Estudios epidemiolgicos de casos y controles.Fundamento terico, variantesy aplicacionesLos estudios de casos y controles fueron empricamenteempleados por John Snow en el siglo XIXdurante sus investigaciones sobre las causas de laepidemia de clera, cuando compar casos y no casosen cuanto a su lugar de residencia y fuente de aguapotable. Este tipo de diseo tambin fue utilizado porLane-Clayton, en 1926, en un reporte sobre factores reproductivosy cncer de mama.2 Sin embargo, es hastalos aos cincuenta cuando se identifica como un diseoepidemiolgico especfico, en los trabajos reportadospor Cornfield,43 y Mantel y Haenszel;estos autoresproporcionaron las primeras bases metodolgicas y estadsticaspara su aplicacin y anlisis. Finalmente, enlosaos setenta, Miettinen65 establece la concepcinmoderna de este tipo de estudios, presentando las basestericas que establecen la estrecha relacin que existeentre este tipo de diseo y los estudios tradicionalesde cohorte.Con estos antecedentes es posible afirmar que informacinderivada de diferentesestudios de casos ycontrolesha sido notoriamente til para modificarpolticasde salud y avanzar en el conocimiento mdico.A este respecto,los estudios de casos y controlessehanempleado exitosamente para evidenciar la asociacinentreconsumo de cigarrillos y el riesgo de cncerdepulmn,7 su interaccin con la exposicin al asbesto con la elevada frecuencia de mesoteliomas, ascomo el antecedente de consumo de estrgenos (dietilestilbestrol),durante el primer trimestredel embarazo,por las madresde adolescentes en las que seidentificcncer de vagina. Si bien se pudiera pensarque el diseo de cohorte conjunta los factores idneospara la observacin epidemiolgica, su realizacin estseriamente limitada por la ausencia de poblaciones especialesen quienes construirla y,frecuentemente,porlacarenciade tiempo o recursosfinancierosnecesariospara estudiarlos grandes grupos poblacionalesquese requierenpara el estudio de enfermedades pocofrecuentes;por esta razn, los estudios de casos y controlesse constituyen en una alternativa costo-efectivaparaidentificarfactoresde riesgo y generar hiptesisparaestudios subsecuentes; al respecto,tiene diversasventajas y desventajas que se resumenen elcuadroI.Los estudios de casos y controles representan unaestrategia muestral, en la que de manera caractersticase selecciona a la poblacin en estudio con base enlapresencia(caso) o ausencia (controlo referente)deleventode inters. Es comn que se utilicen sistemasderegistrode eventos relacionadoscon la salud, registrosde padecimientos, listados de pacientes hospitalizados,etctera, para identificar y seleccionar de manera costo-efectiva los casos; tambin, que una vezdelimitada la poblacin fuente definida como aquellade donde se originan los casos, se utilice esta mismapara la seleccin de los controles; estos ltimos debernrepresentarde manera adecuada a los miembrosdela poblacin fuente que no desarrollaronel eventoenestudio. Una vez seleccionados los casos y loscontrolesse compara la exposicin relativade cadagrupoa diferentesvariables o caractersticas quepuedentener relevanciapara el desarrollode la condicino enfermedad.En teora, los estudios de casos y controles se basanen la identificacin de los casos incidentes en unadeterminadapoblacin durante un periodo de observacindefinido, tal y como se lleva a cabo en los estudios de cohorte. La diferencia estriba en que en elestudio de casos y controles se identifica la cohorte, seidentifica a los casos y se obtiene una muestra representativade los individuos en la cohorte que no desarrollaronel evento en estudio; esto ltimo tiene el propsitodeestimar la proporcinde individuos expuestos ynoexpuestosen la cohorte o poblacin base, evitandodeesta manera la necesidad de determinar la presenciade la exposicin en todos los miembros de la poblacino cohorte en estudio.9En este sentido, la principal diferencia entre losdiseos de cohorte y de casos y controles se encuentraen la seleccin de los sujetos de estudio. Un estudiode cohorte selecciona sujetos a partir de la exposicin;se parte de un grupo de individuos inicialmente exentosde la enfermedad o evento de estudio y se les sigueenel tiempo, con el fin de registrar la ocurrenciadelevento.En contraste, en el estudio de casos y controlesseselecciona a los sujetos de estudio en funcin de lapresenciao ausencia de la enfermedad o evento en estudio.Esto es lo que constituye el paradigma de este tipodediseos, y repercuteampliamente en su interpretacin,aplicacin y principales limitantes.En los estudios de cohorte se comparan dos o msgrupos de exposicin y se estima la posibilidad o riesgode tener el evento o enfermedad en funcin de lacondicino exposicin estudiada, es decir,se parte delacausa al efecto. A diferenciade los estudios de casosycontroles,en los que se compara un grupode sujetosconel evento en estudio y un grupocontrolo referente(sinel evento en estudio) y,posteriormente, se estimanenestos gruposlas diferenciasen la exposicin (figura1);consecuentemente, en este tipo de estudios se partedelefecto en busca de la posible causa, por lo que seconsideraque no cuentan con una relacin de causaefectocorrectay,por esta razn, pueden ser susceptiblesa diferentes erroreso sesgos en su interpretacin.Otralimitacin de estos estudios es que, en general,nose pueden estimar de manera directalas medidasdeincidencia o prevalenciaque tradicionalmente seobtienenen los estudios de cohorte o transversales.En los estudios de casos y controles slo es posibleestimar seudotasas, conocidas como momios, mismasque indican la frecuencia relativade la exposicinocondicin en estudio entrelos casos y los controles;laseudotasa de exposicin en los casos se estima dividiendolos casos expuestos sobre los no expuestos; demanerasimilar,la seudotasa de exposicin en los controlesse estima dividiendo los controlesexpuestosentrelos no expuestos, el cociente de estas seudotasasseconocecomo la razn de momios (RM) o momiosrelativos.La razn de momios bajo ciertassuposicionesque se detallan ms adelante, puede ser un estimador no sesgado de la razn de tasas de incidenciao del riesgo relativola medida de asociacinquetradicionalmente se deriva de los estudios de cohortey que se utiliza para valorar la asociacin entreunaexposicin y un evento en este tipo de estudios.Cuadro IVENTAJAS Y DESVENTAJAS DE LOS ESTUDIOSDE CASOS Y CONTROLESVentajas1. Utiles para estudiar problemas de salud poco frecuentes2. Indicados para el estudio de enfermedades con un largo periodo delatencia3. Suelen exigir menos tiempo y ser menos costosos que los estudiosde cohorte4. Caracterizan simultneamente los efectos de una variedad de posi-bles factores de riesgo del problema de salud que se estudia5. No es necesario esperar mucho tiempo para conocer la respuesta6. Requiere de menor nmero de sujetos en quienes se puede profun-dizar7. Estima cercanamente el riesgo relativo verdadero, si se cumplen losprincipios de representatividad, simultaneidad y homogeneidadDesventajas1. Especialmente susceptible a sesgos porque: La poblacin en riesgo a menudo no est definida (a diferencia delos estudios de cohorte) Los casos seleccionados por el investigador se obtienen a partirde una reserva disponible Es difcil asegurar la comparabilidad de factores de riesgo pocofrecuentes Pueden generar frecuentemente sesgos de informacin, debido aque la exposicin en la mayora de los casos se mide, sereconstruye o se cuantifica, despus del desarrollo de la enfermedad Se puede introducir un sesgo de seleccin, si la exposicin deinters determina diferencialmente la seleccin de los casos y loscontroles2. El riesgo o la incidencia de la enfermedad no se puede medir directamente,porquelos grupos estn determinados no por su naturalezasinopor los criterios de seleccin de los investigadores3. Si el problema de salud en estudio es muy prevalente (mayor de 5%),la razn de momios no ofrece una estimacin confiable del riesgorelativo4. No sirven para determinar otros posibles efectos de una exposicinsobre la salud, porque se ocupan de un solo resultado5. Inapropiados cuando la enfermedad bajo estudio se mide en formaEstimacin del riesgo relativo y fuente deobtencin de casosActualmente se reconoce que la razn de tasas de incidenciaes la mejor medida de riesgo, esto es, la probabilidadde sufrir un evento; y que la razn de incidenciaacumuladaes una buena medida para conocer entrminosrelativoslo que aumenta o disminuye dichoriesgo en presenciao ausencia de cierta exposicinocondicin. Sin embargo, con fines de reconocimientodecausas, resultade suma importancia prctica laestimacindelaraznde momios que se obtiene enlosestudios de casos y controles, que en circunstanciasespecficas se considera como un buen estimadordelriesgo relativo(RR). Los estudios de casos y controlesse pueden conceptualizar como una estrategiametodolgicapara estudiar una cohorte; dentrode estecontextopueden existir diferentesalternativas para laseleccinde los casos. La situacin ideal es la que ms se acerca a la cohorte, siguiendo el paradigma delos estudios longitudinales; en este sentido, se recomiendaseleccionar a los casos conforme se diagnosticany aparecenen elsistemade registroutilizado, esdecir,la poblacin de casosqueda compuestaprincipalmentepor casos incidentes o casos nuevos dediagnsticoreciente.As, en el extremoopuesto del paradigma,lo que se podra considerar como menos recomendablees seleccionar a los casos existentes en unpuntoen el tiempo, esdecir,aloscasos prevalentesocasossobrevivientesal momentode iniciar el estudio.Acontinuacin se describen algunas de las diferentesopcionesen la seleccin de casos.Utilizacin de casos incidentes con periodos de exposicin olatencia prolongados.La razn de momios tiende a pare-cerse al RR cuando los casos del estudio son incidentesy la exposicin que la precede es de larga duracin.Este tipo de casos tiene tres ventajas en comparacincon los casos prevalentes: a) se puede disminuir el sesgode memoria porqueel sujeto puede recordarmejorlaexperienciapasada por ser ms reciente;b) adems,lasupervivenciano est condicionada por los factoresderiesgo como pudiera ocurrir en los casos prevalentes,y c) es menos probableque el estatus de enfermedadpueda modificar la exposicin que se estestudiando;por ejemplo, asociacin entreinfeccin porvirusde papiloma humano y cncer cervical.Utilizacin de casos prevalentes con periodos de exposicinprolongados. La razn de momios se parece al riesgorelativo si, a pesar de utilizar casos prevalentes, el periodode exposicin es muy largoy la enfermedad noafectael estado de exposicin. Los casos prevalentespuedenser incluidos especialmente cuando no sedisponede casos nuevos porquela enfermedad esmuyrara y tiene baja letalidad, y cuando la exposicinnomodifica el curso clnico (sobrevida)de la enfermedad,como es el caso de enfermedades de predisposicingentica. Ejemplo, gen BC y cncer de mama.Utilizacin de casos incidentes y periodos de exposicin muycortos. La razn de momios es similar al riesgo relativocuando el periodo de riesgo es muy corto, y se utilizancasos incidentes. Ejemplo, un brote de intoxicacin alimentaria.Utilizacin de casos prevalentes. La razn de momios seaproxima al riesgo relativo cuando la prevalencia decasos es muy pequea, slo si el evento resultado noest relacionado con la sobrevida antes de la seleccin,condicin o exposicin, y si la enfermedad no afecta elestado de exposicin. Ejemplo, mesotelioma y exposicinal asbesto.Utilizacin de casos o controles fallecidos. La inclusin desujetos muertos slo se justifica en algunas exposiciones que se puedan cuantificar mediante el uso defuentes secundarias de datos de alta calidad, comopudiera tratarse de historias clnicas o registros defuentes de informacin ocupacional. En este caso, comono estn siendo estudiados factores pronsticos y desobrevida como pudiera ser un objetivo de un estudiode cohorte, si el individuo est vivo o muertocarecede relevancia.Seleccin de los controlesEl grupo control o referente se utiliza fundamentalmentepara estimar la proporcinde individuos expuestosy no expuestos en la poblacin base que daorigena los casos. Por esta razn, los procedimientosparala seleccin de los controlesquedarn definidosen la medida que se expliciten claramente loscriteriosde seleccin de los casos, as como de la poblacinde donde se originan stos. Generalmente, elgrupocontrolms apropiadocorrespondea la subpoblacinde individuos que est en riesgo de desarrollarel evento en estudio y de los cuales se puedeasegurar,con relativacerteza, que en el caso tericodeque desarrollaranel evento o enfermedad en estudioquedaranincluidos, dentro de la poblacin enestudio,en el grupo de casos.Cuando los casos se obtienen de una poblacinclaramente definida en tiempo, espacio y lugar, y stosconstituyen un censo de los eventos en estudio ounamuestra representativade los mismos, la seleccindecontrolesse puede realizarmediante unmuestreoaleatorio simple de la poblacin base. En estecaso,la seleccin es un simple procedimientotcnicoqueno introduceningn sesgo ms all de los erroresmuestralesque pudieran existir al utilizar la totalidaddela base poblacional como marcomuestral para laseleccinde los controles.Como ejemplo de esta situacinpodemos citar el estudio realizadoen la ciudaddeMxico por Romieu y colaboradores. En el mencionadoestudio, los autores conformaronel grupode casoscon una muestra representativade los casos decncerde mama diagnosticados en la ciudad de Mxicodurante 1990 a 1992. Para la seleccin del grupocontrolseleccionaronuna muestra representativadelasmujeresresidentes en la ciudad de Mxico duranteel mismo periodo en el que se seleccionaronloscasos.La suposicin en lo que se refiereal grupocontroles que, en caso de que las mujeres seleccionadaseneste grupo hubiesen sido diagnosticadas con cncerde mama, stas habran sido detectadas y podranhabersido estudiadas como casos. Si esta suposicinsecumple, podemos entonces afirmar que el grupo controlseleccionado representaadecuadamentea la poblacin base y puede ser utilizado para hacer inferenciasvlidas sobrelaproporcinrelativade sujetosexpuestosy no expuestos en la poblacin base que dioorigena los casos.En otro estudio, tambin realizado en la ciudadde Mxico, Prez-Padilla y colaboradores reportaronresultados sobre los factores de riesgo para enfermedadpulmonarobstructivacrnica (EPOC). Los casosen este estudio fueron definidos como mujerescondiagnsticoreciente de EPOC, que acuden para atencinmdica al Instituto Nacional de EnfermedadesRespiratorias(INER). Puesto que el INER es un centronacionalde referenciapara padecimientos pulmonaresen Mxico, la poblacin que acude a este centrohospitalarioen busca de atencin mdica no est biencaracterizada,razn por la cual los autores no lograrondefinir una poblacin base en tiempo, espacio ylugar,que les permitiera realizardirectamentelaseleccinde los controles.Para superar este problemalosautores eligieroncomo controlesa otrospacientesqueacuden al INER en busca de atencin mdica, peroporotrospadecimientos no relacionadoscon el EPOC.Eneste caso, la suposicin de que el grupocontrolrepresentaadecuadamente la base de donde se originaronlos casos de EPOC, se cumple siemprey cuando sepuedasuponer que, en caso hipottico de haber desarrolladoEPOC, en lugar del padecimiento que loslleval INER, los controles tambin habran acudidoalINER y habran sido incluidos en la lista de casos.Enla medida en que esta suposicin se cumpla, elgrupocontrolser adecuado para estimar la proporcinde expuestos y no expuestos en la poblacin basequedio origen a los casos.15Por lo tanto, las consideraciones bsicas para laseleccin de los controles incluyen:1. Los controles deben ser seleccionados de la mismabase poblacional (de la cohorte imaginaria)dedonde se originaron los casos. Operacionalmenteesteltimo concepto quieredecir queenel supuesto de que el controldesarrollaralaenfermedad o evento en estudio, ste necesariamentetendra que apareceren la lista decasos.2. Los controles deben ser seleccionados independientementede su condicin de expuestos onoexpuestos para garantizar que representenadecuadamentea la poblacin base. Esto ltimoselogra siemprey cuando la condicin de exposicinno determine la posibilidad de que unindividuosea o no incluido en el estudio comocontrol,lo que implica que las fracciones muestralespara los controlesexpuestos y no expuestos, aunque la mayor parte de las vecesdesconocidas por el investigador, deben ser lasmismas. En la medida en que stas difieran, seintroducir un sesgo de seleccin y se comprometerla validez interna de la investigacin.3. La probabilidad de seleccin para los controlesdebe ser proporcional al tiempo que el sujeto permanecielegible para desarrollarel evento o enfermedaden estudio. As, un individuo quemigro que falleci durante el estudio dejar deserelegible como control. Una manera de operacionalizareste concepto es seleccionando uncontroldel grupode individuos elegibles cadavezque se detecta o selecciona un caso; estoseconocecomo seleccin por grupo enriesgo.Enteora,utilizando este esquema de seleccin seaseguraque los controlesestn en riesgo de desarrollarel evento en el momentoen que sonseleccionados.Este esquematambinindicaqueun sujeto seleccionado como control en unaetapatemprana del estudio, podra tambin serseleccionadocomo caso en etapas posterioresdelestudio.4. En la seleccin de los controles se debe evitar, enla medida de lo posible, los factores de confusin.Se espera que el grupo control sea similaralgrupode casos en lo que se refierea otras variablesque pudieran ser factoresde riesgo para eldesarrollodel evento y al mismo tiempo estarasociadoscon la exposicin. Una estrategia frecuentementeutilizada para lograr este requisitoesel pareamientoo igualacin de atributos.Esteesquemade seleccin implica un segundo requisitode elegibilidad para el control. Por ejemplo,si al seleccionar el controlse decidiera parearporedad y gnero, adems de cumplir el criteriode estar en riesgo deber cumplir el criteriodeser del mismo gneroy grupo de edad.5. La medicin de variables debe ser comparableentre los casos y los controles. Todos los procedimientospara medir la exposicin o los factoresdeconfusin potenciales deben ser aplicados,reportadosy registradosde la misma manera encasosy controles.En este contexto, existen diferentes posibilidadesy fuentes de obtencin de controles, a saber:Con base poblacional. Si los casos representan unamuestra de todos los casos que ocurren en una poblacinidentificada y definida claramente en tiempo yespacio,y los controlesse muestreandirectamente de esta misma poblacin, los controles son definidos comobase poblacional. Este tipo de controles son ms factiblesde utilizar cuando se toman casos de registrospoblacionaleso se cuenta con los suficientes recursosparaobtenerlosdirectamente,como se ejemplifica en elcuadroII.Controles vecindarios. Este tipo de controles puede serutilizado cuando los investigadores deciden compararlos casos pareandocon sus respectivoscontrolesvecindarios.Es decir,despus de que se identifica uncaso,se seleccionan al azar uno o ms controlesquevivenen la misma zona de residenciaque los casos.Estetipo de controlespuede generar sesgos de seleccin,ya que no siemprese puede asumir que son unafuenteconfiable de representacinde la base poblacionalde donde se originaronlos casos.Controles hospitalarios. Son sujetos que acuden al mismohospital donde se realizla seleccin de los casos,peroacuden a este sitio por un padecimiento diferente.Laprincipal limitacin de este grupocontroles quepuedeexistir una relacinentre la exposicin en estudioy la causa de demanda de atencin. Es decir,enestetipo de controleslos investigadoresraramentepuedenestar segurosde que la exposicin no est relacionada con la enfermedad o el motivo de hospitalizacin.Por ello se necesita utilizar una variedad dediagnsticosposibles cuando se decide utilizar este tipodecontroles,esto con el fin de eliminarsesgos de seleccinocasionados al atenuar los efectosde incluirungrupo diagnstico especfico que puede estar relacionadocon la exposicin en estudio. Es decir,es probableque al padecer algn tipo de enfermedad difierandelos individuos sanos en una serie de factoresquetienenrelacincon el procesode enfermar,comopuedenser mayor prevalenciaen el consumo de tabaco,alcohol o deficientes hbitos dietticos, y estosfactorespueden estar relacionadosdirecta o indirectamentecon la exposicin en estudio.Controles seleccionados aleatoriamente de nmeros telefni-cos.Frecuentemente utilizado en pases desarrollados,es un muestreo de viviendas basado en una seleccinaleatoria del listado de nmeros telefnicos de un reageopoltica. Cuenta con diversas limitaciones que incluyenla probabilidaddiversa de contactar los sujetoselegibles,porqueen las viviendas vara el nmerodepersonasque residenen la misma y es variable la cantidadde tiempo para que algn sujeto est en casa. Otraslimitacionesimportantes son la cantidad de tiempoinvertidopara contactar a la poblacin objetivo, quepuederequeriradicionalmente de varias llamadas, ascomolainclusinde nmerosno residencialesquepuedeafectar la tasa de respuesta.La existencia de diversosnmerostelefnicos en una misma casa y queutilicencontestadoras automticas plantea problemasadicionales.En nuestropas la limitante ms importantees el gran nmerode viviendas sin telfono.Controles con otras enfermedades de un registro poblacio-nal. Para la obtencin de este tipo de controles se puedenutilizar registrosde base poblacional como losregistrosde tumores,de sistemas de vigilancia epidemiolgicao de estadsticas vitales (fallecidos), dehospitales,de centrosde atencin primaria, de empresasy compaas de seguros,entreotros. La ventajaesla procedenciade una misma base poblacional, perosedebe tener cuidado para excluir algunos diagnsticosque puedan estar relacionadoscon la exposicin.Controles de amigos o familiares. Son personas relacionadascon los casos. Este grupopresentala ventaja dereducirlos costos y tienen una elevada probabilidaddeque provengan de una misma base poblacional queloscasos. Sin embargo,su principal inconvenienteeselpotencial riesgo de sobrepareamientopor algunosfactores de exposicin, dado que algunos hbitosdevida son compartidos, por lo que frecuentementepuedeestar subestimado el posible efecto. Sin embargo,para trabajos en los que se estudian factoresgenticospueden constituir un buen grupo control. Controles obtenidos del registro de mortalidad. En este casolos controles no son seleccionados directamente de labase poblacional, que necesariamente son personasvivas, pero siendo otro tipo de muertes que se presentanen la base poblacional, este tipo de controlespuedensertiles si la distribucin de la exposicin entre losgruposes similar a la de la poblacin fuente. Consecuentemente,este tipo de controles debe restringirsealascategoras de muerte que no estn relacionadasconlaexposicin. Como haba sido sealado previamente,estos controlesson tiles cuando se ponen enprcticaestudios de mortalidad proporcional.Uso de controles del mismo tipo o controles de diferentestipos. Mltiples controles de una misma base poblacional,tales como dos o ms controlespor cada caso,sepueden utilizar para incrementar el poder de estudio.Sin embargo,se acepta que se gana incrementoenel poder solamente hasta un ndice de un caso porcadacuatro controles. Otra posible situacin es lade utilizar mltiples controles de diferentes tipos. Sepuede uno encontrar frecuentemente con la disyuntivade que la exposicin de los controleshospitalariosusadosen el estudio no representala exposicin esperadapara personas no enfermas.En este caso, sepuedeelegir utilizar un grupoadicional de controlesvecindarioso poblacionales, en espera de que los resultadosobtenidos cuando los casos se comparan concontroleshospitalarios sean similaresa los resultadosobtenidoscuando se comparan con otro tipo de controles.El problemaes que si los hallazgos difieren, laraznde la discrepancia no se puede identificar fcilmente.17Mtodos en la seleccin de casos ycontrolesPareamiento. Es la seleccin de controles en funcin deuna o varias caractersticas comunes a los casos, comoel sexo, la edad y la condicin socioeconmica, entreotras. Tiene como ventajas aumentar la eficiencia estadstica,y disminuir el sesgo asociado a factoresde confusinconocidos. Puede asegurar la homogeneidadporedad y sexo, y facilitar la comparacin de casos ycontrolesen presenciade exposiciones que varan coneltiempo. Dentrode las ventajas prcticas se encuentralamayorfacilidadde identificar a los controles.Asimismo,existen dos tipos fundamentales de pareamiento:individual o grupal (pareamiento por gruposde frecuencia). Esta estrategia facilita la deteccin deuna interaccin entre la exposicin y el factor por el quese parea, siempre que ste tenga un gran efecto sobre elriesgo de padecer la enfermedad y sea poco frecuenteen la poblacin. Dentro de las desventajas de parear en un estudiode casos y controles se encuentra la de no poder analizarel posible efecto de riesgo de una variable de pareamiento,porque,por definicin, son iguales paracasosycontroles.Asimismo, otra posible desventajaesladesobrepareamiento,que consiste en reduccindela eficiencia del estudio, y se genera porquese pareapor una variable que es una condicin intermediaenel camino causal entreexposicin y enfermedad.Es necesario destacar que los controles brindan informacinacercade la distribucin de la exposicinenla cohorte de donde se originan los casos, y la exposicindel controles relevanteslo para el da enquese haga un muestreo.Sin embargo, podemos afirmarque, en relacincon la medicin de la exposicin,estetipo de estudio puede ser evaluado en formaretrospectivao prospectiva.En forma retrospectiva,cuandolos casos y controlesson identificados en elpresentey los factores de riesgo son determinados delahistoria de los sujetos bajo estudio (historias clnicasoentrevistas para cuantificar eventos pasados).En casos especiales, este diseo de estudio puedeser prospectivo; por ejemplo, cuando los casos y controlespotenciales fueronidentificados en el pasado ylaexposicin se determina posteriormente (utilizando,por ejemplo, un banco de sueros).Finalmente, siambos,el evento resultadoy los factores de exposicin,sondeterminados al mismo tiempo, y los investigadoresno conocen la condicin de caso o no caso, sepuedeconsiderar como un estudio transversal.Variantes del diseo de casos y controlesLos casos como los controles, en teora, deben tenercaractersticas de representatividad, simultaneidad yhomogeneidad. Representatividad significa que loscasos deben representar a todos los casos existentesen un tiempo determinado, y que los sujetos que seseleccionen como controles debieran representar en elestudio a los sujetos que se pueden convertir en casos,y proceder de la misma base poblacional. Asimismo,simultaneidad significa que los controles deben obtenerseen el mismo tiempo de dondesurgieronloscasos.Finalmente, homogeneidad significa que los controlesse deben obtener de la misma cohorte de dondesurgieronlos casos e independientemente de la exposicinbajo estudio.Estas tres caractersticas se describen en el cuadroIII, donde se observan las limitaciones inherentes quepor definicin tienen las diversas variantes de diseosde casos y controles, y donde cualquier factor que sealeje de estos principios producir que la medida deefecto RM se sobre o subestime, afectando la validezdel estudio.Durante los ltimos aos se ha avanzado considerablementesobrelos aspectos metodolgicos de losestudiosde casos y controles;en particular se ha conceptualizadoms claramente la estrecharelacinqueexisteentreestos estudios y los de cohorte, lo que hapermitidoel desarrollode esquemas de muestreodeltipode casos y controles,con el fin de reducirlos costosque implica la realizacinde los grandes estudiosdecohorte. Recientemente se han propuestoy formalizado,desdeel punto de vista estadstico, variantesqueinciden sobrela seleccin de los casos o la definicindel grupo control;a continuacin se describenlasms utilizadas.Estudios caso-cohorte. En esta variante, la definicindecasosy controlesse encuentra anidadaenuna cohorte fija, bien definida en tiempo, espacioy lugar,en la cual existe el inters de estimar laraznde incidencia acumulada y es razonableasumirque todos los miembrosde la cohorte tendrnel mismo tiempo de seguimiento. Para realizarun estudio de caso-cohorte se requierellevar a cabo los pasos que se describen en la figura 2. Enun primer tiempo se define la cohorte o poblacinen estudio; en un segundo paso se selecciona elgrupo control que se utilizar para estimar la proporcinde individuos expuestos y no expuestosquese encuentran en riesgo de desarrollarel eventoal inicio del estudio y,posteriormente, se realizael seguimiento de la cohorte, con el fin dedetectarlos eventos (casos incidentes) que se desarrollana lo largodel tiempo y caracterizarlos entrminosde su pertenencia al grupoexpuesto onoexpuesto. Es evidente que al usar este tipo deseleccin,un sujeto inicialmente identificado comocontrolpodra desarrollarel evento de intersduranteel seguimiento y ser seleccionado comocaso.Esta ltima situacin, cuando ocurrecon frecuencia, puede convertirse en una limitante importantey comprometer el poder estadstico delestudio.Por esta razn este tipo de estrategia serecomiendapara el estudio de enfermedades pocofrecuentes,en cohortes fijas, claramente definidas,dondela determinacin de la exposicin en todoslosmiembros de la cohorte resultaramuy costosa(cuadroIV).Estudios de casos y controles anidado o de grupo deriesgo. En esta variante se utiliza un esquema demuestreo conocido como de grupo de riesgo, yaque la elegibilidad de un individuo como controldepende de que ste se encuentreen riesgo, es decir, sea miembro de la cohorte en el momentoen que se selecciona o identifica el caso. Loscasosy el conjunto de individuos en riesgo quenodesarrollaronel evento constituyen el grupoderiesgo. En esta variante de casos y controlesesfrecuenteasumir que la seleccin de los casosycontroles se realizaanidada dentrode una cohortedinmica, donde los sujetos de estudio permanecenen la cohorte durante tiempos variablesyen los que la exposicin puede tomar valoresdiferentesen el tiempo. Para realizarun estudiodecasos y controlesanidado se requierellevar acabolos pasos que se describen en la figura 3. Enunprimer tiempo se define de manera conceptualla cohorte o poblacin en estudio; se realizaelseguimiento de la misma con el fin de detectarloseventos que ocurren(casos incidentes) a lolargodel tiempo, y cada vez que se selecciona oseidentifica un caso se selecciona uno o varioscontrolesde la poblacin que en ese momentoparticularse encontraba en riesgo de desarrollarelevento en estudio. Es evidente que al usar estetipode seleccin, un sujeto inicialmente identificadocomo control podra desarrollarel eventodeinters durante el seguimiento y posteriormenteser seleccionado como caso. Esta situacin en general ocurre con poca frecuencia. Sin embargo,en ese diseo en particular podra ocurrir queunindividuo fuera inicialmente seleccionadocomocontroly posteriormente como caso. Estasituacinno es fuente de erroro de sesgo, ya queenlos estudios de cohorte un mismo individuopuedecontribuir tanto al numerador como aldenominadory esta misma situacin se mantieneeneste tipo de estrategia. El diseo de casos ycontrolesanidado, o de grupo de riesgo, serecomiendapara el estudio de enfermedadespocofrecuentes,en cohortes dinmicas en las queladeterminacin de la exposicin y sus cambiosenel tiempo, en todos los miembrosde la cohorte,resultaramuy costosa (cuadrosV y VI). Estudios de caso-caso. Este tipo de diseo es una maneracientfica de cuestionar y responderla preguntaestuvo el sujeto haciendo algo inusual justoantesdel inicio de la enfermedad o evento de estudio?Para responderesta pregunta,se necesitahacerla comparacin entreel mismo individuo,estoes, en este diseo se compara la exposicin aciertosagentes durante el intervalo en que el eventono ha ocurrido (periodo de control), con la exposicindurante el intervalo en que el eventoocurre(periodo de riesgo). En realidadeste tipodediseo se puede conceptualizar como un estudiode casos y controles pareado,en donde cadaunode los individuos sirve como su propiocontrol. Pueden existir diversos eventos de exposicintambin conocidos como periodo de efecto de la exposicin, que constituyen la fase de alteracinde riesgo en una poblacin, y que es ladiferenciaentreel tiempo mnimo transcurridoantesdel impacto o evento y el tiempo mximo remanente. En esta variante de estudios de casosy controles, la longitud del periodo de efecto y superiodo de riesgo puede ser decidida empricamente.Sin embargo,este periodo es crtico, porquelasobreo subestimacin de la duracin puedediluirla posible asociacin. Un ejemplo de este tipodediseo se presenta en el cuadro VII y figura 4.Para el anlisis se utiliza el mismo mtodo de unestudio de casos y controles pareado, pero en lugarde caso se utiliza el periodo de riesgo en comparacin con el periodo control. Asimismo, losdatos tambin se pueden analizar utilizando unidadestiempo-persona. Estudios de mortalidad proporcional. Los casos sondefinidos como aquellas muertes que ocurren deuna fuente poblacional, mientras que los controlesno son seleccionados directamente de personasvivas de esta fuente poblacional, sino que son obtenidosde otros tipos de muerte que ocurren en lapoblacinbase. Rothman establece que este tipode controles son aceptables slo si la distribucinde la exposicin entre los grupos es similar a laque presenta la base poblacional. Consecuentemente,la serie seleccionada como controlse deberrestringir a las categoras de muerte que noestnrelacionadas con la exposicin.SesgosEl hecho de que casos y controles se seleccionen utilizandodiferentes esquemas y que la informacin se obtenga en la mayora de las veces de forma retrospectiva,es decir,una vez que ocurri el evento, hace queestetipo de estudios sean ms vulnerables al efecto dediferentessesgos. La caracterstica que diferenciaa lossesgosde los erroresaleatorios es que los primerosserefierena erroresque ocurrendediferentemaneraentrelos casos y los controles,lo quehace imposibledistinguirentrediferenciasrealesque pudieran seratribuidasa la exposicin y diferenciasespurias, atribuiblesa erroresmetodolgicos. En esta seccin haremos una breve revisin de los sesgos que se presentancon mayor frecuencia en los estudios de casos y controles.Sesgos de seleccin. Puesto que en los estudios de casosy controles se selecciona a los participantes sobre labase de la ocurrencia del evento, este tipo de estudioepidemiolgico es particularmente vulnerable a lossesgos de seleccin, por esta razn es recomendabletrabajar con casos incidentes y evitar que la exposicino variables asociadas a sta determinen o condicionenla participacin en el estudio, ya sea como caso o comocontrol. Como ejemplo de este tipo de sesgo se puedecitar el estudio que report la asociacin entre uso deestrgenos de remplazo y aumento en la frecuenciade cncer endometrial. El sesgo de seleccin en el mencionadoestudio se origin del hecho de que las mujeresque recibanestrgenos de remplazotambinestabansujetas a una vigilancia mdica ms estrecha,loque producaque el diagnstico de cncer endometrialse realizaracon mayor frecuenciaen este grupo,encomparacin con el grupo que no recibaestrgenos.Como resultado de este sobrediagnstico en elgrupo que era usuario de estrgenos, se obtuvo unaseleccin preferencial de los casos de cncer endometrialexpuestos a hormonales de remplazo,lo que condicionuna sobrestimacinde la asociacin realentrelaexposicin y la enfermedad.24 Los estudios de casos y controles que se basan enpoblaciones hospitalarias, pueden tambin estar sujetosa sesgos de seleccin con relativafrecuencia.Estoocurrecuando se selecciona como controlotrogrupodepadecimientos. Si la exposicin en estudio se encuentraasociada con el grupode padecimientos seleccionadopara el grupocontrolsiempreexistir laposibilidadde incurrir en sesgos de seleccin. Porejemplo, si analizramos la relacinentre el consumodealcohol y el riesgo de enfermedad coronariaen unestudio,en el que los casos fueran sujetos que ingresanal servicio de urgenciapor enfermedad coronaria,ylos controles,sujetos que ingresanal mismo servicio,peropor trauma agudo, se podra presentarun sesgodeseleccin. Este podra ocurrir si el consumo de alcoholfuera un factor que estuviera relacionadocon laocurrenciade trauma agudo. Esta asociacin condicionarauna sobreseleccinde sujetos expuestos al alcoholenelgrupocontrol,ocasionando una diferenciaespuriaentrecasos y controles.Otra fuente de sesgo de seleccin puede ser lanorespuesta en alguno de los grupos. Cuando la tasa deno respuesta es diferente entre casos y controles y,adems, sta difiere entre expuestos y no expuestos, se puede introducir un sesgo. En estudios donde loscasos son obtenidos de fuentes hospitalarias, las condicionesde invitacin y convencimiento son ms favorablesy se logran mejorestasas de respuestade lasque generalmente se logran para el grupo control;sinembargo,esta tasa diferencialde participacin paracasosy controlesser una fuente de sesgo, siempreycuandolas tasas de participacin para sujetos expuestosy no expuestos sean diferenciales.Este tipo desesgose puede introducircuando el personal de campoconoce la hiptesis en estudio y realizaun esfuerzomayorpara lograr la participacin de casos o controlesconla exposicin de inters.Otro tipo de sesgo de seleccin es el que se puedeintroducir al estudiar casos prevalentes. Los casos prevalentesrepresentanlos sujetos con la enfermedad enestudio,que sobrevivieronhasta el momento en queseinicia la investigacin y,en general, enestegrupohayaltaproporcinde sujetos que cursaroncon la formams benigna de la enfermedad. Si la exposicinestuvieseasociada no slo con la ocurrenciade la enfermedad,sino tambin con la sobrevida,el uso decasosprevalentespodra conducir a conclusiones errneassobrela relacinentre exposicin y enfermedad.Sesgos de informacin. Los estudios de casos y controlesestn propensos a sesgos que se introducen en elproceso de medicin de la exposicin, porque sta semide en forma retrospectiva, despus del inicio de laenfermedad o del evento en estudio, esto es: a) la existenciadeleventopuede tener un efecto directo sobrelaexposicin (causalidad inversa); b) la existencia delresultadoafecta la calidad de la medicin, y c) la existenciadel resultadoafecta la determinacin o registrodela exposicin.La informacin en los estudios de casos y contro-les frecuentemente es obtenida por medio de cuestionariosaplicados por entrevistadores,o medianteotrafuente como pueden ser los registrosmdicos;porlo tanto, es frecuenteque las personas tenganproblemaspara recordarla informacin exacta sobrealguna exposicin pasada. Sin embargo,es importanteminimizar estas diferenciasentrelos casosylos controles.Por ejemplo, es probableque unamujerque tuvo un hijo con algn defecto congnito,yque es estudiada como caso, trate y haga un esfuerzopor recordarcualquier exposicin durante el embarazo.En comparacin, una mujer que tuvo un niosanoy que es estudiada como control,no tendr lamismamotivacin para recordar,y es probablequeconsigneuna informacin con un grado mayor deinexactitud.En este ejemplo, la respuestaes diferencial entre ambos grupos, lo que podra introducirun sesgo de informacin conocido en la literaturacomo sesgo de recordatorio. En este ejemplo en particular,es probableque la asociacin entrela exposiciny el evento est sobrestimada,debido al mayorgradode errorque existe en la determinacin de laexposicinentrelos controles.Otro de los sesgos potenciales surge cuando losentrevistadores conocen la condicin de caso y control,lo que puede conducir a que la entrevistase realicede manera diferencial entrelos grupos.Por ejemplo,unentrevistador mal estandarizado podra inducirrespuestaspositivas sobrelaexposicinpreferencialmenteen el grupo de casos, aqu el sesgo de informacines introducidopor elentrevistador.Otro de los sesgos de informacin puede ocurriral clasificar a los individuos como expuesto o no expuesto,utilizando informacin sobre su condicin decasoo control.Esto suele ocurrir durante la medicindelaexposicinbasada en exmenes mdicos, oenresultadosde exmenes de laboratorio. La definicinde exposicin se debe sujetar a criterios estrictosyestandarizados, definidosaprioriy las decisiones orevisionessiempredeben llevarse a cabo sin el conocimientode la condicin de caso o control.Esto ltimosepodr lograr siempre que el laboratorio que determinala exposicin se mantenga ciego o enmascaradoala informacin sobrela condicin del evento.Anlisis e interpretacinA diferencia de los estudios de cohorte, donde se puedecalcular la razn de riesgos y la razn de tasas de incidencia,en los estudios de casos y controlesno se puedeestimardirectamentela incidencia de la enfermedadensujetos expuestos y no expuestos, debido primordialmentea que los individuos son seleccionados conbaseen la presencia o ausencia del evento de estudio ynopor elestatusde exposicin (una excepcin son losestudiosanidados y de caso-cohorte), donde podr estimarsela incidencia, si se conocen las fracciones muestralesde exposicin tanto en los casos como en loscontroles.Por esta razn, un buen estimador paramedirla asociacin entreuna exposicin y una enfermedad,es la razn de momios (tambin llamada pordiversosautores:razn de ventajas,de productoscruzados,de suertes, de oportunidad relativa, entreotras).A continuacin se presentan consideraciones bsicasdel anlisis de casos y controles,as como de susdiferentesmodalidades.Anlisis sin pareamiento. Se basa en la tabla tradicionalde 2 x 2: es indispensable recordar que se parte de que el evento ya ocurri y que se medir el antecedentede exposicin. Se puede entonces calcular los momiosdeexposicintanto en los casos como en los controles,esto es, comparar la posibilidad de ocurrenciadeun evento con la posibilidad de que no ocurra bajolasmismas condiciones, y se expresade la siguientemanera:Momios de exposicin en el grupo de los casos: a / bMomios de exposicin en el grupo de los controles: c / dComparando los momios de ocurrencia delevento de los expuestos y los no expuestos obtenemosla razn de momios: momios de exposicin en los casos a/b a dRM= = = momios de exposicin en los controles c/d b cLa interpretacin de los resultados es la siguiente:si la RM es igual a uno, la exposicin no est asociadacon el evento o enfermedad; si la RM es menor deuno, la exposicin est asociada de manera inversa conel evento, esto es, la exposicin disminuye la posibilidadde desarrollarel evento; si la RM es mayor de uno,laexposicin se encuentra asociada positivamenteconelevento,lo que quieredecir que la exposicinaumentala posibilidad de desarrollarel evento.Para cuantificar la precisin de la asociacin serealiza el clculo de los intervalos de confianza, normalmenteestimados para un nivel de confianza del95%,como se observa en el cuadroVIII; esto es, si serepitierael mismo estudio nveces, bajo las mismassuposicionesestadsticas, en 95% de los casos el estimadorpuntual de la RM estar contenido dentro deloslmites estimados.Cuando la RM tiene valor por arriba del valor nulo(uno) y los intervalos de confianza no abarcan dichovalor, se puede calcular el impacto de la exposicinmediante el riesgo atribuible (llamado tambin fraccinetiolgica, fraccin atribuible). En otras palabras,la proporcinde la enfermedad que se evitarasise lograra erradicar la exposicin. Consideremoscomoejemplo un estudio de casos y controles realizadoen la ciudad de Mxico para evaluar la asociacinentrela obesidad y el cncer de endometrio; 84casos confirmados histopatolgicamente fueron comparadoscon 626 controles, seleccionados aleatoriamentede la misma fuente de obtencin de los casos.Paraefecto de este ejercicio,la obesidad se defini comondicede masa corporal (IMC) mayor de 30 puntos(cuadroIX).La obesidad se present en 35 mujeres en el grupode los casos y en 166 en el grupo control. El resultadoes una prevalencia de obesidad de 41% y 26%, respectivamente.Al evaluar la relacinentre la obesidad y elcncerendometrial se encuentra una asociacin positiva:el riesgo de padecer cncer endometrial es 1.98 vecesmayor en las mujerescon IMC >30 (con obesidad),comparadocon mujeresque tienen un IMC 30 (sinobesidad),la cual es significativa, ya que los IC 95%noabarcanel valor nulo, teniendo una variabilidad deestaasociacin 1.24 veces mayor,o tan grande como3.16veces mayor.Puesto que la asociacin es positiva y estadsticamentesignificativa, se puede evaluar el impacto delaobesidad sobreel cncer de endometrio. En estecaso,el riesgo atribuible en la poblacin es 0.21;enotraspalabras, la obesidad en la poblacin general,esresponsablede21%de los casos de cncer de endometrio.Anlisis con pareamiento individual. Cuando el diseode los estudios de casos y controles contempla un pareamiento individual por algn factor de confusin, elanlisis tiene particularidades diferentes al de los estudiostradicionales de casos y controles.La tabla de2x 2 adquiereuna connotacin diferente.Dada estacondicin,la razn de momios pareada(RMp) se puedecalcular tomando en consideracin las parejasconcasosexpuestos y controlesno expuestos y dividirlosentrelas parejas con casos no expuestos y controlesexpuestos(b/c), es decir,se utilizan nicamente las parejasdiscordantesen cuanto a la exposicin. Distingaqueaunque la notacin en la tabla es la misma que losestudiosno pareados(a, b, c, d), el contenido de cadaceldadifieredebido a que se estudian parejas.Esteclculode la RMp considera solamente a paresdiscordantesy se explica por el hecho de que los paresenlosque caso y controlestuvieronexpuestos, o en losqueambos no estuvieronexpuestos, no contribuyenconinformacin acercade la posible asociacin entrelaexposicin y la enfermedad (cuadroX).Consideremos como ejemplo un estudio de casosy controles realizado en la ciudad de Mxico, con 28 casos de cncer de ovario no epitelial confirmado histopatolgicamente,y 84 controles sin la enfermedad,pareadosindividualmente por edad, seleccionadosaleatoriamentede la fuente de la cual fueronobtenidoslos casos. La exposicin estudiada fue la paridad(porlo menos un parto a trmino), y como noexpuestasaquellas mujeresque nunca haban tenidounparto a trmino.26Las parejas formadas por caso y control expuesto(concordantes), sumaron 30 (celda a); y las parejasformadas por caso y control no expuestos (concordantes),sumaron 24 (celda d); stas se excluyen paraelclculo, y se utilizan exclusivamente las parejas discordantespor lo que se obtiene una RMp= 0.25. Estoquieredecir que la paridad se encuentra asociada demanerainversa al cncer de ovario no epitelial, interpretndosecomo que las mujeresque tuvieron almenosun parto a trmino, tienen un riesgo cuatrovecesmenorde padecer cncer ovriconoepitelial,al compararlascon aquellas mujeresque nuncatuvieronunpartoa trmino (el valor resultade invertir la RMpsolamentepara facilitar la interpretacin:1/0.25= 4;porlo tanto, la interpretacin se realizacon base en elcambioen la exposicin). Los intervalos de confianza al no abarcar el valornulo, hacen que la asociacin sea significativa (RMp=0.25; IC 95%= 0.10 0.61) (cuadro XI).Anlisis de mortalidad proporcional. Una variante dediseos de casos y controles son los estudios demortalidad proporcional. En este caso se utiliza lainformacin de registros o censos sobre causas demortalidad por alguna enfermedad, por ejemplo, decncer; sin embargo, los mismos registros no permitenobtener informacin completa sobre una caractersticaque puedeser la de inters para el estudio (denominadores)o puede faltar informacin sobrelos datosdelos casos (numeradores).En tal situacin, principalmentecuando no se cuenta con informacin acercadelos denominadores,la opcin ms apropiadaesrealizarun estudio de mortalidad proporcional,dondeel clculo de la razn de momios de la mortalidadproporcional(RMmp) puede otorgarInformacin valiosa de registros o estudios donde no hay denominadores. Esta se puede calcular, por ejemplo, alestimar el riesgo de morir por un tipo de cncer (casos)en relacincon otrostipos de cncer (controles),enun grupo expuesto de la poblacin comparado conungrupo no expuesto de la misma poblacin. Talcomosemostr previamente,la razn de momios sera enestecaso un buen estimador de la razn de tasas deincidencia.27ConclusionesEn este artculo se han descrito las diversas alternativasy variantes de los diseos de casos y controles,cuyaeleccindepende del tipo de informacin disponibley delconocimiento metodolgico y analtico,ascomo de la imaginacin e intuicin del investigadorpara plantear un diseo de estudio y dar una respuestavlida a la preguntade la investigacin. A esterespectoes necesario destacar que si las variables enestudioson dependientes del tiempo, los diseos deestudioanidados pueden resultarideales. Por el contrario,si se requiereestudiar mltiples enfermedadesconel mismo grupode comparacin, se puede utilizarunestudio de caso-cohorte. Adicionalmente, cuandosetiene la posibilidad de evaluar una exposicin deriesgoinusual previaa un evento de estudio, se puedeutilizarun estudio de caso-caso; o cuando se disponederegistrospoblacionales de enfermedad podran sereficienteslos estudios de mortalidad proporcional.Finalmente, podemos mencionar que los estudiosde casos y controles, igual que otros estudios observacionales,estn sujetos a la accin de diferentessesgos,porlo que no tienen como principal objetivo el de generalizarsus hallazgos, sino el de apoyar relacionescausaefecto, que tendrn que ser verificadas medianteestudiosanalticos con un mayor poder en la escala decausalidad.