Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti · Attivazione rapida, Na+-dipendente ......

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Meteor Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti Elettrofisiologia del cuore

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Meteor

Cellule differenti: Potenziali d’azione differenti

Elettrofisiologia del cuore

Quattro importanti caratteristiche elettriche dei potenziali d’azione cardiaci

Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker) Innervazione neuronale non richiesta

Propagazione tra le cellule Sincizio elettricamente accoppiato

Assicura un’attività ritmica continua

Periodo di refrattarietà lungo nei miociti Previene la sommazione di scosse muscolari semplici

Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms) Assicura una forte contrazione

Obiettivi comprendere:

La specializzazione delle cellule cardiache Il flusso di informazione elettrica nel cuore Le basi ioniche del potenziale d’azione in

queste cellule specializzate

= Giunzioni gap

Organizzazione multi-cellulare

Nodo SA

Nodo AV

Fascio AV

Fibre di Purkinje

Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco)

Muscolo atriale Contrazione

Nodo AV Ritardo

Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente

Muscolo ventricol. Contrazione

Flusso dell’attività elettrica cardiaca (potenziali d’azione)

Potenziale d’azione del nodo SA

Nodo SA

Depolarizzazione lenta e Ca+2-dipendente

0 Ripolarizzazione K+-dipendente

-50

200 msec

Non c’è potenziale di riposo

(prepotenziale)

È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!

Pote

nzia

le d

i mem

br.

del n

odo

SA (m

V)

Pote

nzia

le d

i mem

br.

del n

odo

AV (m

V)

0

-50

Depolarizzazione lenta, Ca+2-dipendente

Conduzione lenta (ritardo) Ripolarizzazione K+-

dipendente

200 msec

È un potenziale d’azione al Ca2+!!!!!

Potenziale d’azione del nodo AV

Nodo AV

Simile al nodo SA Segnaritmo latente

nodo SA

nodo AV

Pote

nzia

le d

i mem

br.

del m

usco

lo a

trial

e (m

V)

Potenziale d’azione del muscolo atriale

Muscol. atriale

0

-50

Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) Attivazione rapida, Na+-dipendente Spalla Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione e conduzione

200 msec

Pote

nzia

le d

i mem

br.

delle

fibr

e de

l Pur

kinj

e (m

V)

Potenziale d’azione delle fibre del Purkinje

0

-50

Un altro pacemaker latente Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Conduzione rapida

Fibre di Purkinje

200 msec

Pote

nzia

le d

i mem

br.

del m

usco

lo v

entri

cola

re (m

V)

0

-50

Potenziale di riposo (-80 / -90 mV) Attivazione rapida, Na+-dipendente Plateau Ca2+-dipendente Ripolarizzazione K+-dipendente Contrazione

PdA del muscolo ventricolare

Muscolatura ventricloare

200 msec

Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per due buone ragioni: a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il “Ca- activated Ca-release” del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;

b) mantenendo depolarizzata la membrana, la rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché mantiene inattivati i canali del Na+).

In altre parole: durante il plateau, il cuore si trova in uno stato di refrattarietà assoluta, quindi per tutta la durata della contrazione (della sistole) non può essere nuovamente eccitato.

Abbiamo visto che la situazione è molto diversa da quella che si ha nel muscolo scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta termina ancor prima che inizi la contrazione.

Canali del K (KA)

Canali del K “anomalus rectifier”

0

-50

Canali del Na voltaggio-dip.

Canali del Ca voltaggio-dip. L-type

Canali del K “delayed rectifier”

IK1 200 msec

Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti

Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale Po

tenz

iale

di m

embr

ana

del m

usco

lo v

entri

cola

re (m

V)

Quasi identici ai canali del Na dei neuroni (strutturalmente e funzionalmente) Apertura molto rapida (come nei neuroni) Inattivano (come nei neuroni) NON sono sensibili alla Tetrodotoxin

Espressi solo in tessuto non nodale Responsabili dell’innesco e della

propagazione del potenziale d’azione in cellule non nodali

Canali del Na cardiaci

Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type – innesco e propagazione dei potenziali d’azione -LENTO

Cellule non nodali: L-type – controllano la durata del potenziale d’azione – contrazione

Canali del Ca Cardiaci

Canali pacemaker “f” Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati

dall’iperpolarizzazione”.

I canali del Ca2+ delle cellule nodali sostengono il pda, ma per essere attivati necessitano di una depolarizzazione della membrana. Questa, nelle cellule autoritmiche, avviene “spontaneamente” e si chiama prepotenziale.

Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale (e con esso l’automatismo cardiaco) è generato dall’apertura dei canali-f .

I canali “f” vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che, depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda successivo.

Modulazione dei Canali “f”

Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al voltaggio) dei canali f operata dall’orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori <noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>.

Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.

Modulando i canali f, l’orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!), come se fossero l’uno l’acceleratore e l’altro il freno di un’automobile.

L’elettrocardiogramma

Jimmie

Dimostrazione di Waller alla Royal Society 1909

L’Elettrocardiogramma (ECG)

L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA.

Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare.

L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.

Relazione tra sequenza dei potenziali d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma

ECG

0.12-0.2 s

R P

approx. 0.44 s

T

P ≡ depolarizzazione del nodo SA.

QRS ≡ depolarizzazione ventricolare.

Q S T ≡ ripolarizzazione ventricolare.

SA

Atrii AV

Nodo SA

Nodo AV

Purkinje Ventricoli

Fascio AV

Fibre di Purkinje

Eccitamento cardiaco correlato all’elettrocardiogramma

Il nodo SA genera un impulso: incomincia l’eccitamento atriale

Impulso ritardato al nodo AV onda P finisce

L’impulso passa all’apice del cuore: incomincia l’eccitamento ventricolare

L’eccitamento ventricolare è completo complesso QRS

Nodo SA

Nodo AV

P

Rami del fascio di His

Q

Fibre del Purkinje R

Q S

L’onda T, che fa seguito all’onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

Intervalli dell’ECG normale L’intervallo P-R è normalmente

0.12-0.20 sec, gran parte di questo tempo è il ritardo con cui l’eccitamento arriva al nodo AV.

Il complesso QRS dura

normalmente meno di 0.10 sec. Un aumento nella durata del complesso è una caratteristica di difetti a livello delle ramificazioni del fascio o delle fibre del Purkinje.

L’intervallo Q-T varia in maniera

inversamente proporzionale alla velocità cardiaca.

Aritmie cardiache

La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da un prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma.

Elettrocardiogramma: l’intervallo QT

P ECG

approx. 0.44 s

R T

Q S

Ventricoli

intervallo QT L’intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell’onda T. Rappresenta il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la ripolarizzazione (rilassamento). Tutte le forme della sindrome del “long QT” coinvolgono una ripolarizzazione anormale del cuore.

Caratteristiche generali (1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante.

(2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.

(3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età.

(4) Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa.

(5) Trattabile con antagonisti β-adrenergici, pacemaker cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche sinistre del cuore.

Genetica della sindrome Long QT Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le più comuni cause della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere causa di questa malattia.

Denominazione gene Proteina codificata, funzione

LQT1 KCNQ1 Canale del K+ (Ks - slow)

LQT2 KCNH2 Canale del K+ (Kr - rapid)

LQT3 SCNSA Canale del Na+ Volt. Dip.

Biologia molecolare della sindrome Long QT Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po’ in tutta la molecola. Tuttavia il numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell’ansa S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti:

gene proteina mutazione Localizz.

KCNQ KvLQT1 Gly168Arg Gly314Ser Ala341Glu Ala341Val

S2 Poro S6 S6

KCNH HERG Ala561Thr Ala561Val Ala614Val

S6 S5 poro

FINE

Canali ionici nel muscolo ventricolare

Canali del K inattivanti (ITO)

Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)

“Canali del K “rapidi” (IKr) 0

Canali del Na voltaggio-dip.

Canali del Ca voltaggio-dip.

Canali del K “lenti” (IKs)

-50

IK1 200 msec

Pote

nzia

le d

i mem

bran

a de

l mus

colo

ven

trico

lare

(mV

)

Canali ionici nel muscolo ventricolare

Corrente Corrente di Na

Corrente di Ca

IK1

ITO

IKur

IKr

IKs

Geni

SCNA5

CACNL1A1

Kir2.1 (KCNJ2)

Kv4.3 (KCND3)

Kv1.5 (KCNA5)

HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2)

KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)

Canali del K inattivanti (ITO)

Canali del K “ultra-rapidi” (IKur) Canali del K “rapidi” (IKr)

Canali del K cardiaci

Canali del K “lenti” (I Ks) voltaggio- dipendenti

Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni ITO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione

al plateau IKur funziona come il canale del K neuronale – compete

con il Ca per mantenere il plateau IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; IKr

aumenta all’aumentare della concentrazione esterna di K

Struttura dell’Inward Rectifier (IRK1) Nota: non ha un “sensore del voltaggio” Regione P

Fluido

extracellulare

M1 M2 membrane

Interno

H2N HO2C

Canali Inward Rectifier

0

-120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60

Vm (mV)

Cor

rent

e

Ruolo dell’Inward Rectifier Espresso primariamente nel tessuto non nodale Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli

atriali e ventricolari Contribuisce all’ultima fase della ripolarizzatione

del potenziale d’azione in cellule non nodali

Canali ionici nelle cellule nodali

Corrente Gene

Corrente di Ca CACNL1A1

Correnti di K Various

If

(corrente pacemaker) HCN4

Canali del Ca della muscolatura cardiaca

L-type (sensibili alle di-idropiridine) Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na Somiglianza funzionale con i canali del Na:

la depolarizzazione apre i canali del Ca

Differenze funzionali con i canali del Na: Apertura più lenta Inattivazione molto lenta e incompleta Generano un flusso di corrente molto minore

Canali ionici nel cuore Ruolo fisiologico

Obiettivi da comprendere

Le più importanti proprietà dei canali ionici nelle diverse regioni del cuore

Il ruolo di questi canali nel modellare la forma dei potenziali d’azione in regioni diverse del

cuore

Canali ionici nelle cellule nodali

Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)

0 Canali del K+ volt.dip.

-50 200 msec

Canali If (pacemaker)

Pote

nzia

le d

i mem

br. d

el n

odo

SA (m

V)

Canali ionici nelle fibre del Purkinje Gli stessi delle cellule ventricolari Più una quantità molto piccola di canali If

(pacemaker)

Farmaci antiarritmici Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la

corrente di Na Quinidina Lidocaina

Classe III: prolungamento del potenziale d’azione – di solito inibendo canali del K cardiaci Amiodarone

Classe IV – Antagonisti del canale del Ca Verapamil

Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG:

Qual è la frequenza? È compresa nell’ambito normale di 60-10 battiti al minuto?

Il ritmo è regolare?

Tutte le normali onde dell’ECG sono chiaramente identificabili?

C’è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P- R è di lunghezza costante?

Se non c’è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa? Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?