Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti · Attivazione rapida, Na+-dipendente ......
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Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci
Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta
Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato
Assicura un’attività ritmica continua
Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici
Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Assicura una forte contrazione
Obiettivi comprendere:
La specializzazione delle cellule cardiache Il flusso di informazione elettrica nel cuore Le basi ioniche del potenziale d’azione in
queste cellule specializzate
Nodo SA
Nodo AV
Fascio AV
Fibre di Purkinje
Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco)
Muscolo atriale Contrazione
Nodo AV Ritardo
Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente
Muscolo ventricol. Contrazione
Flusso dell’attività elettrica cardiaca (potenziali d’azione)
Potenziale d’azione del nodo SA
Nodo SA
Depolarizzazione lenta e Ca+2-dipendente
0 Ripolarizzazione K+-dipendente
-50
200 msec
Non c’è potenziale di riposo
(prepotenziale)
È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!
Pote
nzia
le d
i mem
br.
del n
odo
SA (m
V)
Pote
nzia
le d
i mem
br.
del n
odo
AV (m
V)
0
-50
Depolarizzazione lenta, Ca+2-dipendente
Conduzione lenta (ritardo) Ripolarizzazione K+-
dipendente
200 msec
È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!
Potenziale d’azione del nodo AV
Nodo AV
Simile al nodo SA Segnaritmo latente
nodo SA
nodo AV
Pote
nzia
le d
i mem
br.
del m
usco
lo a
trial
e (m
V)
Potenziale d’azione del muscolo atriale
Muscol. atriale
0
-50
Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) Attivazione rapida, Na+-dipendente Spalla Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione e conduzione
200 msec
Pote
nzia
le d
i mem
br.
delle
fibr
e de
l Pur
kinj
e (m
V)
Potenziale d’azione delle fibre del Purkinje
0
-50
Un altro pacemaker latente Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Conduzione rapida
Fibre di Purkinje
200 msec
Pote
nzia
le d
i mem
br.
del m
usco
lo v
entri
cola
re (m
V)
0
-50
Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione
PdA del muscolo ventricolare
Muscolatura ventricloare
200 msec
Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il “Ca- activated Ca-release” del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;
b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+).
In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato.
Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.
Canali del K (KA)
Canali del K “anomalus rectifier”
0
-50
Canali del Na voltaggio-dip.
Canali del Ca voltaggio-dip. L-type
Canali del K “delayed rectifier”
IK1 200 msec
Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti
Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Po
tenz
iale
di m
embr
ana
del m
usco
lo v
entri
cola
re (m
V)
Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) Inattivano (come nei neuroni) NON sono sensibili alla Tetrodotoxin
Espressi solo in tessuto non nodale Responsabili dell’innesco e della
propagazione del potenziale d’azione in cellule non nodali
Canali del Na cardiaci
Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type – innesco e propagazione dei potenziali d’azione -LENTO
Cellule non nodali: L-type – controllano la durata del potenziale d’azione – contrazione
Canali del Ca Cardiaci
Canali pacemaker “f” Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati
dall’iperpolarizzazione”.
I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene “spontaneamente” e si chiama prepotenziale.
Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l’automatismo cardiaco) è generato dall’apertura dei canali-f .
I canali “f” vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.
Modulazione dei Canali “f”
Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall’orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori <noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>.
Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.
Modulando i canali f, l’orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l’uno l’acceleratore e l’altro il freno di un’automobile.
L’Elettrocardiogramma (ECG)
L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA.
Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare.
L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.
Relazione tra sequenza dei potenziali d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma
ECG
0.12-0.2 s
R P
approx. 0.44 s
T
P ≡ depolarizzazione del nodo SA.
QRS ≡ depolarizzazione ventricolare.
Q S T ≡ ripolarizzazione ventricolare.
SA
Atrii AV
Nodo SA
Nodo AV
Purkinje Ventricoli
Fascio AV
Fibre di Purkinje
Eccitamento cardiaco correlato all’elettrocardiogramma
Il nodo SA genera un impulso: incomincia l’eccitamento atriale
Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce
L’impulso passa all’apice del cuore: incomincia l’eccitamento ventricolare
L’eccitamento ventricolare è completo complesso QRS
Nodo SA
Nodo AV
P
Rami del fascio di His
Q
Fibre del Purkinje R
Q S
Intervalli dell’ECG normale L’intervallo P-R è normalmente
0.12-0.20 sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l’eccitamento arriva al nodo AV.
Il complesso QRS dura
normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje.
L’intervallo Q-T varia in maniera
inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.
La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da un prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma.
Elettrocardiogramma: l’intervallo QT
P ECG
approx. 0.44 s
R T
Q S
Ventricoli
intervallo QT L’intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell’onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del “long QT” coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.
Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante.
(2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.
(3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età.
(4) Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa.
(5) Trattabile con antagonisti β-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.
Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere causa di questa malattia.
Denominazione gene Proteina codificata, funzione
LQT1 KCNQ1 Canale del K+ (Ks - slow)
LQT2 KCNH2 Canale del K+ (Kr - rapid)
LQT3 SCNSA Canale del Na+ Volt. Dip.
Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po’ in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell’ansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti:
gene proteina mutazione Localizz.
KCNQ KvLQT1 Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val
S2 Poro S6 S6
KCNH HERG Ala561Thr Ala561Val Ala614Val
S6 S5 poro
Canali ionici nel muscolo ventricolare
Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)
“Canali del K “rapidi” (IKr) 0
Canali del Na voltaggio-dip.
Canali del Ca voltaggio-dip.
Canali del K “lenti” (IKs)
-50
IK1 200 msec
Pote
nzia
le d
i mem
bran
a de
l mus
colo
ven
trico
lare
(mV
)
Canali ionici nel muscolo ventricolare
Corrente Corrente di Na
Corrente di Ca
IK1
ITO
IKur
IKr
IKs
Geni
SCNA5
CACNL1A1
Kir2.1 (KCNJ2)
Kv4.3 (KCND3)
Kv1.5 (KCNA5)
HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2)
KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)
Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K “ultra-rapidi” (IKur) Canali del K “rapidi” (IKr)
Canali del K cardiaci
Canali del K “lenti” (I Ks) voltaggio- dipendenti
Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni ITO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione
al plateau IKur funziona come il canale del K neuronale – compete
con il Ca per mantenere il plateau IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; IKr
aumenta all’aumentare della concentrazione esterna di K
Struttura dell’Inward Rectifier (IRK1) Nota: non ha un “sensore del voltaggio” Regione P
Fluido
extracellulare
M1 M2 membrane
Interno
H2N HO2C
Ruolo dell’Inward Rectifier Espresso primariamente nel tessuto non nodale Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli
atriali e ventricolari Contribuisce all’ultima fase della ripolarizzatione
del potenziale d’azione in cellule non nodali
Canali ionici nelle cellule nodali
Corrente Gene
Corrente di Ca CACNL1A1
Correnti di K Various
If
(corrente pacemaker) HCN4
Canali del Ca della muscolatura cardiaca
L-type (sensibili alle di-idropiridine) Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na Somiglianza funzionale con i canali del Na:
la depolarizzazione apre i canali del Ca
Differenze funzionali con i canali del Na: Apertura più lenta Inattivazione molto lenta e incompleta Generano un flusso di corrente molto minore
Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico
Obiettivi da comprendere
Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore
Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali d’azione in regioni diverse del
cuore
Canali ionici nelle cellule nodali
Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)
0 Canali del K+ volt.dip.
-50 200 msec
Canali If (pacemaker)
Pote
nzia
le d
i mem
br. d
el n
odo
SA (m
V)
Canali ionici nelle fibre del Purkinje Gli stessi delle cellule ventricolari Più una quantità molto piccola di canali If
(pacemaker)
Farmaci antiarritmici Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la
corrente di Na Quinidina Lidocaina
Classe III: prolungamento del potenziale d’azione – di solito inibendo canali del K cardiaci Amiodarone
Classe IV – Antagonisti del canale del Ca Verapamil
Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG:
Qual è la frequenza? È compresa nell’ambito normale di 60-10 battiti al minuto?
Il ritmo è regolare?
Tutte le normali onde dell’ECG sono chiaramente identificabili?
C’è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P- R è di lunghezza costante?
Se non c’è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?