2,6-11,76,78,79.

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Dentro de los fármacos más promisorios en la de-mencia, con el potencial de tener efectos modificadores de la enfermedad, están las vacunas amiloides-β encami-nadas a reducir la acumulación de las formas neurotóxi-cas y tendientes a la agregación de Aβ, y las sustancias con propiedades neurotróficas similares a los factores neurotróficos endógenos, como el factor de crecimiento nervioso, que afectan la supervivencia y la función de las neuronas colinérgicas y de otro tipo4,12,79-81. Uno de los desafíos al desarrollar inmunización amiloide-β para uso clínico es encontrar el equilibrio entre eficacia y toxici-dad; por ejemplo, se han presentado reacciones autoin-munes que llevan a la encefalitis luego de la vacunación activa con amiloide-β81.

Cerebrolysin tiene propiedades farmacodinámicas similares a las de los factores neurotróficos endógenos, como se ha demostrado en varios estudios preclínicos (sección 2). Los efectos benéficos de Cerebrolysin in-cluyen los que afectan la supervivencia neuronal, neu-roprotección, neuroplasticidad y neurogénesis, así como la conducta. Tomados en conjuntos, estos resultados sugieren que Cerebrolysin, a través de sus efectos neu-rotróficos, podría tener el potencial para beneficios más duraderos en individuos con demencia.

Los estudios clínicos hechos con Cerebrolysin ad-ministrada por vía intravenosa en pacientes con enfer-medad de Alzheimer y demencia vascular, han demos-trado efectos benéficos estadísticamente significativos sobre los resultados clínicos globales y la cognición (sección 4). En particular, varios estudios aleatorizados, doble ciego, realizados en pacientes con enfermedad de Alzheimer, demostraron que Cerebrolysin ha sido con-sistentemente superior a placebo al evaluarla mediante las calificaciones de CIBIC-plus o CGI, y varios estu-dios también demostraron una ventaja estadísticamente significativa sobre placebo en la variación media desde la línea de base en las calificaciones de ADAS-cog o ADAS-cog-plus (sección 4.1). Inclusive, los beneficios de Cerebrolysin duraron varios meses luego de suspen-der el tratamiento en varios de los estudios. También se notaron beneficios conductuales y funcionales, evalua-dos (por lo general como variables de interés secunda-rias) con el NPI y a partir de las actividades de la vida diaria, respectivamente, en algunos estudios hechos en pacientes con enfermedad de Alzheimer o con demencia vascular (sección 4). En general, los análisis de subgru-pos hechos en pacientes con alteración cognitiva más severa en la evaluación inicial mostraron beneficios globales similares a los vistos en las cohortes más gran-des. En total, Cerebrolysin ha sido bien tolerado en los estudios clínicos (sección 5).

La única gran comparación aleatorizada, frente a frente, con un inhibidor de la colinesterasa (sección 4.1.2), mostró una ventaja estadísticamente significati-va de Cerebrolysin sobre donepecilo en CIBIC-plus en pacientes en enfermedad de Alzheimer leve a mode-rada y, en general, el uso de Cerebrolysin combinada con donepecilo fue bien tolerado y mostró resultados promisorios63,64. Estaría justificado continuar con estu-dios sobre el uso simultáneo de Cerebrolysin con inhibi-dores de la colinesterasa, los cuales actúan por diferentes mecanismos de acción. De igual modo, también serían de interés los estudios clínicos que comparen a Cerebro-lysin con memantina, y que evalúen su uso combinado sobre todo en el caso de las etapas avanzadas de enfer-medad de Alzheimer.

Aunque varios de los estudios clínicos efectuados con Cerebrolysin en demencia han sido aleatorizados, controlados y han estado bien diseñados, y han utiliza-do los instrumentos establecidos, como ADAS-cog y CIBIC-plus para evaluar los resultados, también tienen sus limitaciones. A la fecha, los estudios clínicos alea-torizados con Cerebrolysin han sido de corta duración, siendo el más largo de 28 semanas (sección 4). Muchos de los estudios han tenido tamaños de muestra pequeños, aunque tres de los aleatorizados, doble ciego, controla-dos con placebo (y dos de sus subestudios), incluyeron >100 pacientes (Tabla II). Además, el centro de casi todos los estudios fue evaluar los cambios en la cogni-ción y las medidas globales en un intervalo de tiempo relativamente breve. No obstante, también es importante evaluar el efecto del tratamiento farmacológico sobre re-sultados clínicos importantes como la calidad de vida re-lacionada con la salud de los pacientes y la carga para los cuidadores, de ahí que pudieran diseñarse estudios a ma-yor plazo para evaluar metas tangibles de progresión de la enfermedad, como sería la institucionalización79. La escasez de estudios no es algo privativo de Cerebrolysin, dado que también hay una falta general de estudios a lar-go plazo con inhibidores de la colinesterasa que evalúen resultados comos éstos en pacientes con demencia79.

Como sucede a menudo en estudios con inhibidores de la colinesterasa53, las mejorías en las calificaciones en ADAS-cog y CIBIC-plus en los estudios clínicos con Cerebrolysin han sido, por lo general, modestas. Por ejemplos, algunos lineamientos señalan que un cambio clínicamente significativo en la calificación de ADAS-cog es ≥4 puntos53, en tanto los cambios en la califica-ción en ADAS-cog a partir de la línea de base fueron, por lo general, <4 puntos con Cerebrolysin. Sin embar-go, las diferencias entre los grupos fueron ≥4 puntos en varios de los estudios controlados con placebo (sección



911

4). Otra limitación potencial es que todos los estudios controlados con placebo comentados en la sección 4.1.1 utilizaron LOCF como estrategia para la imputación de los valores faltantes. Este método suele tomarse como una técnica de imputación conservadora cuando se espe-ra mejoría por el tratamiento con el tiempo debido a que los valores imputados tienden a mostrar menos mejoría que los valores encontrados en los que completaron el estudio ya que se registraron en un momento anterior. En el caso de situaciones en la que se espera que haya decli-naciones con el tiempo, como lo es la enfermedad de Al-zheimer, lo contrario también es verdad ya que se espera que los valores de los pacientes sean mejores en las fases tempranas del tratamiento82. Sin embargo, esto no es un problema exclusivo de los estudios con Cerebrolysin ya que LOCF es la técnica usada con mayor frecuencia en los análisis de ITT en los estudios de farmacoterapia, y el problema tiene relevancia particular en estudios con inhibidores de la colinesterasa debido a que, a menudo, las tasas de abandono son mayores en el grupo de trata-miento que en el de control82.

Otras áreas de investigación con Cerebrolysin que serían de interés incluyen la determinación de patrones de efectos conductuales sobre los ítems individuales del NPI que ayudara a explicar su eficacia al medirla con la impresión global del cambio. Por ejemplo, se obser-varon beneficios persistentes específicos con memantina sobre los síntomas de agitación, agresión y delirios83, y los inhibidores de la colinesterasa han mostrado efectos específicos sobre la apatía84. El efecto de Cerebrolysin sobre los biomarcadores en la enfermedad de Alzheimer, como determinaciones del β-amiloide y de la proteína tau total y fosforilada en LCR y plasma85,86, también se-ría de interés.

Además, se necesitan más estudios para establecer con mayor claridad el esquema de dosificación óptima de Cerebrolysin en pacientes con enfermedad de Alzhe-imer y con demencia vascular. Aunque se cuenta con guías de dosificación y administración para Cerebrolysin (sección 6), un estudio extenso de búsqueda de dosis en pacientes con enfermedad de Alzheimer mostró un efec-to dosis- dependiente invertido del tratamiento sobre la cognición, es decir, sólo con el esquema de dosificación más baja se logró una ventaja estadísticamente significa-tiva sobre placebo (sección 4.1.1)48. Por el contrario, la mejoría más grande sobre los efectos conductuales ocu-rrió con la dosis más alta evaluada48. Estos resultados no son inesperados ya que otros factores de crecimiento o neuropéptidos también han demostrado curvas dosis-respuesta en forma de U invertida87,88. Además, ya que Cerebrolysin es una mezcla de péptidos diferentes, las

curvas de respuesta a la dosis y los efectos específicos de cada péptido, en potencia diferentes, también pueden ser un factor contribuyente.

Para el manejo farmacológico de los síntomas cog-nitivos, a la mayoría de los pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada se les ofrecen inhibidores de la colinesterasa, que también pueden ser útiles en otros con enfermedad más graves y en los que tienen demencia vascular77. Estos agentes producen beneficios modestos en 30% a 40%77 de quienes los toman, y tienen esquemas de administración oral (y, en algunos casos, transdérmi-ca) convenientes6-11, pero también tienen varios eventos adversos6-11,77. Por lo tanto, se necesita una discusión a fondo de los riesgos y beneficios potenciales antes de tomar la decisión de iniciar el tratamiento77. La opción terapéutica de Cerebrolysin administrada por la vía pa-renteral es una opción apropiada para pacientes con en-fermedad de Alzheimer o con demencia vascular. Pese a que la administración parenteral tiene varias limita-ciones potenciales en los escenarios clínicos ordinarios, Cerebrolysin ha demostrado ser benéfica en estas po-blaciones de pacientes (sección 4) y, en general, ha sido bien tolerada (sección 5). Sin embargo, se necesitan más estudios con Cerebrolysin, incluidos estudios a un ma-yor plazo y más exploración de su uso en combinación con inhibidores de la colinesterasa, para determinar con mayor claridad su lugar en el manejo de la enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular. Aún así, con los datos disponibles, Cerebrolysin es una adición útil y bien tolerada a las opciones terapéuticas ya disponibles para la demencia.

Declaraciones

La preparación de esta revisión no contó con ningún pa-trocinio externo. Durante el proceso de revisión por pares, al fabricante del agente revisado se le ofreció la oportunidad de hacer comentarios sobre el artículo. Los cambios resultantes de dichos comentarios se hicieron con base en su mérito científico y editorial.

El Dr. Gauthier ha sido investigador en un estudio clínico patrocinado por EBEWE y conferencista en un simposio patro-cinado por EBEWE.

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Correspondencia: Greg L. Plosker, Adis, a Wolters KluwerBusiness, 41 Centorian Drive, Private Bag 65901, MairangiBay, North Shore 0754, Auckland, New Zealand.E-mail: [email protected]



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Plosker Greg L., Gauthierand Serge. Cerebrolysin A Review of its Use in Dementia. Drugs Aging 2009; 26 (11): 893-915.

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