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DDééfices do metabolismo da Creatinafices do metabolismo da Creatina

IX Curso Básico Doenças Hereditárias do Metabolismo

Centro de Desenvolvimento Luís Borges

Déf. metabolismo da creatina

CO2

ATP

Lípidos

PrótidosGlúcidos

Creatina~P

Doenças Metabolismo Energético

SSííntesentese(rim �� fígado)

creatinaCaptaCaptaççãoão(cérebro, músculo)

creatina creatina~P

creatininaExcreExcreççãoão(urina)1,5% Cr corporal/dia

Ornitina

Glicina Arginina

Guanidinoacetato (GAA)

AGATAGAT

S-adenosil-metionina

S-adenosil-homocisteína

ATP ADP

CK

GAMTGAMT

Transportador*

Sistema Cr/Cr~P

armazenamento e

transmissão de energia ~P

SNC e músculo esq./cardíaco

Transportador de creatina:

SLC6A8 SLC6A8

Loc: Xq28

Defeitos do Metabolismo da Creatina

Até 94% da creatina está no músculo

SSííntesentese(fígado e pâncreas)


creatina creatina~P


Ornitina

Glicina Arginina


AGATAGAT



ATP ADP

CK

GAMTGAMT

Transportador*

Sistema Cr/Cr~P

armazenamento e




SLC6A8 SLC6A8

Loc: Xq28




creatina creatina~P


Ornitina

Glicina Arginina


AGATAGAT



ATP ADP

CK

GAMTGAMT

Transportador*

Sistema Cr/Cr~P

armazenamento e




SLC6A8 SLC6A8

Loc: Xq28


Novas evidências:

Creatina sistémica passa a BHE, mas é pouco utilizada

Células que exprimem AGAT e não GAMT (apenas 20% exprimem as duas)

SLC6A8 transporta GAA entre estas células


� Grupo recente de doenças hereditárias do metabolismo

� Causa frequente de défice cognitivo no sexo masculino

� SNC mais afectado� creatina: neuromodulador

� Músculo esquelético e miocárdio menos afectados

� Grupo recente de doenças hereditárias do metabolismo

� Causa frequente de défice cognitivo no sexo masculino

� SNC mais afectado� creatina: neuromodulador

� Músculo esquelético e miocárdio menos afectados


�� ManifestaManifestaçções clões clíínicas:nicas:

� Défice cognitivo (ligeiro�severo)� Atraso linguagem expressiva característico

� Perturbação do espectro do autismo

� Epilepsia (gravidade variável)

•• Espectroscopia RMN CE:Espectroscopia RMN CE:

– Redução/ausência pico creatina cerebral

•• InvestigaInvestigaçção laboratorial:ão laboratorial:

– GAA urina

– Creatina/creatinina na urina



�� DDééfice de AGATfice de AGAT (arginina:glicina amidinotransferase)

�� DDééfice de GAMTfice de GAMT (guanidinoacetato metiltransferase)

�� DDééfice do transportador da creatinafice do transportador da creatina (SLC6A8)



creatina creatina~P


Ornitina

Glicina Arginina


AGATAGAT



ATP ADP

CK

GAMTGAMT

Transportador*


SLC6A8 SLC6A8

Loc: Xq28


Défice de AGAT

� AR (19p 13.3)

� 2001 <10 doentes

� Atraso mental (linguagem expressiva), convulsões

ocasionais

� ��GAA

� Melhoria com o tratamento

� AR (19p 13.3)

� 2001 <10 doentes

� Atraso mental (linguagem expressiva), convulsões

ocasionais

� ��GAA


Défice de GAMT

� AR (15q 15.3)

� 1º caso descrito (1994)

� >4M: stop DPM, S. extrapiramidal, hipotonia, vómitos, sialorreia

� Fenótipo mais grave:

� Atraso mental grave, epilepsia resistente tto, S.extrapiramidal

� ��GAA, creatina � (GAA tóxico)


Défice do Transportador Creatina

� Ligado ao X (Xq28)

� ∼2% ♂ défice cognitivo ligado ao X

� 50% ♀, alterações aprendizagem, comportamento


� Epilepsia

� Alteração interacção social

� GAA N, ��creatina/creatinina urina

� Sem tratamento?

� Ligado ao X (Xq28)

� ∼2% ♂ défice cognitivo ligado ao X

� 50% ♀, alterações aprendizagem, comportamento


� Epilepsia

� Alteração interacção social

� GAA N, ��creatina/creatinina urina

� Sem tratamento?

NCreatina urCreatina ur

NNGAA urGAA ur

NNCreat/creatinina Creat/creatinina

urur

DC ligX

Alt linguagem

DC/linguagem, autismo

epilepsia;

S.extra - piramidais progr.

Défice cognitivo

ClClíínicanica

SLC6A8

ligX

GAMT

AR

AGAT

AR


Diagnóstico

�� Estudo funcionalEstudo funcional

� enzima linf./fibroblastos

•• Estudo MolecularEstudo Molecular

– Análise DNA disponível AGAT, GAMT e SLC6A8

�� ImagiolImagiolóógicogico

NAA- N-acetil-aspartato; Cr- creatina; Co- colina

NAA

NAA

Co

CoCr

Cr

EspectroscopiaRMN CE

Diagnóstico

Tratamento

�� DDééfice de AGATfice de AGAT� Suplemento monohidrato

creatina (0,35-2g/Kg/d)

�� DDééfice de GAMTfice de GAMT� restrição de arginina (�GAA)

� suplemento ornitina e creatina

�� DDééfice do Transportadorfice do Transportador� Sem tratamento?

Síntese

creatina

Captação(cérebro, músculo)

creatina

Ornitina

Glicina Arginina

Guanidoacetato (GAA)

AGAT



GAMT

Transportador

Prognóstico

� Pior no défice de GAMT

(GAA é neurotóxico)

Algoritmo diagnóstico

Défice cognitivo e/ou convulsões, PEA

RMN-CE com espectroscopia com ausência do pico de

creatinae/ou

Determinação de GAA e creatina na urina

Def. AGAT Def. GAMT Def. SLC6A8

GAA N/↓ ↑ N

creatina ↓ ↓ N/↑

Creatina/creatinina

N N ↑

Estudos moleculares específicos

Casos Clínicos

� Américo e Manuel

(gémeos monozigóticos)

� 18 anos

� MC: défice cognitivo familiar

atraso marcado linguagem expressiva

� AP: 18M - investigação inconclusiva ADPM

� AF: mãe atraso mental

meio irmão (6M) – discreto atraso motor

meia irmã (4A) – atraso linguagem

� EO: sem dismorfismos

exame neurológico normal

Escala de comportamento

adaptativo de Vineland (18

A):

Comunicação – 18M

Autonomia – 60M

Socialização – 68M

� Investigação:

ManuelManuel AmAmééricorico

Amónia e CK N N

Ácidos Orgânicos U N N

CDT N

FRAXA Neg

Hormonas Tiroideias N

Cariótipo 46 XY 46 XY

Purinas e pirimidinas N

GAA e Creatina U NN NN

Creatina/Creatinina ��

NAA

Creat

Meio-irmão e Meia-irmã: GAA e Creatina/Creatinina - Normais

Casos Clínicos

� Investigação:

ManuelManuel AmAmééricorico

EEG N N

TAC CE N

RMN CE (13A)

RMN CE Espectroscopia

Corpo calosoPeq

��pico pico

creatinacreatina

Corpo calosoPeq

Chol

Creat

NAA

Chol

Creat

Casos Clínicos

� Investigação:

NAA

Chol

Creat

Estudo molecular:

- nova mutaçãomissense c.1661C>T no gene SLC6A8

Casos Clínicos

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