C型肝炎の新規治療薬

初期研修医 川北 梨愛

2015年12月24日 モーニングセミナー

高松赤十字病院消化器内科 小川 力先生に一部スライド提供いただきました。ありがとうございました。

C型肝炎ウイルスの疫学

全世界で毎年300～400万人が感染

急性感染後、3割は自己治癒するが、7割は慢性C型肝炎となる

感染経路は輸血、医療行為、麻薬常用者の回し打ちなど

→ 輸血後感染は原因の約40%のみ

原因不明であることも多い

全HCV抗体陽性者のうち、65歳以上は54.2%（2005年時点）

ヷ本におけるHCV genotype

1b 70%

2a 20%

2b 10%

genotype 1bは難治性

慢性C型肝炎

HCVの持続感染により、肝障害が6カ月以上継続した状態

感染から平均20～40年の経過で肝硬変や肝癌を発症する

徐々に肝臓の線維化が進行し、進行とともに発癌率が上昇

肝細胞癌の70～75%はC型肝炎が原因とされる

血小板 10万以下

肝線維化ステージとヹ間肝癌発生率

血小板 ヹ間発癌率

慢性肝炎

F1 18万 0.5%

F2 15万 1.5%

F3 13万 5%

肝硬変 F4 10万以下 8%

F4 = 肝硬変まで至った患者は5年で40%がガン化 10年経てば80%がガン化する！！

C型肝炎診断の流れ C型肝炎ウイルス抗体検査

陽性

現在HCVに感染している可能性が高い

現在HCVに感染している可能性が低い

陰性

肝機能検査

異常

治療時期、方法を検討

正常 3～4カ月に1回程度の検査

必要に応じて治療

HCV-Ab

消化器内科にコンサルト！

肝機能検査

検査項目 目的

AST (GOT) ALT (GPT)

肝臓の炎症の程度

血小板数 慢性肝炎の進行度

Ⅳ型コラーゲン ヒアルロン酸 M2BPGi（Mac2蛋白）

肝臓の線維化の進行度

PT Alb

肝臓の蛋白合成能力の評価

AFP (AFP-L3) PIVKA-Ⅱ

肝細胞癌の腫瘍マーカー

肝機能検査

検査項目 目的

AST (GOT) ALT (GPT)

肝臓の炎症の程度

血小板数 慢性肝炎の進行度

Ⅳ型コラーゲン ヒアルロン酸 M2BPGi（Mac2蛋白）

肝臓の線維化の進行度

PT Alb

肝臓の蛋白合成能力の評価

AFP (AFP-L3) PIVKA-Ⅱ

肝細胞癌の腫瘍マーカー

M2BPGi（Mac-2結合蛋白糖鎖修飾異性体）

平成27ヹ1月～ 保険適用

抗ウイルス療法の治療対象と早期必要性

治療対象

ALT(>30IU/L) あるいは血小板数(<15万/μl）

抗ウイルス療法の早期必要性

• 高発癌リスク群（高齢者、線維化進展例） 治療への認容性が許せば、可及的速やかに抗ウイルス療法を導入する。

• 低発癌リスク群（非高齢者、非線維化進展例） 速やかな抗ウイルス療法の導入は必ずしも必要ない。治療効果、副作用、ならびに肝発癌リスクを考慮に入れて治療を検討する。

※高齢者は65歳以上を指す。線維化進展例はF2以上を指す。

ALT≧31 あるいは、血小板数<15万は原則治療、 65歳以上も早期治療

約10ヹ 約10ヹ インターフェロンフリーの時代

C型肝炎治療の変遷

約10ヹ 約10ヹ インターフェロンフリーの時代

C型肝炎治療の変遷

インターフェロン(IFN)治療

従来のIFN製剤の半減期は3～8時間

→ 週3回の投与が必要

投与後に血中濃度が急上昇し、発熱・悪寒などのインフルエンザ様症状

重篤な副作用に間質性肺炎、うつ病

血中半減期を長くした製剤がペグインターフェロン (PEG-IFN)

→ 週1回で十分な抗ウイルス効果を発揮

PEG-IFNは一旦投与すると、一定の血中濃度が長時間持続する

→ 副作用が出現すれば長時間持続、重篤化の危険性

0 10 20 30 40 50 60 70 80

副作用が心配

お金がかかる

症状がなく必要と思わない

多忙

不安だから

他人に知られたくない

高齢なので

今すぐ治療する必要なし

他の病院にいきたくない

今の治療で満足

家族が反対

合併症がある

通院回数が増えて面倒

自分には効かないと判断

注射は嫌い

医師の説明が不十分

医師の説明を理解できず

その他

無回答医薬品産業政策研究所 リサーチペーパーシリーズNo.32

患者がIFN治療に同意しない理由 n = 32 【複数回答】】

(％)

インターフェロンの治療効果

40

60

20

80

100

0 インターフェロン

+リバビリン併用療法 24週間

（2001ヹ12月）

(%)

ウイルス陰性化率

インターフェロン 単独療法 24週間

（1992ヹ）

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

ペグインターフェロン 単独投与 48週間

（2003ヹ12月）

ペグインターフェロン +リバビリン +テラプレビル

3剤併用療法、24週間 （2011ヹ11月）

ペグインターフェロン +リバビリン +シメプレビル

3剤併用療法、24週間 （2013ヹ12月）

インターフェロンのみ

約10ヹ 約10ヹ インターフェロンフリーの時代

C型肝炎治療の変遷

2剤併用療法

経口の抗ウイルス薬 （一般名：リバビリン）

注射の抗ウイルス薬 （一般名：ペグインターフェロン）

3～5錠/ヷ 分2（朝、夕食後）

週1回 皮下注（交互の腕に）

MSD （旧シェリングプラウ）

中外製薬

リバビリン(RBV)

合成核酸アナログの1種

広範囲のRNAおよびDNAウイルスに対して抗ウイルス活性を示す経口薬剤

単独ではHCVを排除する効果はない

→ IFNもしくはPEG-IFNとの併用で、抗HCV効果を増強

副作用に、溶血性貧血や催奇形性、食欲不振がある

インターフェロンの治療効果

40

60

20

80

50～60%

100

0

ペグインターフェロン + リバビリン併用療法

48-72週間 （2004ヹ12月）

インターフェロン +リバビリン併用療法

24週間 （2001ヹ12月）

20% (%)

ウイルス陰性化率

インターフェロン 単独療法 24週間

（1992ヹ）

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

ペグインターフェロン 単独投与 48週間

（2003ヹ12月）

ペグインターフェロン +リバビリン +テラプレビル

3剤併用療法、24週間 （2011ヹ11月）

ペグインターフェロン +リバビリン +シメプレビル

3剤併用療法、24週間 （2013ヹ12月）

インターフェロンのみ

2剤併用

約10ヹ 約10ヹ インターフェロンフリーの時代

C型肝炎治療の変遷

C型肝炎の歴史とDAA

ARB DPP4 阻害薬

SGLT2 阻害薬

約4年前から飲み薬＋飲み薬＋インターフェロンの

3剤併用療法が用いられている

テラビック®

一般名：テラプレビル

第1世代プロテアーゼ阻害薬 第2世代プロテアーゼ阻害薬

ソブリアード®

一般名：シメプレビル バニペップ®

一般名：バニプレビル

iPhoneやiPad同様に、世代が進むと問題点が改善されています！

C型肝炎の新しい薬 （インターフェロンとの併用で使用する飲み薬）

インターフェロンの治療効果

40

60

20

80

50～60%

100

0

ペグインターフェロン + リバビリン併用療法

48-72週間 （2004ヹ12月）

インターフェロン +リバビリン併用療法

24週間 （2001ヹ12月）

20% (%)

ウイルス陰性化率

インターフェロン 単独療法 24週間

（1992ヹ）

2%

1型高ウイルス量のC型肝炎に対する治療効果

16%

ペグインターフェロン 単独投与 48週間

（2003ヹ12月）

ペグインターフェロン +リバビリン +テラプレビル

3剤併用療法、24週間 （2011ヹ11月）

70～80%

ペグインターフェロン +リバビリン +シメプレビル

3剤併用療法、24週間 （2013ヹ12月）

80～90%

インターフェロンのみ

2剤併用

3剤併用

4ヹ前に販売されたDAAを用いることで

どのタイプのC型肝炎も80-90%は

治る時代になった(IFNは必要)

DAA：新薬の直接作用型抗ウイルス薬

（Direct Acting Antivirals）

直接作用型抗ウイルス薬

NS3 NS5A NS5B

HCV-RNAの増殖に必要な、 上記の3か所のいずれかを阻害する薬

直接作用型抗ウイルス薬

NS3 NS5A NS5B

HCV-RNAの増殖に必要な、 上記の3か所のいずれかを阻害する薬

一部IFNと併用も可能

http://www-yoshi.biken.osaka-u.ac.jp/research/

NS3：HCVの蛋白を適切に切断するプロテアーゼ NS5A： HCV複製過程の複合体形成で主役となる NS5B： HCVのRNAの複製を司るポリメラーゼ

NS3, NS5A, NS5Bのどこを阻害しても抗ウイルス効果を強力に作用

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3/NS4A NS5A NS5B

テラビック® ソブリアード® バニヘップ®

スンベプラ®

ダクルインザ®

（レジパスビル）

ソバルディ® （ソホスブビル）

必ずIFNと併用

ヴィキラックス®

ハーボニー®

DAAの分類と作用機序

DAAはいろいろあるけど、これだけ

覚えたら十分です

（今までの話は忘れてもよいです）

・DAA＋DAA：1型 ・DAA＋RBV：2型

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ！)

NS5A NS5B

アスナプレビル （スンベプラ®）

パリタプレビル ソホスブビル

（ソバルディ®）

ダクラタスビル （ダクルインザ®） オムビタスビル

レジパスビル

リバビリン （DAAではない）

NS3/NS4A

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ！)

NS5A NS5B

アスナプレビル （スンベプラ®）

パリタプレビル ソホスブビル

（ソバルディ®）

１ヷ１回 １ヷ２回

ダクラタスビル （ダクルインザ®） オムビタスビル

レジパスビル

リバビリン （DAAではない）

1型

NS3/NS4A

・最初のインターフェロンフリーの薬 ・奏効率は約85% ・治療期間は24週間 ・耐性変異の問題あり ・腎障害があっても使用可能（HD症例）

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ！)

NS5A NS5B

ソホスブビル （ソバルディ®）

リバビリン （DAAではない）

〒 or

2型

NS3/NS4A

・2型の唯一のインターフェロンフリーの薬 ・奏効率は約97% ・治療期間は12週間 ・RBVを使うため貧血症例には困難 ・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）

2型

アスナプレビル （スンベプラ®）

パリタプレビル

ダクラタスビル （ダクルインザ®） オムビタスビル

レジパスビル

・1型のインターフェロンフリーの薬 ・奏効率は治験では100% ・治療期間は12週間 ・耐性変異があっても使える（成績良好） ・腎障害には使えない（eGFR<30未満は禁忌）

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ！)

NS5A NS5B

アスナプレビル （スンベプラ®）

パリタプレビル ソホスブビル

（ソバルディ®）

ダクラタスビル （ダクルインザ®） オムビタスビル

レジパスビル

リバビリン （DAAではない）

1型

NS3/NS4A

内服のみの抗ウイルス療法の組み合わせ (3組を覚えるだけ！)

NS5A NS5B

アスナプレビル （スンベプラ®）

パリタプレビル ソホスブビル

（ソバルディ®）

ダクラタスビル （ダクルインザ®） オムビタスビル

レジパスビル

リバビリン （DAAではない）

NS3/NS4A

・1型のインターフェロンフリーの薬 ・奏効率は治験では約95% ・耐性がなければ99% ・治療期間は12週間 ・腎障害にも使える

1型

HCV RNAとDAAの標的蛋白

耐性変異として問題となりやすいのは

D168E L31M Y93H

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

NS3/NS4A NS5A NS5B

Q80 R155

A156 D168

L31

Y93

S282

DAA導入前の注意点

HCV感染者のうち、 10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染

↓

治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！

ただし、薬剤耐性変異の測定は保険適用外

もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？

特に耐性変異が問題となるNS3/NS4A,

NS5Aの組み合わせで

DAA導入前の注意点

HCV感染者のうち、10数%はDAA効果不良の薬剤耐性HCVに感染

↓

治療前には、使用するDAAの標的領域における遺伝子変異を確認する！

ただし、薬剤耐性変異の測定は保険適用外

もし耐性のある患者に、効果不良と予測されるDAAを使用すると？

→ 抗ウイルス療法失敗の可能性ヸ

多重、多剤耐性変異ウイルスの出現が高頻度に起こる

薬剤耐性変異を測定する重要性は ガイドラインにも明記されている！

特に耐性変異が問題となるNS3/NS4A,

NS5Aの組み合わせで

実際の薬剤耐性の採血結果 （耐性あり）

D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性で、ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法では難治性と考えられた。今回は治療を行わず

さらに詳細に調べると、一番重要なY93Hは99%以上の変異を有していることが判明

実際の薬剤耐性の採血結果 （耐性あり）

D168E、L31M、Y93Hの3ヶ所で薬剤耐性が陽性で、ダクルインザ®〒スンベプラ®の経口2剤療法では難治性と考えられた。今回は治療を行わず

さらに詳細に調べると、一番重要なY93Hは99%以上の変異を有していることが判明

どのような症例を紹介すれば？

何歳くらいまでが適応？

注意点は？

疑問

どのような症例を紹介すれば？

➡治療の有無に関係なくUSは必要です

何歳くらいまでが適応？

➡認知症が無く希望があれば85歳位

➡通院可能で、内服がきっちりできる

注意点は？

➡腎機能障害や、2型は高度の貧血症例

答え

肝硬変症例でも治療可能？

1-2万/月の助成金制度って？

どの病院であれば処方できる？

疑問

肝硬変症例でも治療可能？

➡肝硬変の初期（Child-Pugh A）は可能

1-2万/月の助成金制度って？

➡条件を満たし専門医が申請すれば認可

どの病院であれば処方できる？

➡原則は肝臓専門医のいる病院

香川県でも10施設程度

答え

1点 2点 3点

肝性脳症 なし Ⅰ～Ⅱ度 Ⅲ～Ⅳ度

腹水 なし 軽度 中等度

血清ビリルビン（mg/dl）

<2.0 2.0~3.0 >3.0

血清アルブミン（g/dl）

>3.5 2.8~3.5 <2.8

プロトロンビン時間（%）

>70 40-70 <40

Grade A：5~6点、Grade B：7~9点、Grade C：10~15点

初期の肝硬変【Child-Pugh A（5点 or 6点）】であれば、治療可能 黄疸があったり、コントロールできない腹水があれば不可

Child-Pugh分類

ところで、薬の値段は？

ダグルインザ® 9186円/錠/日

スンべプラ® 3280円/錠/日 ＝ 6561.4円/日

→ 2剤まとめて 1万5747.4円/日

→ 約260万円/ 24週

ハーボニー® 8万171.3円/錠/日

→ 673万4389.2円/ 12週

ヴィキラックス® 2万6801.2円/錠×2錠 ＝ 5万3602.4円/日

→ 450万2601.6円/ 12週

1型

階層区分 世帯あたり

市町村民税（所得割）課税年額

自己負担額の上限（月額）

甲 235,000円以上 20,000円

乙 235,000円未満 10,000円

※住民票上の世帯の収入が原則ですが、患者さんと同一生計にない方（税制上および医療保険上の扶養関係にないと認め られた方）については、課税年額を合算せずに区分けされます。

助成金制度

現在のＣ型肝炎の治療は非常に高額ですが、1ヵ月 1（-2）万×3ヵ月分で治療可能

（薬剤代、検査代、外来代すべてが対象です）

ソバルディ® 6万1799円/錠

ハーボニー® 8万171円/錠

173万372円/ボトル

224万4788円/ボトル

まとめ

これまでの治療 DAAによる治療

副作用の多いインターフェロンが中心

副作用のほとんどない内服薬が中心

難治性で、著効率は40～50% ほぼ100%に近い著効率が得られる

治療は入院を要する 外来にて可能

高額な治療費がかかる 助成金で、月に1～2万円で治療が受けられる

適応はC型慢性肝炎まで 肝硬変の初期まで治療対象

Take Home Message

慢性C型肝炎の治療が、副作用や費用の心配をせずに受けられるようになった。

この夢のような治療を可能にした「DAA」は肝臓専門医の処方に限られる。

HCV-Ab陽性患者を発見したら、消化器内科に相談。