26 THE JOURNAL OF TAIWAN PHARMACY Vol.28 No.2 Jun. 30 2012

藥 物 科 學 Pharmacyeutical Scienees

精神分裂症藥物 — Paliperidone Palmitate 之剖析

行政院衛生署草屯療養院藥劑科藥師 古貞庭

摘要

台灣精神分裂症患者約10萬人，精神分裂症患者通常在確診後2-5年內復發，一

再復發會促使疾病惡化。因此，避免早期復發所進行的治療，對疾病的影響力可能更

甚於病程較晚期的介入。病人在「無病識感症」 (anosognosia) 的情況下，容易中斷

用藥導致急性症狀復發，增加強迫住院治療的情況，使病人功能受到損傷，疾病持續

惡化1。

新一代抗精神病藥物 (Second generation antipsychotic)，能阻斷多巴胺第二型受體

D2 dopamine 和血清素第二型 5-HT2A 受體，除了對於精神分裂症症狀 (正向、負向、

認知與情緒症狀) 皆有廣泛療效，且其副作用發生率較傳統抗精神病藥物低。

美國食品暨藥物管理局 (FDA) 已於2009年核可 paliperidone palmitate (Sustenna) 用

於精神分裂症的治療，paliperidone palmitate 亦於2011年4月通過國內主管機關-衛生署

的藥品許可證申請審核；提供一個月一次的新長效型抗精神病藥物，對於精神分裂症

患者，及早使用長效型抗精神病藥物 (long-acting treatment)，能避免早期復發、減少

疾病惡化，改善患者的「個人與社會功能」(PSP, personal and social performance)，重

建病人的未來。

關鍵字： 精神分裂症、新一代抗精神病藥物、長效型針劑抗精神病藥物、個人與社會功能

壹、前言

所有慢性疾病都面臨同樣的挑戰：服藥

順從性 (adherence) 達到醫師要求的程度。然而，這個問題在精神分裂症來說特別重要，

因為大約 40%的患者遵從醫囑的情況都很差。根據 2006 JCP 發表一項為期四年的大型研究計畫，34,000位精神分裂症患者對服

藥配合度的意願調查顯示，只有三分之一的

精神分裂症患者完全遵從治療處方，另有三

分之一的患者部分遵從治療處方 (減少用藥

劑量或不定時停藥)，其餘三分之一的病人

完全不遵從治療處方。高達六成以上的患者

都有服藥不規則性的問題2。

根據 CATIE 研究顯示，約有74%病人

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在一年半內，停止服用任何口服抗精神病藥

物，顯示口服用藥的停藥比例仍高，而且中

斷用藥容易導致疾病的再復發及再住院3。

在處理病人未遵從用藥醫囑的問題上，

LAT (long-acting treatment) 扮演相當重要的

臨床角色，因為此類藥品需由醫療人員進行

給藥，而非患者自行服藥，能確保藥物進入

患者體內發揮療效。若病人遺漏用藥，在症

狀復發前有機會進行介入；患者需定期回診

接受藥物施打，醫療人員可提供患者心理及

社會支持的機會。

新一代長效型抗精神病藥物 paliperidone

palmitate 結合上述 LAT 的優點，並且突破

現有的長效抗精神病針劑使用限制，克服

1.轉換藥物初期需輔以口服抗精神病藥物。

2.使用前需再配置藥品。3.注射液須冷藏等

需求，在臨床使用上更佳方便。

貳、作用機轉

一、劑型科技

Paliperidone palmitate，在 paliperdione

的9-OH位置，接上 palimitate 棕櫚酸酯，

水溶性極低，運用 NanoCrystal 科技，將

paliperidone palmitate 採濕式研磨法縮小分子

體積、提高溶解度，製作成為水性懸浮液劑

型。化學結構如下圖一。

圖一 Paliperidone palmitate 的化學結構4

藥物經肌肉注射後，會在注射部位緩慢

溶入組織間液中，透過肌肉細胞內的 esterase

enzyme (酯解酶) 將其水解後，Paliperidone

就可長時間緩慢釋出，進入全身血液循環，

提供一個月一次的長效治療效果。

二、劑量資訊

劑量資訊可以用 mg 或是 mg eq. 來表

示，中文仿單中劑量資訊以 paliperidone

palmitate 含量 (mg) 來標示，臨床試驗中劑

量資訊是以 paliperidone 含量 (mg eq.) 來標

示，詳如表一。

表一 劑量 (mg eq.) 換算4

Paliperidone palmitate 的劑量 (mg)

Paliperidone palmitate 的劑量 (paliperidone 的 mg eq.)

39 mg 25 mg eq.

78 mg 50 mg eq.

117 mg 75 mg eq.

156 mg 100 mg eq.

234 mg 150 mg eq.

Paliperidone palmitate 和 paliperidone 的分子

量比例約 1.6

三、藥理機制

P a l i p e r i d o n e p a l m i t a t e 會水解成

paliperidone。Paliperidone 是 risperidone 的

主要活性代謝物，精神分裂症的治療活

性來自於對中樞的多巴胺第二型受體 (D2

dopamine) 和血清素第二型 (5-HT2A) 受體拮

抗作用。

Paliperidone 亦可對 α1 與 α2 腎上腺素

接受體及 H1 組織胺接受體產生拮抗作用。

Paliperidone 對膽鹼激性毒蕈鹼接受體或 β1

與 β2 腎上腺素接受體皆不具親和力。

參、藥物動力學

一、吸收

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投 與 單 劑 的 肌 肉 注 射 劑 量 後 ，

paliperidone 的血中濃度會逐漸上升，平均於第13天 (中位Tmax) 達到最高血中濃度，此藥物在投與第1天便開始釋出，並可持續長達126天。

於手臂三角肌注射一劑 (25 mg eq.~150 mg eq.)，所達到的 Cmax 平均要比臀肌高出28%。從臨床數據可以顯示出，三角肌注射的 Cmax 高於臀肌，且 Tmax 也略早於臀肌注射6 (表二)。

表二 注射部位對 Tmax 及T½ 比5

手臂三角肌注射

25 ~ 150 mg eq臀部肌肉注射

25 ~ 150 mg eq

Tmax (Days) 13~14 13~17

T1/2 (Days) 25 ~ 41 25~49

二、分佈

根據藥物動力學數據可知，分佈體積 (volume of distribution) 為391公升，在注射後，paliperidone 的血漿蛋白結合率約為74%。

三、代謝與排除

在體內試驗中確認代謝途徑有四種：

去烷化作用、羥化作用、脫氫作用、以及 benzisoxazole 切斷作用。雖然體外研究顯示 CYP2D6 與 CYP3A4 涉及 paliperidone 的代謝，但體內試驗並無任何證據顯示這

些同功酵素在代謝過程中扮演著重要的角

色，也因為 paliperidone 不需經由肝臟進行廣泛代謝，因此當與其他藥物併服時，引

起藥物交互作用的風險較低；進入體內的 paliperidone，有59%會保持原型排入尿液。

肆、療效

一、根據一項為期33週的過渡和維持

期內臨床試驗結果顯示，使用 paliperidone

palmitate 可以持續有效控制症狀，避免停藥

的惡化風險7,8 。

(一 ) 在 3 3週過渡 /維持期治療下，

患者 PA N S S 分數平均改善2 0分，顯示

paliperidone palmitate 可有效控制精神分裂

症的核心症狀 (圖二)7。(二) 在雙盲期內，

相較安慰劑組症狀惡化 (p＜0.0001)，治療組

PANSS 平均總分相當穩定，顯示其可持續

控制症狀 (圖二)7。(三) 於雙盲期和 OLE 期

(open-label extension) 均接受藥物治療的患

者，整體療效最佳，顯示患者越早接受藥物

治療，症狀改善度越大 (圖三)8。

二、在一為期52週開放延伸期、隨機雙

盲、安慰劑對照組評估 paliperidone palmitate

對延緩復發時間的效果與安全性研究顯示，

SUSTENNA 可以顯著降低精神分裂症復發

風險7。

(一) 期中分析發現，相較於安慰劑組，

於雙盲期被隨機分配繼續接受 paliperidone

palmitate 治療的患者，復發間隔時間顯著較

長 (p＜0.0001)7 (圖四)。(二) 在最終分析，

paliperidone palmitate 治療組患者 (18%；

36/205) 的復發事件發生率，較安慰劑組患

者 (48%；97/203) 低3倍: Hazard Ratio=3.67

(圖五)。

(三) 在一項為期13週、隨機分配、雙

盲之安慰劑對照試驗，評估 paliperidone

palmitate 用於急性惡化之精神分裂症患者

的療效。經過治療的過渡與維持期之後，

維持期終點，接受100 mg eq.和150 mg

eq.劑量治療的患者，「個人與社會功能」

分數有接近或大於7分。對於症狀穩定的

患者而言，為具臨床意義的顯著功能改善9(圖六) 。

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圖二 過渡基準點至雙盲終點間的 PANSS 總分 (ITT最終分析組)7

圖四 治療組與安慰劑組患者的復發時間 (ITT期中分析組)7

圖五 治療組與安慰劑組患者的復發時間 (ITT最終分析組)7

圖三 雙盲期與 OLE 期之間的 PANSS 總分8

圖六 PSP由基準點至終點的平均變化9

伍、病人耐受度與安全性

在一項13週短期試驗中發現，接受治療的患者經常出現的不良反應 (頻率 ≥ 5%) 為靜坐不能、暈眩、錐體外徑症候群、注射部

位疼痛，及嗜睡/鎮靜。治療後出現不良事件 (TEAE, treatment-emergent adverse events) 導致停止治療的比例，在藥物和安慰劑，分

別為5%和8%10。

根據短期試驗1、長期試驗7，可以觀察

到一、錐體外徑症候群 (EPS) 相關不良事件發生率和 placebo 相似，和短期試驗觀察結果一致。二、Prolactin 相關不良反應發生率低，和短期試驗觀察結果一致。三、長期試

驗體重變化，和短期試驗觀察結果一致。

在錐體外徑症候群、泌乳激素不良反

應，體重增加等副作用發生率低，可長期使

用，整體安全性和耐受度良好。

先呈現過渡/維持期(BL【TR】)基準點及過渡期/維持期內的PANSS平均總分，然後呈現雙盲期(BL【DB】) 基準點及雙盲期內的PANSS平均總分。PANSS=Positive and negative Syndrome Scale，活性與負性症狀評量表；ITT=intent-to-treat：意圖治療；LOCF=last observation carried forward，最後觀察值評估；TR=transition，過渡；MA= maintenance，維持，DB=double-blind，雙盲；BL=baseline，基準點

安慰劑組審查約是295天至441天的資料，Sustenna®組審查的是第220天至第407天的資料

分數變化為正，表示有改善。根據ANCOVA模型，以治療組別(安慰劑以及Sustenna®25、100與125mg eq.)和國家為因子。基準點數值為共變數，P值針對PANSS總分(主要療效指標)和PSP(關鍵次要療效指標)以及與安慰劑相較的各種不同劑量進行多重調整，使用以Dunnett-Bonferroni為基礎的平行手們方法。PSP= Personal and Social Performance Scale，個人及社會表現量表。

LOCF分析(BD、BO、無DB/Sustenna®組)：當依IDMC建議中止雙盲試驗時，直接進入OLE期的過渡/維持期患者；安慰劑/Sustenna：患者在雙盲期隨機分配至安慰劑，在OLE期則接受Sustenna®/ Sustenna®組：在雙盲期接受隨機分配至Sustenna®組並繼續進入OLE期的患者)。PANSS=Positive and negative Syndrome Scale，活性與負性症狀評量表。OLE= open-label extension，開放式延伸。DB=double-blind，雙盲。LOCF=last observation carried forward，最後觀察值評估。IDMC=Independent Data Monitoring Committee，獨立數據監測委員會。

安慰劑組審查約是172天至313天的資料，Sustenna®組審查的是第119天至第280天的資料

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陸、建議劑量與用量

對從未使用過口服 paliperidone 或口服用或注射用 risperidone 患者，建議在開始使用針劑治療之前，先確定其對口服使用或 paliperidone 或 risperidone 之耐受性。

此藥僅限以肌肉注射使用，應緩慢注入

深部肌肉。因為藥物為懸浮液劑型，切勿將一

劑分成數次施打。仿單建議在施打前先將預充

針筒搖晃至少10秒以確保懸浮液均勻分佈，再將全部內容物施打入患者手臂三角肌或臀部。

一、起始療程

投與劑量視個別病人的耐受性及療效而

定，範圍為25至150 mg eq.，建議於治療的第1天、第8天 (及一週後) 投與於手臂三角肌，之後每個月一次的維持劑量可注射於手

臂三角肌或臀部肌肉。

臨床試驗與 PK 模型顯示，應於第 1 天給予150 mg eq. 手臂三角肌注射，第 2 劑為第 8 天給予100 mg eq.手臂三角肌注射，以在最短時間內獲得最佳的療效反應，這種

給藥方式稱為最佳的起始用藥療程 (initial treatment) 4。

起始療程之後，建議維持劑量為每個月

一次、每次75 mg eq.；可根據患者的耐受性及/或療效，在25-150 mg eq. 的建議範圍內調整劑量。第 2 劑之後，每個月一次的維持劑量可選擇注射於手臂三角肌或臀肌。

圖七 Paliperidone palmitate 的最佳起始

用藥療程4,5

二、他類藥物轉換

（一）從其他口服抗精神病藥物轉換

採用起始療程，先前所使用的口服抗

精神病藥物，可於開始使用 paliperidone palmitate 治療時予以停用。

（二）從其他長效針劑轉換

不需採用起始療程，在病人原訂下次施

打針劑時間，直接改用此藥治療。

柒、結論

儘管臨床上有多種口服抗精神病藥物，

但是長效型的抗精神病藥物卻選擇不多，主

要因長效型藥物製程技術較複雜。又因為

精神分裂症的疾病特性，如何更早讓患者

在疾病關鍵期就開始施打長效針劑、有效

預防復發、減少病人個人與社會功能惡化， 隨著藥物開發上的突破，研發出新成份、

一個月注射一次的長效型抗精神病藥物 — paliperidone palmitate，在短期、長期臨床試驗中，均證實其治療效果佳、安全性及耐受

度良好，並能顯著降低復發率並改善患者的

個人與社會功能，讓國內精神分裂症患者有

機會接受更好的治療，協助醫生達到理想治

療目標，為精神分裂治療上一大願景。

參考資料：

1. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 4th ed (Text Revision) Washington DC, APA, 2000.

2. Valenstein et al: J Clin Psychiatry 2006; 67: 1542-1550.3. Lieberman. J Clin Psychiatry 1996; 57(suppl11): 68-71.4. Gopal et al: Practical guidance for dosing and switching

paliperidone palmitate treatment in patients with schizo-phrenia. Curr Med Res Opin 2010; 26: 377-387.

5. Paliperidone Palmitate (INVEGA SUSTENNA) 善思達中文仿單

6. Cleton et al: Assessment of the dose proportionality of paliperidone palmitate 25, 50, 100 and 150 mg eq., a new long-acting injectable antipsychotic, following adminis-tration in the deltoid or gluteal muscles. Poster presented at ASCPT, April 2-5 2008, Orlando, USA [Available upon request: insert local medical information contact details. Please update with data from manuscript when published]

* 建議每個月一次之劑量** 可根據患者的耐受性及/或療效，調整為較低或較高的劑量

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Analysis of Schizophrenia Drug — Paliperidone Palmitate

Chen-Ting Ku

Tsaoyun Psychiatric Center, Department of Health

Abstract

In Taiwan, about 10 million people with schizophrenia, patients with schizophrenia often relapse 2-5 years after diagnosis. This period is a critical period, and will lead to recurrence of disease worsening. Therefore, to avoid the early recurrence of disease progression will help break the cycle, carried out during this critical period of treatment, the influence of the disease may be even more late in the course of the intervention period.

Knowledge of disease-free patients in the case of a sense of disorder, medication compliance is often poor, easy to interrupt drug use relapse of acute symptoms, increased force hospital treatment, the patients functional damage, disease continues to worsen.

A new generation of antipsychotic drugs can block the D 2 dopamine and 5-HT2A receptor, in addition to the symptoms of schizophrenia (positive, negative, cognitive and emotional symptoms) have a wide effect, and the incidence of side effects than traditional antipsychotic drugs is low.

U.S. Food and Drug Administration has approved Sustenna 2009 for the treatment of schizophrenia, Sustenna also in April 2011 by the competent national authority — the Department of Health's pharmaceutical license application process; this will benefit the domestic pharmaceutical schizophrenia patients, once a month to provide a new long-acting antipsychotics, for schizophrenia patients, early use of long-acting antipsychotics (long-acting treatment), to avoid early relapse, reduce disease progression and improve patient "Personal and social function" (PSP, personal and social performance), reconstruction of the patient's future.

7. Hough et al: Paliperidone palmitate maintenance treat-ment in delaying the time-to-relapse in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Schizophr Res 2010; 116: 107-117.

8. Gopal et al: A 52-week open-label study of the safety and tolerability of paliperidone palmitate in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2010 Jul 8. [Epub

ahead of print] DOI: 10.1177/0269881110372817.9. Pandina et al: A randomized, placebo-controlled study to

assess the efficacy and safety of 3 doses of paliperidone palmitate in adults with acutely exacerbated schizophre-nia. J Clin Psychopharmacol 2010; 30: 235-244.

10. Hoy et al: Intramuscular paliperidone palmitate. CNS Drugs 2010; 24: 227-244.